專利名稱：包含支氣管擴(kuò)張劑的基質(zhì)型貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療例如哮喘的呼吸道疾病的基質(zhì)型貼劑，該貼劑通過使用陽離子聚合吸收促進(jìn)劑而提供了高皮膚滲透性。該貼劑還保證了藥物的持續(xù)釋放，并對皮膚有極佳的粘合性。
背景技術(shù)：
哮喘是一種慢性呼吸道疾病并伴隨有如呼吸短促、咳嗽、氣喘、痰、胸悶等多種癥狀。
最近哮喘流行正在增加，尤其是在兒童當(dāng)中，并且哮喘的死亡率和住院治療率都有普遍增加的趨勢。高死亡率常常是由藥物治療的不良并發(fā)癥導(dǎo)致的。
治療哮喘的方針是使用長效控制藥物從而保持對持續(xù)性哮喘的控制，以及快速緩解藥物以處理癥狀和病情惡化。
在哮喘治療中使用的藥物一般包括如β-2腎上腺素激動劑(β2-激動劑)的支氣管擴(kuò)張劑，該β2-激動劑對支氣管平滑肌內(nèi)的β2受體有選擇地起作用。其中福莫特羅與其它β2-激動劑相比對β2-腎上腺素受體具有高選擇性、更快起效、成本效率和對心臟具有相對低的副作用。
但是，大部分平喘藥以口服藥物，靜脈注射藥物和吸入劑的型式商品化。由于口服藥物具有多種缺點，即藥物在呼吸后易于被通過肝臟代謝作用在肝臟中分解，以及服用后出現(xiàn)暫時的血藥濃度過高，以及可能會引起消化道障礙。此外，口服平喘藥一天要服用2-3次以保持控制哮喘癥狀的藥效。
長效β2-激動劑大部分為口服劑型或吸入劑，并且其服用可能會存在問題，尤其是對兒童和老年患者。考慮到口服和吸入對兒童和老年患者的不便、對控制持續(xù)性哮喘所需的長期治療、副作用和由于服藥后血藥濃度的突然提高造成的可能的耐受，就需要一種通過降低服藥頻率使得長期治療簡單、方便和在一定時間內(nèi)保持有效血液濃度的新的哮喘治療制劑。透皮貼劑對這種目的是適合的，并且其有利于防止哮喘的夜間發(fā)作和運動引起的哮喘。
一篇關(guān)于包含平喘藥物的透皮制劑的文獻(xiàn)，PCT WO 97/14411公開了在粘合劑中的微晶態(tài)藥物可以通過載有超過溶解度量的藥物而提供延長的藥物作用時間。但是，所述制劑的藥物作用時間小于24小時并不能令人滿意。此外，粘附力和藥物的滲透性由于在粘合劑層中容易形成的藥物結(jié)晶而隨時間降低。
韓國專利申請公開1999-0062986公開了一種選擇性使用包含對藥物具有高溶解性的丙烯酸或橡膠基粘合劑或使用大量的增溶劑如異丙基豆蔻酸酯以在粘合劑中完全溶解至少5％重量的妥布特羅(tulobuterol)的制劑。然而，在所述的制劑中的藥物持續(xù)作用時間小于24小時。由于所述的制劑包含大量的增溶劑，使得粘合劑層的結(jié)合力退化和從皮膚上除去該制劑后仍然殘留剩余物。
一般地，由于在所述的現(xiàn)有文獻(xiàn)中公開的支氣管擴(kuò)張劑對常規(guī)粘合劑具有低溶解性，因此很難在粘合劑中均勻的溶解藥物。而且，即便藥物可以被均勻的溶解，理想的貼劑也很難被設(shè)計出來，因為所述的支氣管擴(kuò)張劑，尤其是鹽型的，具有非常低的透皮滲透性，會導(dǎo)致藥效延遲。
因此，為了通過皮膚有效地釋放藥物，支氣管擴(kuò)張劑的透皮滲透性應(yīng)該通過使用大量的吸收促進(jìn)劑而被提高。涉及這種透皮制劑的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中，韓國專利公開1998-015057公開了包含克倫特羅(clenbuterol)、增溶劑和選自包含二乙基甲苯酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡硌烷酮、丙二醇等的組的吸收促進(jìn)劑的透皮貼劑，及制備該貼劑的方法。在所述的制劑中使用的吸收促進(jìn)劑和低分子極性溶劑會引起皮膚刺激，并且由于其低的揮發(fā)溫度某些組分會在制備過程中蒸發(fā)掉。
USP 5079008公開了一種基質(zhì)型單片系統(tǒng)，包含不滲透的背襯層，通過使用1，8-桉樹腦和N-甲基-2-吡硌烷酮作為吸收促進(jìn)劑制備的含有的福莫特羅(formoterol)的粘合劑層；以及一個釋放襯層。更進(jìn)一步，為了解決在USP 5079008中遇到的藥物的不穩(wěn)定性和低滲透性的缺點，USP 6211425公開了一種使用N-甲基-2-吡硌烷酮作為乙烯/醋酸乙烯酯共聚物的溶劑，以及異丙基肉豆蔻酯或L-薄荷醇作為成形劑和/或一個用于提高藥物吸收的填料的福莫特羅貼劑。
還有另一種現(xiàn)有技術(shù)通過加入生理穩(wěn)定的酸性或堿性物質(zhì)將藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x堿的形式從而提高鹽形式的藥物的皮膚滲透性。適合的酸性或堿性物質(zhì)包括如檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、安息香酸、水楊酸和乳酸的化合物；如氫氧化鈉和氫氧化鉀的無機堿；如三乙胺、三乙醇胺、二乙醇胺和三異丙醇胺的胺；或者如精氨酸的堿性氨基酸。
USP 5834010涉及一種通過向具有至少為8.0的解離常數(shù)(pKa)的堿性藥物中加入作為吸收促進(jìn)劑的甘油三乙酸酯，然后將其與壓敏粘合劑混合而制備的透皮制劑。USP 6255502描述了包含堿性藥物或其與膽酸或脂肪酸的鹽的透皮的粘膜吸收制劑。
但是，所述的現(xiàn)有技術(shù)提出使用低分子量酸性物質(zhì)或強有機溶劑或有機胺作為增溶劑來增加粘合劑層中的藥物的溶解性和皮膚滲透性。但是，但大量使用這些增溶劑時，這些物質(zhì)不僅會引起皮膚刺激，還由于粘合劑量減少而降低了如結(jié)合力和粘合性的結(jié)構(gòu)性能。因此，很難使用所述的增溶劑制備能夠在一段較長的時間內(nèi)保持藥物的有效血液濃度的透皮制劑，因為它們很難保持作為透皮制劑的足夠的結(jié)構(gòu)性能以及由于粘合劑量減少而出現(xiàn)粘附強度的急劇降低。

發(fā)明內(nèi)容
因而，本發(fā)明的目的為提供一種能夠克服藥物的延遲釋放，低的皮膚滲透性，和粘合劑層對皮膚的粘附性低的缺點的基質(zhì)型貼劑。
在本發(fā)明中，具有烷基氨基基團(tuán)的陽離子聚合物被發(fā)現(xiàn)，相對于常規(guī)低分子量透皮吸收促進(jìn)劑，對于福莫特羅、妥洛特羅、克倫特羅等具有高的透皮吸收增強作用。本發(fā)明的基質(zhì)貼劑的配方就是基于這種發(fā)現(xiàn)獲得的，并且通過使用適當(dāng)?shù)脑鋈軇┖蜐B透增強劑，提高了藥物對粘合劑混合物的溶解性以及對皮膚的滲透性，這對于能夠長時間發(fā)揮藥效的貼劑是適當(dāng)?shù)?。其還具有良好的藥物長期穩(wěn)定性、極佳的結(jié)合力和粘合強度而不會引起皮膚刺激。


本發(fā)明的上述目的、其他特征和優(yōu)點通過結(jié)合附圖的優(yōu)選實施例的描述而變得更加清楚，其中圖1為根據(jù)本發(fā)明貼劑的示意圖；圖2為藥物從貼劑滲透通過尸體皮膚的時間曲線圖。
具體實施例方式
根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)型貼劑包含不滲透的背襯層(1)、含有藥物的壓敏粘合劑層(2)和釋放襯層(3)，其中所述的壓敏粘合劑層包含至少一種選自包含福莫特羅、沙美特羅(salmeterol)、妥洛特羅、克倫特羅等的組的支氣管擴(kuò)張劑作為藥物組分；增強所說的藥物組分的皮膚滲透性的陽離子聚合物；藥物組分的增溶劑；以及壓敏粘合劑。本發(fā)明中使用的藥物包括支氣管擴(kuò)張劑及其鹽。
本發(fā)明中使用的背襯層應(yīng)該對藥物和如增溶劑、吸收促進(jìn)劑等的藥物賦形劑具有不滲透性，應(yīng)該薄而柔軟，且不與粘合劑層反應(yīng)。通常使用的薄膜由聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚烯烴、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚亞氨酯、鋁沉積聚酯(aluminium-deposited polyester)等制成。
此外，背襯層可以經(jīng)過電暈放電處理、等離子體處理、氧化處理等以增加與所說的粘合劑層的粘性。考慮到貼劑應(yīng)長時間粘在皮膚上以發(fā)揮長效藥物作用的需要，所以更優(yōu)選地在所說的薄膜上層壓具有吸濕性的無紡纖維、棉纖維、紡織纖維等以防止由于從皮膚蒸發(fā)的濕氣而造成的貼劑脫落。
在根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)型貼劑中，作為藥物組分的支氣管擴(kuò)張劑應(yīng)被限制為福莫特羅(每日口服劑量160μg)、沙美特羅(每日吸入量100～200μg)、妥洛特羅(每日口服劑量2000μg)和克倫特羅(每日口服劑量40μg)，因為所述的成分對于涉及表現(xiàn)出支氣管舒張作用的β2-激動劑的β2-腎上腺素受體具有高度選擇性，并且因此具有極佳的平喘效果。
在本發(fā)明中使用的藥物組分的含量為基于粘合劑層總重量的0.1～10％重量，優(yōu)選的為1～5％重量。如果含量小于0.1％重量，則由于藥物的皮膚滲透率被降低而使得藥物的療效不充分。同時，如果含量大于10％重量，則因為藥物的結(jié)晶或粘合劑層的結(jié)合力和粘附性的退化而很難制作出貼劑。
在根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)型貼劑中，在粘合劑層(2)中使用的聚合物基質(zhì)材料包括丙烯酸酯聚合物；如聚異丁烯、聚異戊二烯、苯乙烯-異戊二烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物等的橡膠基聚合物；和通常被用作壓敏醫(yī)用粘合劑的聚二甲基硅氧烷基硅酮聚合物。
在本發(fā)明中用作基質(zhì)材料的粘合劑的含量為基于粘合劑層總重量的40～90％。如果含量小于40％重量，則無法得到作為粘附基質(zhì)材料足夠的機械性能或粘附力。然而，如果含量大于90％重量，因為聚合吸收促進(jìn)劑和增溶劑的含量成比例地降低，使得皮膚滲透性被降低且藥物作用的持續(xù)時間變短。
在本發(fā)明的基質(zhì)型貼劑中，為了增強藥物的透皮滲透性而使用的陽離子聚合吸收促進(jìn)劑包括均聚物或共聚物，例如，具有單、二、三烷基氨基基團(tuán)的(甲基)丙烯酸單體，如二甲基氨基乙基丙烯酸酯(DMAEA)，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯(DMAEMA)和二甲基氨基丙基丙烯酰胺(DMAPAAm)；具有單、二、三烷基氨基基團(tuán)的苯乙烯單體，如二甲基氨基苯乙烯(DMASt)和二甲基氨基乙基苯乙烯(DMAESt)。
優(yōu)選地使用一種或兩種選自聚(乙烯基吡硌烷酮-共-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)(COPOLYMER 958，ISP TECHNOLOGIES，INC.，美國)，聚(乙烯基吡硌烷酮-共-乙烯基己內(nèi)酰胺-共-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)(GAFFIX VC-713，ISP TECHNOLOGIES，INC.，美國)和聚(乙烯基吡硌烷酮-共-甲基丙烯酸氨基丙基三甲基銨氯化物)(GAFQUAT HS-100，ISP TECHNOLOGIES，INC.，美國)的陽離子聚合物。
在本發(fā)明中使用的陽離子聚合吸收促進(jìn)劑的含量為基于粘合劑層總重量的1～20％重量。如果含量小于1％重量，皮膚滲透增強作用就不夠充分。同時，如果含量超過20％重量，由于藥物組分、粘合劑基質(zhì)材料和溶劑的含量均成比例地下降，使得藥物的粘附性和皮膚滲透性就幾乎不能被適當(dāng)?shù)乜刂啤?br> 這些陽離子聚合物應(yīng)被理解為還包含它們的鹽，并且可以與支氣管擴(kuò)張劑以及其他治療藥物一起使用。
本發(fā)明的基質(zhì)型貼劑中使用的增溶劑可以是選自N-甲基-2-吡硌烷酮、月桂基吡硌烷酮、三乙醇胺、丙二醇、丙三醇、甘油、甘油三乙酸酯、二甘醇單乙醚、常規(guī)的脂肪酸或脂肪醇衍生物的一種或多種溶劑。這些增溶劑提高了藥物在粘合劑中的溶解性。因此，增溶劑阻止了藥物在粘合劑中的結(jié)晶，從而帶來粘合劑中有效藥物濃度的增加，因而提高了藥物的皮膚滲透性。
所說的增溶劑的含量為基于粘合劑層總重量的1～25％重量。如果含量小于1％重量，則藥物可能會結(jié)晶。同時，如果含量超過25％重量，粘合劑層的如粘合力的物理性能不適宜作為貼劑，并且當(dāng)從皮膚上除去貼劑后仍有殘留剩余物。
根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)型貼劑中，釋放襯層(3)是由用硅酮或氟化合物涂覆的薄聚乙烯或聚酯膜制備的。所說的釋放襯層還可以通過將其粘在粘合劑層(2)上來阻止在粘合劑層中的藥物在儲藏期間釋放，且在使用前被除去。
在釋放襯層(3)中使用的材料可以是任何一種或一類被常規(guī)地用于透皮制劑的材料。
另外，在根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)型貼劑中，其它材料可以被有選擇地使用，例如，在本發(fā)明的領(lǐng)域內(nèi)被常規(guī)使用的能夠增加結(jié)合力和粘合力的聚合添加劑，如聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡硌烷酮、聚(乙烯基吡硌烷酮-共-乙烯基醋酸乙烯酯)(PVP/VA I-735，I-535，I-335，ISP，美國)等；粘合性產(chǎn)生劑如松香基樹脂、多萜烯基樹脂、石油基樹脂、萜酚基樹脂等；成形劑如液體聚丁烯，液體聚丙烯酸酯、礦物油、羊毛脂等；以及填充劑，例如皂土、滑石粉、氧化鋅、氧化鈣、硅凝膠、高嶺土、氧化鈦等的無機材料。
除了這些材料，為了提高藥物的皮膚滲透性，常規(guī)的脂肪酸、脂肪酸醇、脂肪酸酯、吡硌烷酮衍生物等可以被任選使用。更進(jìn)一步，芳香劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、色素等可以在醫(yī)藥允許的范圍內(nèi)加入其中。
本發(fā)明通過實施例和對比實施例被加以更詳細(xì)的描述，但實施例僅用于對本發(fā)明的說明而不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1本發(fā)明的基質(zhì)型貼劑是如下制備的。
作為藥物的400mg福莫特羅延胡索酸鹽被加入4ml甲醇中并完全溶解以得到均一的溶液。1.4g乙烯基吡硌烷酮-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物{聚(乙烯基吡硌烷酮-共-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)“共聚物958”，由ISP TECHNOLOGIES，INC.，美國制造}作為陽離子聚合吸收促進(jìn)劑；2g月桂基吡硌烷酮和0.4g三乙醇胺作為增溶劑；0.6g乙烯基吡硌烷酮-乙烯基醋酸乙烯酯共聚物{聚(乙烯基吡硌烷酮-共-乙烯基醋酸乙烯酯)，PVP/VA I-735，I-535，I-335，由ISPTECHNOLOGIES，INC.，美國制造}作為聚合物添加劑以提高粘合劑層的粘合力和結(jié)合力；以及15.1g丙烯酸粘性聚合物溶液“Duro-TAK 87-4098”(由National Starch Co.制造，美國)作為基質(zhì)材料與50mg丁基化羥甲苯(BHT)和50mg丁基化羥苯甲醚(BHA)一起作為抗氧化劑被加入所說的混合物中，充分?jǐn)嚢枰恍r從而得到含有藥物的粘合劑溶液。
所獲得的粘合劑溶液通過使用刮刀被涂覆于聚酯釋放襯層上，通過逐漸從60℃升高到100℃進(jìn)行干燥。鋁沉積聚乙烯薄膜(Schotchpak1109，由3M制造)被覆蓋在所述的薄膜上，然后切割成20cm2大小以獲得最終的產(chǎn)品。
實施例2～9在實施例2～9中使用的各成分的組成(％)列于表1中，且步驟與實施例1中敘述的相同。
對比實施例1～3透皮貼劑是通過本發(fā)明的實施例1～9中相同的方法被制備出來并且對比實施例1～3的組成(％)列于表1中。
表1


*COPOLYMER 958聚(乙烯基吡硌烷酮-共-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)(ISP，美國)*Gaffix VC-713聚(乙烯基吡硌烷酮-共-乙烯基己內(nèi)酰胺-共-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)(ISP，美國)*Gafquat HS-100聚(乙烯基吡硌烷酮-共-甲基丙烯酸氨基丙基三甲基銨氯化物)(ISP，美國)，*PVP/VA I-735聚(乙烯基吡硌烷酮-共-乙烯基醋酸乙烯酯)(ISP，美國)*丙烯酸粘合劑1Duro-TAK 87-4098(National Starch Chem.Co.，美國)*丙烯酸粘合劑2Gelva 737(Solutia，Monsanto，美國)*橡膠基粘合劑Duro-TAK 87-3500(National Starch Chem.Co.，美國)試驗1皮膚滲透試驗通過測定藥物的皮膚滲透性來評估實施例1～9和對比實施例1～3的貼劑的效率。
Franz擴(kuò)散池(Franz diffusion cell)的接收段(receptor phase)被充滿磷酸鹽緩沖溶液(pH7.4)并保持溫度在32±0.5℃。實施例和對比實施例的貼劑被適當(dāng)?shù)厍懈顬閐擴(kuò)散池的大小，并且然后被粘在人的尸體皮膚上。按照預(yù)定的時間間隔每次取出300μl接收溶液以通過液相色譜法測量滲透通過皮膚的藥物的量。結(jié)果顯示于表2和圖2中。
實施例貼劑的皮膚滲透率高于沒有陽離子聚合吸收促進(jìn)劑的對比實施例1的貼劑的2～4倍。
對比實施例3中制備的貼劑在粘附的最初的時間內(nèi)表現(xiàn)出相對高的皮膚滲透率，但是48小時后皮膚滲透率逐漸降低。另外，其會由于含有的大量脂肪酸衍生物而引起令人討厭的皮膚刺激。
表2通過人的尸體皮膚的皮膚滲透的結(jié)果

注)*“增長率”是指實施例對于對比實施例1的相對皮膚通量。
試驗2皮膚刺激試驗用實施例和對比實施例的貼劑處理的區(qū)域的皮膚刺激被加以評估。實施例和對比實施例的貼劑被切割為2.5cm2的大小，然后被粘在健康成年人受試者的胸部上部24小時。24小時和72小時后評估皮膚反應(yīng)。刺激的強度根據(jù)Draize方法的“原刺激系數(shù)(Primary IrritationIndex(P.I.I.))”方法被測定。結(jié)果列于表3中。
根據(jù)P.I.I.的皮膚刺激評估0無刺激小于2低刺激2～5 中等刺激大于5嚴(yán)重刺激表3皮膚刺激試驗的結(jié)果

如表3所示，本發(fā)明的基質(zhì)型貼劑相對于對比實施例2和3的貼劑具有更低的皮膚刺激性和更佳的安全性。
工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明提供了通過使用陽離子聚合吸收促進(jìn)劑而具有支氣管擴(kuò)張劑的高皮膚滲透性的用于如哮喘的呼吸道疾病的貼劑。
貼劑中的平喘藥的作用在不造成其粘合力或結(jié)合力強度退化的情況下長期有效，且很少有皮膚刺激。
權(quán)利要求
1.用于如哮喘的呼吸道疾病的基質(zhì)型貼劑，包含不滲透背襯層、粘合劑層和釋放襯層，其中所說的粘合劑層包含(a)至少一種選自包含福莫特羅、沙美特羅、妥洛特羅和克倫特羅的組的支氣管擴(kuò)張劑；(b)作為所說的支氣管擴(kuò)張劑的吸收促進(jìn)劑的陽離子聚合物；(c)所說的支氣管擴(kuò)張劑的增溶劑；和(d)壓敏粘合劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用于如哮喘的呼吸道疾病的基質(zhì)型貼劑，其特征在于，所說的陽離子聚合物為至少一種選自包含具有單、二、三烷基氨基基團(tuán)的甲基丙烯酸單體，具有單、二、三烷基氨基基團(tuán)的苯乙烯單體的組的均聚物或共聚物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用于如哮喘的呼吸道疾病的基質(zhì)型貼劑，其特征在于，所說的具有單、二、三烷基氨基基團(tuán)的甲基丙烯酸單體為二甲基氨基乙基丙烯酸酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯或二甲基氨基丙基丙烯酰胺；所說的具有單、二、三烷基氨基基團(tuán)的苯乙烯單體為二甲基氨基苯乙烯或二甲基氨基乙基苯乙烯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用于如哮喘的呼吸道疾病的基質(zhì)型貼劑，其特征在于，所說的陽離子聚合物為至少一種選自包含乙烯基吡硌烷酮-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物，乙烯基吡硌烷酮-乙烯基己內(nèi)酰胺-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸共聚物和乙烯基吡硌烷酮-甲基丙烯酸氨基丙基三甲基銨氯化物共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用于如哮喘的呼吸道疾病的基質(zhì)型貼劑，其特征在于，基于包含藥物的粘合劑層的總重量，支氣管擴(kuò)張劑的含量為重量的0.1～10％，陽離子聚合物的含量為重量的1～20％，并且所述的增溶劑的含量為重量的1～25％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的用于如哮喘的呼吸道疾病的基質(zhì)型貼劑，其特征在于，所說的增溶劑為至少一種選自包含N-甲基-2-吡硌烷酮，月桂基吡硌烷酮，三乙醇胺、丙二醇、丙三醇、甘油三乙酸酯、二甘醇單乙醚、脂肪酸和脂肪醇衍生物的組的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于經(jīng)皮傳送支氣管擴(kuò)張劑的基質(zhì)型貼劑，該貼劑包含背襯層、含有藥物的壓敏粘合劑層，和釋放襯層。其中所說的壓敏粘合劑層包含至少一種選自包含福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、妥洛特羅(tulobuterol)、克倫特羅(clenbuterol)等的支氣管擴(kuò)張劑作為藥物組分，增強所說的藥物組分的皮膚滲透性的陽離子聚合物，藥物組分的增溶劑，和壓敏粘合劑。本發(fā)明的基質(zhì)型貼劑具有通過使用陽離子聚合吸收促進(jìn)劑而提供了藥物的高皮膚滲透性，藥物長期作用的維持時間和對皮膚極佳的粘合性而不引起皮膚刺激。
文檔編號A61K9/70GK1652756SQ03810779
公開日2005年8月10日 申請日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月20日
發(fā)明者崔永權(quán), 柳賢碩, 申一均, 金希淑 申請人:安國藥品株式會社, Icure 藥品株式會社