專利名稱:不可逆選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑及其使用方法
技術(shù)領域:
本發(fā)明涉及雄激素受體靶向劑(ARTA),它們顯示出雄激素受體之非甾體配體的抗雄激素活性,和/或其與雄激素受體的不可逆結(jié)合。靶向劑定義的是那些選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)的一新亞類化合物,它們對下列情況有用a)雄性避孕;b)各種激素相關(guān)病癥的治療,例如與老年雄性雄激素衰退(ADAM)有關(guān)的疾病;c)對與雌性雄激素衰退(ADIF)有關(guān)疾病的治療;d)對急性和/或慢性肌消耗病癥(condition)的治療和/或預防;e)預防和/或治療干眼病癥;f)口服雄激素替代療法;g)降低前列腺癌的發(fā)病率、中斷或促使前列腺癌的退化作用;和/或h)誘導癌細胞的凋亡。
背景技術(shù):
雄激素受體(“AR”)是配體激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白,其通過其內(nèi)源雄激素活性而介導雄性性發(fā)育和功能。雄激素通常被稱為雄性激素。雄激素是由睪丸和腎上腺皮質(zhì)在體內(nèi)產(chǎn)生的或者在實驗室中合成的類固醇。雄激素類固醇在許多生理過程中起重要作用,所述過程包括雄性性征如肌肉和骨量(bone mass)、前列腺生長、精子發(fā)生以及雄性毛發(fā)分布的發(fā)育和維持(Matsumoto,Endocrinol,Met.Clin.N.Am.23857-75(1994))。內(nèi)源類固醇雄激素包括睪酮和二氫睪酮(“DHT”)。睪酮是由睪丸分泌的主要類固醇,并且是在雄性血漿中發(fā)現(xiàn)的主要的循環(huán)雄激素。在許多外周組織中,睪酮被酶5α-還原酶轉(zhuǎn)化為DHT。因此認為,對于大多數(shù)雄激素作用而言,DHT起著胞內(nèi)介體的作用(Zhou等人,Molec.Endocrinol.9208-18(1995))。其它類固醇雄激素包括睪酮的酯,如環(huán)戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、環(huán)戊基丙酸酯、isocarporate、庚酸酯和癸酸酯,及其它合成雄激素如7-甲基去甲睪酮(“MENT”)及其乙酸酯)(Sundaram等人,“7Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT)The Optimal Androgen ForMale Contraception,”Ann.Med.,25199-205(1993)(“Sundaram”))。由于在雄性性發(fā)育與功能中涉及AR,所以AR很可能是實現(xiàn)雄性避孕或其它形式的激素替代療法的靶點。
世界范圍的人口增長和計劃生育的社會意識已經(jīng)激勵人們在避孕方面開展大量研究。在任何情況下避孕都是個難題。它充滿文化和社會烙印和宗教牽連,而最確定的是對健康的顯著影響。當主題集中在雄性避孕時,這些情形只會更是加劇。盡管有適宜的避孕器具,歷史上,社會還是期望婦女擔負起避孕的決定和其后果的責任。雖然出于對性傳播疾病的健康考慮使得雄性更多地意識到需要養(yǎng)成安全和負責任的性習慣,但是婦女仍然常常承受避孕選擇的壓力。婦女有許多選擇,從暫時機械器具如海綿和隔膜到暫時化學器具如殺精子劑。婦女還具有受她們支配的更持久的選擇,如象IUDs和子宮帽之類的物理器具,以及諸如口服避孕藥和皮下植入物的更持久的化學處理法。然而,迄今為止,男子僅有的選擇包括使用避孕套或輸精管切除術(shù)。可是,由于減少性敏感度、中斷性自發(fā)性以及因破裂或誤用而引起妊娠的明顯可能性,所以,許多男子不贊成使用避孕套。輸精管切除術(shù)也未得到贊成。如果男子有更方便的避孕方法,特別是性行為前即刻無需預備活動的長效方法,此類方法可以顯著地增加男子對避孕承擔更多責任的可能性。
在此方面,給予雄性激素(例如睪酮及其衍生物)已經(jīng)顯示出特別的希望,這是由于這些化合物具有抑制促性腺激素和替代雄激素的聯(lián)合性質(zhì)(Steinberger等人,“Effect of Chronic Administration ofTestosterone Enanthate On Sperm Productionand Plasma Testosterone,F(xiàn)ollicle Stimulating Hormone,and Luteinizing Hormone LevelsAPreliminary Evaluation Of a Possible Male Contraceptive”,F(xiàn)ertility andSterility 281320-28(1977))。長期給予高劑量睪酮可完全消除精子產(chǎn)生(無精子)或使精子減少至極低水平(精子減少)。對于產(chǎn)生不育所需的精子發(fā)生抑制的程度并不確切知道。然而,世界衛(wèi)生組織的最近報告表明,每周肌內(nèi)注射睪酮庚酸酯在98%的接受治療的男子中引起無精子或嚴重的精子減少(即每毫升小于三百萬個精子)和不育(World Health Organization Task Force On Methods A/RegulationOf Male Fertility,“Contracepttve Efficacy Of Testosterone-InducedAzoospermia and Oligospermia in Normal Men,”Fertility and Sterility65821-29(1996))。
已經(jīng)開發(fā)出肌內(nèi)注射后更慢地被吸收的各種睪酮酯,因而導致更強的促雄性性狀的作用。在這些酯中,睪酮庚酸酯的應用最為廣泛。雖然睪酮庚酸酯在建立用于雄性避孕的激素藥的可行性方面有價值,但其具有若干缺陷,包括需要每周注射和存在肌內(nèi)注射后立即出現(xiàn)的超生理峰的睪酮水平(Wu,“Effects Of TestosteroneEnanthate in Normal MenExperience From a Multicenter ContraceptiveEfficacy Study,”Fertility and Sterility 65626-36(1996))能結(jié)合AR并作為雄激素(例如睪酮庚酸酯)或作為抗雄激素(例如醋酸環(huán)丙孕酮)的類固醇配體已知多年,并在臨床上使用(Wu1988)。盡管非甾族抗雄激素在臨床上用于激素依賴性前列腺癌,但是,尚沒有非甾族雄激素的報道。因此,對雄性避孕藥的研究主要集中在類固醇化合物上。
前列腺癌是美國男性最經(jīng)常發(fā)生的癌癥之一,每年新增幾十萬診斷病例。不幸地是,超過60%的新診斷病例無法治療并且是處于預后不好的病理晚期。解決這個問題的一種方法是通過篩選程序(screening programs)較早地發(fā)現(xiàn)前列腺癌并由此減少晚期前列腺癌病人的數(shù)目。然而,另一個策略是研制預防前列腺癌的藥物。三分之一超過50歲的男人具有潛伏性前列腺癌形態(tài),其可能激活變成危急生命的臨床前列腺癌形態(tài)。已經(jīng)顯示潛伏性前列腺腫瘤發(fā)生頻率大體上從50歲(5.3-14%)到90歲(40-80%)中每十年基本上都在增加。在所有文化、民族和種族之間潛伏性前列腺癌的人數(shù)是相同的,然而在臨床上具有攻擊性癌的發(fā)生頻率顯著不同。這樣就可以假定環(huán)境因素可能在激活潛伏性前列腺癌中起了作用。因此,前列腺癌的治療和預防策略研究可以在醫(yī)學和經(jīng)濟學上對治療前列腺癌具有最全面效果。
骨質(zhì)疏松癥是一種全身性的骨骼疾病,其特征是骨密度低和骨組織的退化,結(jié)果增加了骨骼易碎性和骨折的感病性。在美國,這種情況影響2500萬人并導致每年超過130萬人骨折,包括每年500,000人脊柱、250,000人股骨和240,000人腕骨骨折。股骨骨折是骨質(zhì)疏松癥中最嚴重的結(jié)果,有5-20%的病人在一年內(nèi)死亡,并且超過50%的幸存者喪失生活能力。老年人患骨質(zhì)疏松癥的危險最大,因此這個問題預計由于人口老齡化將顯著提升。預計在未來60年內(nèi)全世界的骨折發(fā)病率將增加三倍,一項研究估計在2050年將有450萬人髖骨骨折。
婦女比男人更具有患骨質(zhì)疏松癥的危險。婦女在絕經(jīng)后5年將經(jīng)歷一個急速骨質(zhì)丟失的過程。其它增加這種危險的因素包括吸煙、酗酒、久坐不動的生活方式和低量鈣的攝取。然而,骨質(zhì)疏松癥也經(jīng)常發(fā)生在雄性。已經(jīng)證實雄性的骨骼礦物密度隨年齡的增長而減少。骨骼礦物含量和密度的數(shù)量降低與骨骼強度降低和易于骨折有關(guān)。在非生殖組織性激素的多效性效應的分子機理僅僅開始了解,但是顯然雄激素和雌激素的生理濃度在整個生命周期中對維持骨骼體內(nèi)平衡起重要作用。因此,當雄激素或雌激素發(fā)生丟失時,其結(jié)果增加了骨質(zhì)重建比率、使再吸收和形成的平衡傾向于再吸收,促進了骨量的總損耗。雄性成年后性激素自然遞減(雄激素以及由雄激素外周的芳構(gòu)化得到的低水平的雌激素的直接衰退)與骨骼的脆弱有關(guān)。在閹割過的雄性也觀察到這樣的結(jié)果。
老年雄性的雄激素降低(ADAM)是指通常在雄性中年以后雄激素產(chǎn)生的進行性減少。這種綜合癥特征是有關(guān)在身體和智力范圍的改變,并可以通過對雄激素環(huán)境的處理而修正。ADAM在生物化學上不僅表現(xiàn)為血清雄激素的減少,還表現(xiàn)在其它激素例如生長激素、褪黑激素和脫氫異雄甾酮的減少。臨床表現(xiàn)包括疲勞、抑郁癥、性欲降低、性功能障礙、勃起機能障礙、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松癥、毛發(fā)脫落、肥胖、肌消耗、骨質(zhì)減少、良性前列腺增生、貧血,情緒和識別力的變化以及前列腺癌。
雌性雄激素缺乏(ADIF),指的是通常在雌性中年以后各種激素相關(guān)病癥。這種綜合癥特征為性功能障礙、性欲降低、性腺機能減退、肌消耗、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、識別力和情緒的變化、貧血、抑郁癥、貧血、毛發(fā)脫落、肥胖、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌。
肌消耗指的是肌塊的進行性的損失和/或肌肉的進行性的削弱和退化,包括骸骨或控制運動的隨意肌、控制心臟(cardiomyopathics)的心肌和平滑肌。慢性肌消耗是一種以肌塊進行性的損失、肌肉削弱和退化為特征的慢性病(例如持續(xù)很長一段時間)。在肌消耗期間發(fā)生的肌塊損失可以表現(xiàn)為肌肉蛋白質(zhì)分解或退化。蛋白質(zhì)退化是由于異常高速的蛋白質(zhì)退化、異常低速率的蛋白質(zhì)合成,或兩者的結(jié)合。蛋白質(zhì)老化,無論其是由于極度的蛋白質(zhì)老化或過少的蛋白質(zhì)合成,都會導致肌塊減少和肌消耗。肌消耗與慢性的、神經(jīng)學上的、遺傳學的或感染性的病理(pathology)、病痛(illness)、疾病(disease)或相關(guān)癥狀(condition)相關(guān)。這些包括肌肉萎縮例如假肥大型肌肉萎縮和萎縮性肌強直;肌肉萎縮例如后骨髓灰白質(zhì)炎肌肉萎縮(PPMA);惡病質(zhì)例如心惡病質(zhì)、愛滋病惡病質(zhì)和癌癥惡病質(zhì)、營養(yǎng)失調(diào)、麻瘋病、糖尿病、腎病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌癥、晚期腎衰竭、氣腫、骨軟化癥、HIV感染、AIDS和心肌癥,另外,其它環(huán)境和條件與肌消耗有關(guān)并可以導致肌消耗。這些包括慢性下背痛、高齡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷、周圍神經(jīng)損傷、脊髓損傷、化學損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、周圍神經(jīng)損害、脊髓損害、化學損害、燒傷、當一肢固定不動、由于疾病或受傷的長期住院治療時和酒精中毒發(fā)生的廢用性去適應。如果持續(xù)不減輕,肌消耗可以具有可怕的健康后果。例如,發(fā)生在肌消耗期間的變化可以導致身體狀態(tài)的削弱,其對個體健康有害,導致增加傳染、虛弱的身體狀態(tài)的易感性和傷害的易感性。
在基礎科學和臨床上迫切需要采用新的方法研制化合物,用于a)雄性避孕;b)各種與激素有關(guān)病癥的治療,例如與老年雄性雄激素降低相關(guān)的疾病(ADAM),例如疲勞、抑郁癥、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松癥、毛發(fā)脫落、貧血、肥胖、肌消耗、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺增生、在情緒、識別力的改變和前列腺癌;c)對與雌性雄激素衰退(ADIF)有關(guān)疾病的治療,例如性功能障礙、性欲減少、性腺機能減退、肌消耗、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥,對識別力和情緒、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌的改變;d)對急性和/或慢性肌消耗病的治療和/或預防;e)預防和/或治療干眼病癥f)口服雄激素替代治療;g)降低前列腺癌的發(fā)病率、中斷或促使前列腺癌的退化作用;和/或h)誘導癌細胞的凋亡。
發(fā)明概述在一個實施方案中,本發(fā)明提供雄激素受體靶向劑(ARTA)。靶向劑定義的是那些選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)的一新亞類化合物。雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由于雄激素受體而具有未曾料到的非甾體配體的抗雄激素活性。在一個實施方案中,雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物不可逆結(jié)合雄激素受體。在另一個實施方案中,雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物是雄激素受體拮抗劑,其不可逆地結(jié)合雄激素受體。另一個實施方案中,雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物是烷化劑。雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物,或單獨或作為一種組合物,它們對下列情況有用a)雄性避孕;b)各種激素相關(guān)病癥的治療,例如與雄性雄激素衰退(ADAM)有關(guān)的疾病,例如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起機能障礙、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松癥、脫發(fā)、貧血、肥胖、肌消耗、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺增生,在情緒、識別力的改變和前列腺癌;c)對與雌性雄激素衰退(ADIF)有關(guān)疾病的治療,例如性功能障礙、性欲減少、性腺機能減退、肌消耗、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥,對識別力和情緒、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌的改變;d)對急性和/或慢性肌消耗病的治療和/或預防;e)預防和/或治療干眼病癥;f)口服雄激素替代治療;g)降低前列腺癌的發(fā)病率、中斷或促使前列腺癌的退化作用;和/或h)誘導癌細胞凋亡。
在一個實施方案中,本發(fā)明提供如式I結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物
X是一個鍵、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;R2是F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR;R3是F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3,或者R3與所連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)的稠環(huán)體系 或 Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR;Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;n是1-4的整數(shù);和m是1-3的整數(shù)。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式I的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物制品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合。
在一個實施方案中,化合物I中G是O。在另一個實施方案中,化合物I中X是O。在另一個實施方案中,化合物I中T是OH。在另一個實施方案中,化合物I中R1是CH3。在另一個實施方案中,化合物I中Z是NO2。在另一個實施方案中,化合物I中Z是CN。在另一個實施方案中,化合物I中的Y是CF3。在另一個實施方案中,化合物I中Q是NCS。在另一個實施方案中,化合物I中Q在對位。在另一個實施方案中,化合物I中Z處于對位。在另一個實施方案中,化合物I中Y處于間位。在另一個實施方案中,化合物I中G是O,T是OH,R是CH3,X是O,Z是NO2,Y是CF3,以及Q是NCS。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了如式II結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。
其中,X是一個鍵、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;A是選自以下的環(huán) 和
B是選自以下的環(huán) 和 其中A和B不能同時是苯環(huán);Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CNCR3或SnR3;Q1是NCS、SCN、NCO或OCN;Q2是H、烷基、鹵素、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR, Q3和Q4分別獨立是H、烷基、鹵素、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR;W1是O、NH、NR、NO或S;和W2是N或NO。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式II的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合。
在一個實施方案中,化合物II中G是O。在另一個實施方案中,化合物II中X是O。在另一個實施方案中,化合物II中T是OH。在另一個實施方案中,化合物II中R1是CH3。在另一個實施方案中,化合物II中Z是NO2。在另一個實施方案中,化合物II中Z是CN。在另一個實施方案中,化合物II中Y是CF3。在另一個實施方案中,化合物II中Q1是NCS。在另一個實施方案中,化合物II中Q1處于對位。在另一個實施方案中,化合物II中Z處于對位。在另一個實施方案中,化合物II中的Y處于間位。在另一個實施方案中,化合物II中的G是O,T是OH,R是CH3,X是O,Z是NO2,Y是CF3,以及Q是NCS。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了如式III結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。
其中,X是一個鍵、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;和R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式III的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合。
在一個實施方案中,化合物III中G是O。在另一個實施方案中,化合物III中X是O。在另一個實施方案中,化合物III中T是OH。在另一個實施方案中,化合物III中R1是CH3。在另一個實施方案中,化合物III中Z是NO2。在另一個實施方案中,化合物III中Z是CN。在另一個實施方案中,化合物III中Y是CF3。在另一個實施方案中,化合物III中Q是NCS。在另一個實施方案中,化合物III中Q處于對位。在另一個實施方案中,化合物III中Z處于對位。在另一個實施方案中,化合物III中Y處于間對位。在另一個實施方案中,化合物III中G是O,T是OH,R1是CH3,X是O,Z是NO2,Y是CF3,以及Q是NCS。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了如式IV結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。
其中,X是一個鍵、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;和R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式IV的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合。
在一個實施方案中,化合物IV中X是O。在另一個實施方案中,化合物IV中Z是NO2。在另一個實施方案中,化合物IV中Z是CN。在另一個實施方案中,化合物III中Y是CF3。在另一個實施方案中,化合物III中Q是NCS。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種式V結(jié)構(gòu)所示選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM),和/或類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合。
在一個實施方案中,式I-V表示的任一雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物是雄激素受體拮抗劑。在另一個實施方案中,式I-V表示的任一雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物不可逆地結(jié)合雄激素受體。在另一個實施方案中,結(jié)合式I-V表示的任一雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物是雄激素受體拮抗劑,其不可逆地結(jié)合雄激素受體。在另一個實施方案中,式I-V表示的任一雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物是烷化劑。
在一個實施方案中,本發(fā)明提供一種包含任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合的組合物。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種包含任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合;以及適當?shù)妮d體或稀釋劑的藥用組合物。
在一個實施方案中,本發(fā)明進一步提供一種將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物結(jié)合雄激素受體的方法,其包括以下步驟以選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物足以結(jié)合雄激素受體的量使任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合,與雄激素受體接觸。
在另一個實施方案中,本發(fā)明進一步提供一種將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物不可逆地結(jié)合雄激素受體的方法,其包括以下步驟以選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物足以不可逆地結(jié)合雄激素受體的量使任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合,與雄激素受體接觸。
在另一個實施方案中,本發(fā)明進一步提供一種雄激素受體烷基化的方法,其包括以下步驟以有效烷基化雄激素受體的量使任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合,與雄激素受體接觸。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種在患者體內(nèi)抑制精子發(fā)生的方法,其包括以下步驟以有效抑制精子產(chǎn)生的量使任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合,與雄激素受體接觸。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種在雄性患者體內(nèi)避孕的方法,其包括以下步驟以有效抑制精子產(chǎn)生的量對患者施用任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合,由此在患者體內(nèi)引發(fā)避孕的效果。
在另一個實施方案中,本發(fā)明進一步提供一種激素治療的方法,其包括以下步驟以選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物有效結(jié)合雄激素受體結(jié)合的量使任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與雄激素受體接觸,以達到雄激素依賴病癥改變的效果。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種激素替代治療的方法,其包括以下步驟以有效引起雄激素依賴病癥改變的有效量使任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與患者雄激素受體接觸。
在另一個實施方案中,本發(fā)明此外提供一種治療具有激素相關(guān)病癥患者的方法,其包括以下步驟以有效結(jié)合雄激素受體的量對患者施用任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合,以達到改變雄激素依賴病癥的效果。
在另一個實施方案中,本發(fā)明進一步提供一種治療前列腺癌癥患者的方法,其包括以下步驟以有效治療前列腺癌癥患者的量對患者施用任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種預防前列腺癌癥患者的方法,其包括以下步驟以有效治療前列腺癌癥患者的量對患者施用任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合。
在另一個實施方案中,本發(fā)明進一步提供一種延遲患有前列腺癌患者前列腺癌進展的方法,其包括以下步驟以有效延遲患者前列腺癌癥進展的量對患者施用任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合。
在另一個實施方案中,本發(fā)明進一步提供一種預防患有前列腺癌患者前列腺癌復發(fā)的方法,其包括以下步驟以有效預防患者前列腺癌復發(fā)的量對患者施用任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種治療前列腺癌癥患者前列腺癌復發(fā)的方法,其包括以下步驟以有效治療患者前列腺癌復發(fā)的量對患者施用任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種治療干眼患者干眼病癥的方法,其包括以下步驟以有效治療患者干眼的量對患者施用任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種預防干眼患者干眼病癥的方法,其包括以下步驟以有效預防患者干眼的量對患者施用任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種誘導前列腺癌細胞凋亡的方法,其包括以下步驟以有效誘導前列腺癌細胞凋亡的量對患者施用任一式I-V表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種式I結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的制備方法 其中X是O、NH、S、Se、PR或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;R2是F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR;R3是F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3,或者R3與所連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)的稠環(huán)體系 或 Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR;Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;n是1-4的整數(shù);和
m是1-3的整數(shù)。
方法包括式VIII的化合物 其中Z、Y、G、R1、T、R3和m如上述定義并且L是離去基團,與式IX的化合物偶聯(lián)的步驟, 其中Q,、X、R2和n如上述定義。
在一個實施方案中,偶聯(lián)步驟在堿的存在下進行。在另一個實施方案中,離去基團L是Br。在另一個實施方案中,式VIII化合物制備如下i)由式XI環(huán)狀化合物開環(huán)制備式X化合物 其中L、R1、G和T如上定義,并且T1是O或NH;和ii)式XII的胺 其中Z、Y、R3和m如上定義,在偶聯(lián)劑存在下與式X化合物反應,以制備式VIII化合物。
在一個實施方案中,步驟(a)在HBr存在下反應。在另一個實施方案中,本方法進一步包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)換成其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物、水合物或它們的任意組合的步驟。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了制備式II結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)的制備方法。
其中,X是O、NH、S、Se、PR或NR;G是O或S;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;A是選自以下的環(huán)狀化合物 和
B是選自以下的環(huán)狀化合物 和 其中A和B不能同時是苯環(huán);Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q1是NCS、SCN、NCO或OCN;Q2是H、烷基、鹵素、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR, Q3和Q4各自獨立的是H、烷基、鹵素、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR;W1是O、NH、NR、NO或S;和W2是N或NO;該方法包括式XIII化合物
其中A、G、RI和T如上定義,以及L是離去基團,與HX-B化合物偶聯(lián)的步驟,其中B和X如上定義。
在一個實施方案中,偶聯(lián)步驟在堿存在下進行。在另一個實施方案中,離去基團L是Br。在另一個實施方案中,式XIII化合物制備如下i)由式XI環(huán)狀化合物開環(huán)制備式X的化合物 其中L、R1、G和T如上定義,并且T1是O或NH;和ii)式A-NH2的胺,其中A如上定義,在偶聯(lián)劑存在下,與式X化合物反應的步驟,以制備式XIII的胺。
在一個實施方案中,步驟(a)在HBr存在下反應。在另一個實施方案中,本方法進一步包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)變成其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物、水合物或它們的任意組合的步驟。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種由式III結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的制備方法
其中X是O、NH、S、Se、PR或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN、或NCO;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;和R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;此方法包含式XIV化合物 其中Z、Y、G、R1和T如上定義并且L是離去基團,與式XV化合物的偶聯(lián)步驟 其中Q和X如上定義。
在一個實施方案中,偶聯(lián)步驟在堿存在下進行。在另一個實施方案中,離去基團L是Br。在另一個實施方案中,式XIII化合物由下面制備i)由式XI環(huán)狀化合物開環(huán)制備式X的化合物 其中L、R1、G和T如上定義,G是O,并且T1是O或NH;和ii)式XVI的胺 在偶聯(lián)劑存在下與式X化合物反應的步驟,以生成化合物XIV 在一個實施方案中,步驟(a)在HBr存在下反應。在另一個實施方案中,本方法進一步包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)變成其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物、水合物或它們的任意組合的步驟。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種由式IV結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的制備方法
其中X是O、NH、S、Se、PR或NR;Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN、或NCO;和R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;此方法包括式XVII化合物 其中Z、Y、G、R和T如上定義并且L是離去基團,與式XVIII化合物的偶聯(lián)步驟 其中Q和XR2如上定義。
在一個實施方案中,偶聯(lián)步驟在堿存在下進行。在另一個實施方案中,離去基團L是Br。在另一個實施方案中,式XVII化合物由下面制備i)由式XI環(huán)狀化合物開環(huán)制備式X的化合物
其中L、R1、G和T如上定義,并且T1是O或NH;和ii)式XVIX的胺 在偶聯(lián)劑存在下與式X化合物的步驟,以制備化合物XVII 在一個實施方案中,步驟(a)在HBr存在下反應。在另一個實施方案中,本方法進一步包含使用乙醇和水的混合物提純雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的步驟。在另一個實施方案中,本方法進一步包含選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)化為其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物、水合物或它們的任意組合的步驟。
本發(fā)明新的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物,單獨或者是一種藥物組合物,具有如下用途a)雄性避孕;b)治療的各種激素相關(guān)病癥,例如與ADAM有關(guān)的病癥,比如疲勞、抑郁、性欲減少、性功能障礙、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松癥、脫發(fā)、貧血、肥胖、肌消耗、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺增生、在情緒、識別力的改變和前列腺癌;c)對與雌性雄激素衰退(ADIF)有關(guān)疾病的治療,例如性功能障礙、性欲減少、性腺機能減退、肌消耗、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥,對識別力和情緒、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌的改變;d)對急性和/或慢性肌消耗病的治療和/或預防;e)預防和/或治療干眼病癥;f)口服雄激素替代治療;g)降低前列腺癌的發(fā)病率、中斷或促使前列腺癌的退化作用;和/或h)誘導癌細胞凋亡。
由于本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物在活體內(nèi)已經(jīng)顯示具有促雄性性狀作用,并且對雄激素受體具有非類固醇配體的合成代謝活性,本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物對甾族雄激素療法提供一種重要改進。因此,選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物具有促雄性性狀作用和非類固醇雄激素受體配體的合成代謝活性,并且沒有嚴重的副作用、不便的施用方式或高成本,并且仍有良好的口服生物利用度、沒有與其他類固醇受體交叉反應性,以及長的生物半衰期。
附圖簡述從以下包含在與附圖相結(jié)合的詳細描述中更充分的去了解和理解本發(fā)明
圖1雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物在不同的細胞系中的細胞毒性。
A)化合物V;B)S-NTBA;C)R-CTF-T-CA-1;和D)R-CTF-T-BA-1。
圖2雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物在前列腺癌細胞系中的細胞毒性(24小時和6天處理)。A)R-CTF-T-BA-1;B)R-CTF-T-CA-1;C)S-NTBA;和D)化合物V。
圖3雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物在CV-1對照細胞系中的細胞毒性(24小時和6天處理)。A)R-CTF-T-BA-1;B)R-CTF-T-CA-1;C)S-NTBA;和D)化合物V。
圖4雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物在PC-3骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌細胞系中的細胞毒性(24小時和6天處理)。A)R-CTF-T-BA-1;B)R-CTF-T-CA-1;C)S-NTBA;和D)5-氟尿嘧啶。
發(fā)明詳述在一個實施方案中,本發(fā)明提供雄激素受體靶向劑(ARTA)。靶向劑定義的是那些選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)的一新亞類化合物。雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由于雄激素受體而具有預料之外的非甾體配體的抗雄激素活性。在一個實施方案中,雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物不可逆的結(jié)合雄激素受體。在另一個實施方案中,雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物是雄激素受體拮抗劑,其不可逆的結(jié)合雄激素受體。另一個實施方案中,雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物是烷化劑。雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物,單獨或作是一種組合物,它們對下列情況有用a)雄性避孕;b)各種激素相關(guān)病癥的治療,例如與雄性雄激素衰退(ADAM)有關(guān)的疾病,例如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起機能障礙、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松癥、脫發(fā)、貧血、肥胖、肌消耗、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺增生,在情緒、識別力的改變和前列腺癌;c)對與雌性雄激素衰退(ADIF)有關(guān)疾病的治療,例如性功能障礙、性欲減少、性腺機能減退、肌消耗、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥,對識別力和情緒、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌的改變;d)對急性和/或慢性肌消耗病的治療和/或預防;e)預防和/或治療干眼病癥;f)口服雄激素替代治療;g)降低前列腺癌的發(fā)病率、中斷或促使前列腺癌的退化作用;和/或h)誘導癌細胞凋亡。
在一個實施方案中,本發(fā)明提供由式I結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物
X是一個鍵、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;R2是F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR;R3是F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3或者R3與所連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)的稠環(huán)體系 或 Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR;Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;n是1-4的整數(shù);和m是1-3的整數(shù)。
在一個實施方案中,本發(fā)明提供式I的化合物的類似物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式I的化合物的衍生物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式I的化合物的異構(gòu)體。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式I的化合物的代謝物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式I的化合物的藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式I的化合物的藥物產(chǎn)品。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式I的化合物的水合物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式I的化合物的N-氧化物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式I的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物中的任意一種的組合。
在一個實施方案中,化合物I中G是O。
在另一個實施方案中,化合物I中X是O。在另一個實施方案中,化合物I中T是OH。在另一個實施方案中,化合物I中R1是CH3。在另一個實施方案中,化合物I中Z是NO2。在另一個實施方案中,化合物I中Z是CN。在另一個實施方案中,化合物I中Y是CF3。在另一個實施方案中,化合物I中Q是NCS。在另一個實施方案中,化合物I中Q位于對位。在另一個實施方案中,化合物I中Z位于對位。在另一個實施方案中,化合物I中Y位于間位。在另一個實施方案中,化合物I中G是O,T是OH,R是CH3,X是O,Z是NO2,Y是CF3,以及Q是NCS。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了式II結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM) 其中,X是一個鍵、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;
A是選自以下的環(huán) 和 B是選自以下的環(huán) 和 其中A和B不能同時是苯環(huán);Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN CR3或SnR3;Q1是NCS、SCN、NCO或OCN;Q2是H、烷基、鹵素、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR, Q3和Q4分別獨立是H、烷基、鹵素、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR;W1是O、NH、NR、NO或S;和
W2是N或NO。
在一個實施方案中,本發(fā)明提供式II化合物的類似物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式II的化合物的衍生物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式II的化合物的異構(gòu)體。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式II的化合物的代謝物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式II的化合物的藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式II的化合物的藥物產(chǎn)品。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式II的化合物的水合物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式II的化合物的N-氧化物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式II的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物中的任意一種的組合。在一個實施方案中,化合物II中G是O。在另一個實施方案中,化合物II中X是O。在另一個實施方案中,化合物II中T是OH。在另一個實施方案中,化合物II中R1是CH3。在另一個實施方案中,化合物II中Z是NO2。在另一個實施方案中,化合物II中Z是CN。在另一個實施方案中,化合物II中Y是CF3。在另一個實施方案中,化合物II中Q是NCS。在另一個實施方案中,化合物II中Q位于對位。在另一個實施方案中,化合物I中Z位于對位。在另一個實施方案中,化合物II中Y位于間位。在另一個實施方案中,化合物II中G是O,T是OH,R是CH3,X是O,Z是NO2,Y是CF3,以及Q是NCS。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了式III結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)
其中,X是一個鍵、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;和R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
在一個實施方案中,本發(fā)明提供式III的化合物的類似物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式III的化合物的衍生物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式III的化合物的異構(gòu)體。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式III的化合物的代謝物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式III的化合物的藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式III的化合物的藥物產(chǎn)品。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式III的化合物的水合物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式III的化合物的N-氧化物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式III的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物中的任意一種的組合。
在一個實施方案中,化合物III中G是O。在另一個實施方案中,化合物III中X是O。在另一個實施方案中,化合物III中T是OH。在另一個實施方案中,化合物III中R1是CH3。在另一個實施方案中,化合物III中Z是NO2。在另一個實施方案中,化合物III中Z是CN。在另一個實施方案中,化合物III中Y是CF3。在另一個實施方案中,化合物III中Q是NCS。在另一個實施方案中,化合物III中Q處于對位。在另一個實施方案中,化合物III中Z處于對位。在另一個實施方案中,化合物III中Y處于間位。在另一個實施方案中,化合物III中G是O,T是OH,R1是CH3,X是O,Z是NO2,Y是CF3,以及Q是NCS。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了如式IV結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM) 其中,X是一個鍵、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;和R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。
在一個實施方案中,本發(fā)明提供式IV的化合物的類似物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式IV的化合物的衍生物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式IV的化合物的異構(gòu)體。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式IV的化合物的代謝物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式IV的化合物的藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式IV的化合物的藥物產(chǎn)品。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式IV的化合物的水合物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式IV的化合物的N-氧化物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式IV的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物中的任意一種的組合。
在一個實施方案中,化合物IV中X是O。在另一個實施方案中,化合物IV中Z是NO2。在另一個實施方案中,化合物IV中Z是CN。在另一個實施方案中,化合物III中Y是CF3。在另一個實施方案中,化合物III中Q是NCS。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種式V結(jié)構(gòu)所示選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM) 在一個實施方案中,本發(fā)明提供式V的化合物的類似物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式V的化合物的衍生物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式V的化合物的異構(gòu)體。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式V的化合物的代謝物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式V的化合物的藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式V的化合物的藥物產(chǎn)品。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式V的化合物的水合物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式V的化合物的N-氧化物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式V的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物中的任意一種的組合。
如本文所預期,本發(fā)明范圍內(nèi)包括的其它具體實施方案是化合物VI和VII。本發(fā)明范圍內(nèi)包括類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物中的任意一種的組合。
其中Q是NCS、SCN、NCO或OCN。
本文所取代基定義是鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或羥基(OH)。
“烷基”指的是飽和脂肪烴,包括直鏈、支鏈和環(huán)烷基。在一個實施方案中,烷基具有1-12碳原子。在另一個實施方案中,烷基具有1-7碳原子。在另一個實施方案中,烷基具有1-6碳原子。在另一個實施方案中,烷基具有1-4碳原子。烷基可能是未取代或被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羰基、硫代和硫代烷基取代。
“鹵烷基”指的是如上定義的烷基,其被一個或多個鹵原子如F、Cl、Br或I取代。
“芳基”指的是含有至少一個碳環(huán)的芳香基或雜環(huán)芳香基,其被一個或多個選自鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羰基、硫代或硫代烷基取代。芳環(huán)的非限制性例子是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、硫苯基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基等等。
“羥基”指的是OH基?!跋┗敝傅氖侵辽俸幸粋€碳碳雙鍵。鹵素指的是F、Cl、Br或I。
“芳烷基”指的是鍵接到芳基的烷基,其中烷基和芳基如上定義。芳烷基的一個例子是苯甲基。
如本文所預期,本發(fā)明涉及到雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物中的任意一種的組合的用途。在一個實施方案中,本發(fā)明提供雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的類似物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的衍生物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的異構(gòu)體。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的代謝物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供式I的化合物的藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的藥物產(chǎn)品。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的水合物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的N-氧化物。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物中的任意一種的組合。
如本文所定義,術(shù)語“異構(gòu)體”包括但不限于光學異構(gòu)體和類似物,結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和類似物,構(gòu)象異構(gòu)體和類似物等等。
在一個實施方案中,本發(fā)明包含雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物各種異構(gòu)體的用途。本領域技術(shù)人員理解本發(fā)明的雄激素受體調(diào)節(jié)劑包含至少一個手性中心。因此,本發(fā)明方法中的雄激素受體調(diào)節(jié)劑可能以光學旋光性的或外消旋的形式存在。一些化合物可能也顯示多形性。本發(fā)明可以理解為包括任意外消旋的、光學上旋光性的、多形性的或立體異構(gòu)體的類型,或其混合物,其類型對本文所描述的雄激素相關(guān)病癥的治療具有有用的特性。在另一個實施方案中,雄激素受體調(diào)節(jié)劑是單一(S)-異構(gòu)體。在另一個實施方案中,雄激素受體調(diào)節(jié)劑是包含相同數(shù)量的(R)和(S)異構(gòu)體的外消旋混合物。眾所周知本領域如何制備光學旋光性的形式(例如,通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋體,使用光學旋光起始原料合成,使用手性固定相進行手性合成或色譜分離)。
本發(fā)明包括機或無機酸如檸檬酸和鹽酸的氨基取代化合物藥學上可接受的鹽。本發(fā)明也包括本文所描述氨基取代基化合物的N-氧化物。用無機堿如氫氧化鈉處理酚類化合物制備藥學上可接受的鹽。也可以用脂肪族和芳香族羧酸如乙酸和苯甲酸酯制備酚酯。
本發(fā)明進一步包括雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的衍生物。術(shù)語“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等等。此外,本發(fā)明進一步包括雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的水合物。術(shù)語“水合物”包括但不限于半水合物、單水合物、三水合物等等。
本發(fā)明進一步包括雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物代謝物。術(shù)語“代謝物”指的是由代謝作用或代謝過程從另一個物質(zhì)產(chǎn)生的任何物質(zhì)。
本發(fā)明進一步包括雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物藥物產(chǎn)品。術(shù)語“藥物產(chǎn)品”指的是如本文所定義的適于藥學使用(藥物組合物)的組合物。
在另一個實施方案,本發(fā)明提供了制備本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的方法。
本發(fā)明的方法適于大規(guī)模制備,因為所有的步驟產(chǎn)生高純度化合物,所以避免了最終降低產(chǎn)率的復雜純化程序。因而本發(fā)明提供了非甾族的激動劑化合物的合成方法,它可以用于工業(yè)大規(guī)模的合成,同時提供高產(chǎn)率、高純度的產(chǎn)品。
在一個實施方案中,本發(fā)明提供由式I結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的制備方法
其中X是O、NH、S、Se、PR或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;R2是F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR;R3是F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3,或者R3與所連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)的稠環(huán)體系 或 Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR;Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;n是1-4的整數(shù);和m是1-3的整數(shù)。
方法包括式VIII化合物 其中Z、Y、G、R1、T、R3和m如上定義,L是一種離去基團,與式IX化合物的偶聯(lián)步驟
其中Q、X、R2和n如上定義。
在一個實施方案中,偶聯(lián)步驟在堿存在下進行。在另一個實施方案中,離去基團L是Br。在另一個實施方案中,式VIII化合物制備如下i)由式XI環(huán)狀化合物開環(huán)制備式X的化合物 其中L、R1、G和T如上定義,并且T1是O或NH;和ii)式XII的胺 其中Z、Y、R3和m如上定義,在偶聯(lián)劑存在下與式X化合物反應,以制備式VIII化合物。
在一個實施方案中,步驟(a)在HBr存在下反應。在另一個實施方案中,本方法進一步包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)化成其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物、水合物或它們的任意組合的步驟。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了如式II結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)的制備方法 其中,X是O、NH、S、Se、PR或NR;G是O或S;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;A是選自以下的環(huán)狀化合物 和 B是選自以下的環(huán)狀化合物 和
其中A和B不能同時是苯環(huán);Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q1是NCS、SCN、NCO或OCN;Q2是H、烷基、鹵素、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR, Q3和Q4各自獨立的是H、烷基、鹵素、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSRNHSO2CH3、NHCOOR、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR;W1是O、NH、NR、NO或S;和W2是N或NO;這個步驟包含式XIII化合物 其中A、G、R1和T如上定義,以及L是離去基團,與式HX-B化合物的偶聯(lián)步驟,其中B和X如上定義。
在一個實施方案中,偶聯(lián)步驟在堿存在下進行。在另一個實施方案中,離去基團L是Br。在另一個實施方案中,式VIII化合物制備如下
i)由式XI環(huán)狀化合物開環(huán)制備式X的化合物 其中L、R1、G和T如上定義,并且T1是O或NH;和ii)式A-NH2的胺,其中A如上定義,在偶聯(lián)劑存在下與式X化合物反應,以制備式XIII化合物。
在一個實施方案中,步驟(a)在HBr存在下反應。在另一個實施方案中,本方法進一步包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)化成其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物、水合物或它們的任意組合的步驟。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了如式III結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)的制備方法 其中,X是O、NH、S、Se、PR或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;
Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;和R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
方法包括式將式XIV化合物 其中Z、Y、G、R1、T如上定義,L是一種離去基團,與式XV化合物的偶聯(lián)步驟 其中Q、X如上定義。
在一個實施方案中,偶聯(lián)步驟在堿存在下進行。在另一個實施方案中,離去基團L是Br。在另一個實施方案中,式XIV化合物制備如下i)由式XI環(huán)狀化合物開環(huán)制備式X的化合物 其中L、R1、G和T如上定義,G是O,并且T1是O或NH;和ii)式XVI的胺
在偶聯(lián)劑存在下與式X化合物的反應,以制備式XIII化合物。
在一個實施方案中,步驟(a)在HBr存在下反應。在另一個實施方案中,本方法進一步包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)化成其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物、水合物或它們的任意組合的步驟。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了如式IV結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM) 其中,X是O、NH、S、Se、PR或NR;Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;和R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。
方法包括式XVII胺 其中Z、Y如上定義,L是一種離去基團,與式XVIII化合物的偶聯(lián)步驟 其中Q、X R2如上定義。
在一個實施方案中,偶聯(lián)步驟在堿存在下進行。在另一個實施方案中,離去基團L是Br。在另一個實施方案中,式XVII化合物制備如下i)由式XI環(huán)狀化合物開環(huán)制備式X的化合物 其中L、R1和T如上定義,G是O,并且T1是O或NH;和ii)式XVIX的胺
在偶聯(lián)劑存在下與式X化合物的反應,以制備式XVII化合物。
在一個實施方案中,步驟(a)在HBr存在下反應。在另一個實施方案中,本方法進一步包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)化成其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物、水合物或它們的任意組合的步驟。
如本文所證明,申請人發(fā)現(xiàn)在一種非毒性的有機溶劑和水如乙醇和水的存在下進行雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物純化步驟,例如從乙醇和水混合物進行重結(jié)晶,高產(chǎn)率地得到一種具有優(yōu)良結(jié)晶穩(wěn)定性的高純產(chǎn)品。此外,使用非毒性的有機溶劑/水進行純化是因其安全和便宜,并且避免了由于使用毒性有機溶劑如己烷所引起的生物危害性。在一個實施方案中,非毒性有機溶劑是乙醇。
因此,在一個實施方案中,本發(fā)明提供制備在此描述的雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的合成方法,其包括使用非毒性有機溶劑和水的混合物進行雄激素受體調(diào)節(jié)劑產(chǎn)品結(jié)晶的純化步驟。在一個實施方案中,非毒性有機溶劑是乙醇。在一個具體的實施方案中,結(jié)晶步驟包含混合含有雄激素受體調(diào)節(jié)劑的乙醇溶液和水,以使雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物結(jié)晶。在進一步實施方案中,本方法進一步包含通過過濾收集雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的步驟。
本發(fā)明的方法適于大規(guī)模生產(chǎn),因為所有的步驟產(chǎn)生高純度化合物,所以避免最終降低產(chǎn)率的復雜純化程序。因而本發(fā)明提供了非甾族的激動劑化合物的合成方法,它可以用于工業(yè)大規(guī)模的合成,同時提供高產(chǎn)率、高純度的產(chǎn)品。此外,本發(fā)明描述方法使用了安全、對環(huán)境無害和便宜的試劑和純化步驟,因此避免了由于使用毒性的、環(huán)境上惡劣的或生物學上非穩(wěn)定試劑而引起的任何不受歡迎的毒理學的結(jié)果。
對本領域所屬的技術(shù)人員顯而易見的是任何非毒性有機溶劑在本發(fā)明的方法中是適合的,例如醇,如甲醇或乙醇,芳族化合物如甲苯和二甲苯,DMSO、THF、環(huán)己烷等等。
在一個實施方案中,非毒性有機溶劑是乙醇。任何等級和純度水平的乙醇是合適的。在一個實施方案中,乙醇是純乙醇。在另一個實施方案中,乙醇為含有變性劑如甲苯、甲醇等的乙醇溶液。
本領域所屬技術(shù)人員理解,當T1是O或NH時,化合物VIII中T是O或NH2。因此,當化合物I中T是OR,本反應包括通過使用如烷基鹵R-X反應使OH轉(zhuǎn)換為OR的進一步步驟。當化合物I中T是NHCOR、NHCOCH3時,本反應包括通過使用如對應的酰氯ClCOR或ClCOCH3反應使NH2轉(zhuǎn)換為NHCOR或NHCOCH3的進一步步驟。
在一個實施方案中,上文定義的偶聯(lián)步驟在堿存在下進行進行。任何能夠?qū)H部分去氫質(zhì)子化(例如,X是O時的苯酚部分)并可以偶聯(lián)地堿都可以使用。堿的非限制性實施例是碳酸鹽如堿金屬碳酸鹽,例如碳酸鈉(Na2CO3),諸如堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)、堿金屬氫化物例如氫化鈉(NaH)、氫化鉀(KH)和氫化鋰(LiH)等等。
在本文所定義的離去基團L是通常本領域技術(shù)人員所知的化學反應可除去的任何基團。合適的離去基團是鹵素如F、Cl、Br和I;烷基磺酸酯(-OSO2R),其中R是烷基,例如甲基磺酸鹽(mesylate)、三氟甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、2,2,2-三氟乙基磺酸鹽、全氟丁基磺酸鹽、芳基磺酸酯(-OSO2Ar),其中Ar是芳基,例如p-甲基苯磺酸鹽(tosylate)、苯磺酸鹽,其被甲基、氯、溴、硝基等取代或未取代;NO3、NO2、或硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、亞磷酸鹽、羧酸酯、亞氨酸酯、N2或氨基甲酸鹽。
本反應在合適的惰性溶劑或稀釋劑如四氫呋喃、二乙醚、芳香族胺如吡啶;脂肪族和芳香族烴如苯、甲苯和二甲苯;二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DW)和二甲基乙酰胺(DMAC)中順利進行。本反應在一個溫度范圍內(nèi)合適進行,例如-20-120℃,例如接近環(huán)境溫度。
上文定義的偶聯(lián)試劑是能夠?qū)⑹絏的羧酸/硫代羧酸變成其反應衍生物的試劑,因此可以使各自的胺與胺偶聯(lián)生成酰胺/硫代酰胺鍵。合適的羧酸/硫代羧酸的反應衍生物是,例如?;u/硫酰鹵化物,例如由酸/硫代酸和無機酸氯化物例如亞硫酰氯反應生成的酰基/硫酰氯化物;混合酐,例如由酸和氯甲酸酯如異丁基氯甲酸酯反應生成的酐;旋光性的酯/硫酯,例如由酸/硫代酸和苯酚、酯/硫酯或醇如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或N-羥基苯并三唑反應生成的酯/硫酯;?;?硫酰疊氮化物,例如由酸/硫代酸和疊氮化物如二苯基磷酸疊氮化物反應生成的疊氮化物;?;?硫酰氰化物,例如由酸和氰化物如二乙級磷酸氰化物反應生成的氰化物;或酸/硫代酸和碳二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺反應生成的產(chǎn)品。
本反應是在上文描述合適的惰性溶劑或稀釋劑中,合適的是在堿如三乙胺存在下,以及如上述的溫度范圍內(nèi)進行的。
選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的生物活性本文所提供雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物,其對雄激素受體具有出乎預料的非甾族配體的抗雄激素活性。此外,部分雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物不可逆地結(jié)合雄激素受體。并且,本發(fā)明部分雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物是烷化劑。
如本文所預期的那樣,本發(fā)明適當取代的雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物有如下的用途a)雄性避孕;b)治療各種與激素有關(guān)的癥狀,例如與老年雄性雄激素降低相關(guān)的疾病(ADAM),例如疲勞、抑郁癥、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松癥、毛發(fā)脫落、貧血、肥胖、肌消耗、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺增生、在情緒、識別力的改變和前列腺癌;c)對與雌性雄激素衰退(ADIF)有關(guān)疾病的治療,例如性功能障礙、性欲減少、性腺機能減退、肌消耗、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥,對識別力和情緒、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌的改變;d)對急性和/或慢性肌消耗病的治療和/或預防;e)預防和/或治療干眼病癥f)口服雄激素替代治療;g)降低前列腺癌的發(fā)病率、中斷或促使前列腺癌的退化作用;和/或h)誘導癌細胞凋亡。
如本文所使用,胞外信號分子的受體統(tǒng)稱為“細胞信號受體”(cell signaling receptor)。許多細胞信號受體是細胞表面的跨膜蛋白;當它們結(jié)合胞外信號分子(即配體)時,它們變成激活形式從而引起改變細胞行為的胞內(nèi)信號級聯(lián)。相反,有時受體在細胞內(nèi),信號配體必須進入細胞來激活它們;因而,這些信號分子必須足夠小并且疏水,以跨越細胞質(zhì)膜擴散。
類固醇激素是直接跨越靶細胞質(zhì)膜擴散或轉(zhuǎn)運并與胞內(nèi)細胞信號受體結(jié)合的小疏水分子的一個實例。這些受體在結(jié)構(gòu)上相關(guān)并且構(gòu)成胞內(nèi)受體超家族(或類固醇激素受體超家族)。類固醇激素受體包括孕酮受體、雌激素受體、雄激素受體、糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)激素受體。在一個實施方案中,本發(fā)明針對的是雄激素受體。
除配體結(jié)合于受體之外,受體可以被阻斷以防止配體結(jié)合。當物質(zhì)與受體結(jié)合時,該物質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)適合球袋構(gòu)型(ball and socketconfiguration)中受體的三維結(jié)構(gòu)形成的空間。球越適合袋,則其被越緊密地把握。此現(xiàn)象稱為親合性。如果一種物質(zhì)的親合性大于原有激素,那么它將與激素競爭并更頻繁地結(jié)合結(jié)合位點。一旦結(jié)合,信號可以通過受體傳遞給細胞,使細胞以某種方式做出響應。這稱為激活。通過激活,然后活化的受體直接控制某些特定基因的轉(zhuǎn)錄。但是為了激活細胞,物質(zhì)和受體可能具有親合性之外的某些屬性。在物質(zhì)原子和受體原子之間可以形成化學鍵。有時,這導致受體構(gòu)型的改變,從而足以啟動激活過程(稱為信號轉(zhuǎn)導)。
在另一個實施方案中,本發(fā)明針對選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物,它們是拮抗劑化合物。受體激動劑是結(jié)合受體并激活它們的物質(zhì)。受體拮抗劑是結(jié)合受體并鈍化它們的物質(zhì)。因此在一個實施方案中,本發(fā)明的雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物用于結(jié)合并鈍化類固醇激素受體。在一個實施方案中,本發(fā)明的拮抗劑化合物是一種用于結(jié)合雄激素受體的拮抗劑。在另在一個實施方案中,化合物具有與雄激素受體的高親合性。
分析以確定本發(fā)明的化合物是否雄激素受體(AR)激動劑或拮抗劑對于本領域技術(shù)人員是公知的。例如,通過監(jiān)測雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物維持和/或促進包含雄激素受體的組織諸如前列腺和精囊生長的能力(如測量重量),可以確定雄激素受體的激動活性。通過監(jiān)測雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物抑制含有雄激素受體的組織生長的能力,可以測定雄激素受體的拮抗活性。
雄激素受體是任意物種的雄激素受體,例如哺乳動物。在一個實施方案中,雄激素受體是人類的雄激素受體。
本發(fā)明的化合物可以可逆或不可逆地結(jié)合雄激素受體。在一個實施方案中,雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物可逆地結(jié)合雄激素受體。在另一個實施方案中,雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物可逆地結(jié)合人類雄激素受體。可逆地結(jié)合受體意味著化合物可以在結(jié)合后從受體分離。
在另一個實施方案中,雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物不可逆地結(jié)合雄激素受體。在一個實施方案中,雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物不可逆地結(jié)合哺乳動物的雄激素受體。在另一個實施方案中,雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物不可逆地結(jié)合人類雄激素受體。因此,在一個實施方案中,本發(fā)明的化合物可能包含一種使得雄激素受體(例如共價鍵的形成)烷基化的官能團(例如親和力標記)。因此在這種情況下,本化合物是烷化劑,其不可逆地結(jié)合受體,并因此不能被類固醇如內(nèi)源性配體DHT和睪酮取代。本文所定義的“烷化劑”是利用細胞組分如DNA、RNA或酶烷化(生成共價鍵)的試劑。其是一種高反應活性的化學制品,可將烷基引入生物活性分子并由此阻止它們的特有功能。烷基化部分是在細胞內(nèi)組分中影響親核部分的親電子基團。例如,在一個實施方案中,烷基化基團是異氰酸酯部分,其是與細胞組分中的親核基團(N、O、S等)生成共價鍵的親電子基團。在另一個實施方案中,烷基化基團是異硫氰酸酯部分,是另一個與細胞組分中的親核基團(N、O、S等)形成共價鍵的親電子基團。在另一個實施方案中,烷基化基團是是鹵代烷基(CH2X其中X是鹵素),是與細胞組分內(nèi)的親核基團生成共價鍵的親電子基團。在另一個實施方案中,烷基化基團是鹵代烷基-氨基(NHCOCH2X,其中X是鹵素),在細胞組分內(nèi)與親核基團生成共價鍵的親電子基團。
在一個實施方案中,本發(fā)明的雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物是不可逆結(jié)合哺乳動物如人類的雄激素受體的雄激素受體激動劑。在一個實施方案中,本化合物是烷化試劑。
在一個實施方案中,本發(fā)明進一步提供一種將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物結(jié)合雄激素受體的方法,其包括將本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與雄激素受體接觸的步驟,其中選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物以有效結(jié)合雄激素受體的量加入。
在另一個實施方案中,本發(fā)明進一步提供一種將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物不可逆地結(jié)合雄激素受體的方法,其包括將本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與雄激素受體接觸的步驟,其中選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物以有效不可逆轉(zhuǎn)地結(jié)合雄激素受體的量加入。
在另一個實施方案中,本發(fā)明進一步提供一種雄激素受體烷基化的方法,其包括以下步驟以有效烷基化雄激素受體的量將本發(fā)明選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與雄激素受體接觸。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種在患者體內(nèi)抑制精子發(fā)生的方法,其包括以下步驟以有效抑制精子產(chǎn)生的量將本發(fā)明選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與患者雄激素受體接觸。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種在雄性患者體內(nèi)避孕的方法,其包括以下步驟以有效抑制精子產(chǎn)生的量將本發(fā)明選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合給患者施用,由此在患者體內(nèi)引起有效避孕。
在另一個實施方案中,本發(fā)明進一步的提供一種激素治療的方法,其包括以下步驟以有效結(jié)合雄激素受體的量將本發(fā)明選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與雄激素受體接觸,以達到有效改變雄激素依賴病癥的效果。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種激素替代治療的方法,其包括以下步驟以達到有效改變雄激素依賴病癥的量將本發(fā)明選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與患者雄激素受體接觸。
在另一個實施方案中,本發(fā)明進一步提供一種治療具有激素相關(guān)病癥患者的方法,其包括以下步驟以使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑結(jié)合雄激素受體的量將本發(fā)明選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與雄激素受體接觸,以達到改變雄激素依賴病癥的效果。
按照本發(fā)明治療的雄激素依賴病癥可以包括與老化有關(guān)的疾病,如性腺機能減退、肌消耗、紅細胞發(fā)生(erythropoiesis)、骨質(zhì)疏松癥和其它任何后期依賴于低雄激素(例如睪酮)水平的其他疾病。
在另一個實施方案中,本發(fā)明進一步提供一種治療前列腺癌癥患者的方法,其包括以下步驟以在患者中有效治療前列腺癌癥的量將本發(fā)明選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合對患者施用。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種在患者中預防前列腺癌癥的方法,其包括以下步驟以在患者中有效預防前列腺癌癥的量將本發(fā)明選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合對患者施用。
在另一個實施方案中,本發(fā)明進一步提供一種延緩前列腺癌癥患者前列腺癌癥發(fā)展的方法,其包括以下步驟以有效延緩患者前列腺癌癥發(fā)展的量將本發(fā)明選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合對患者施用。
在另一個實施方案中,本發(fā)明進一步提供一種預防患者前列腺癌癥復發(fā)的方法,其包括以下步驟以有效預防患者前列腺癌癥復發(fā)的量將本發(fā)明選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合對患者施用。
在另一個實施方案中,本發(fā)明進一步提供一種治療患者前列腺癌癥復發(fā)的方法,其包括以下步驟以有效治療患者前列腺癌癥復發(fā)的量將本發(fā)明選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合對患者施用。
此外,由于雄激素受體的刺激促進眼淚的產(chǎn)生,因此本發(fā)明的雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物可能用來治療于眼病癥。所以,根據(jù)另一個實施方案,本發(fā)明提供一種治療干眼患者干眼病癥的方法,其包括以下步驟以有效治療患者干眼病癥的量將本發(fā)明選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合對所述患者施用。
按照本發(fā)明的另一個實施方案提供一種預防患者干眼病癥的方法,其包括以下步驟以有效預防患者干眼病癥的量將本發(fā)明選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合對所述患者施用。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種誘導前列腺癌細胞凋亡的方法,其包括以下步驟以有效誘導癌細胞凋亡的量將本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與細胞接觸。
如本文所定義,“凋亡”或程序性細胞死亡是細胞死亡的一種形式,其中編程性次序的事件導致細胞消除而沒有向周圍區(qū)域釋放有害物質(zhì)。凋亡通過除去衰老細胞、多余的細胞和不健康的細胞,在發(fā)展和維持健康中起重要的作用。
如本文所定義,“接觸”指把本發(fā)明的雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物引入試管、燒瓶、組織培養(yǎng)物、芯片(chip)、陣列(array)、平板、微板、毛細管等中的樣本中,并在足以使酶和雄激素受體調(diào)節(jié)劑結(jié)合的溫度和時間下進行孵化。樣本與結(jié)合蛋白或其它特異性結(jié)合組分接觸的方法為本領域技術(shù)人員所公知,并可以根據(jù)采取的實驗方案的類型予以選擇。溫育方法也是標準的,并為本領域技術(shù)人員所公知。
在另一個實施方案中,術(shù)語“接觸”指把本發(fā)明的雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物引入接受治療患者的體內(nèi),并且允許雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物在體內(nèi)與雄激素受體接觸。
如本文所使用,術(shù)語“治療”包括預防性和免于(remitative)紊亂的治療。如本文所使用,術(shù)語“減少”、“壓制”和“抑制”具有它們通常理解的縮小或降低意思。如本文所使用,術(shù)語“進展”(progression)指的是擴大范圍或嚴重、進展(advancing)、生長或變成更壞。如本文所使用,術(shù)語“復發(fā)”指的是癥狀緩解后疾病復發(fā)。如本文所使用,術(shù)語“延遲”指的是阻止、阻止、減速、延期、阻擋或阻礙。
如本文所使用,術(shù)語“施用”涉及本發(fā)明的雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與患者接觸。如本文所使用,可以體外施用,例如在試管中,或體內(nèi)施用,例如在活生物如人類的細胞或活體組織內(nèi)。在一個實施方案中,本發(fā)明包括用本發(fā)明的化合物對患者施用。
如本文所使用的術(shù)語“性欲”指的是性要求。
如本文所使用術(shù)語“勃起”指的是勃起能力。勃起組織是一種能夠通過其所包含的許多血管的擴張膨脹和變硬的組織。
“性腺機能減退”是一種由于伴隨生長和性發(fā)育延緩的生殖腺機能活動異常降低的病癥?!肮琴|(zhì)減少”指的是骨骼鈣化或密度的降低。本術(shù)語包括提到這種狀況的全部骨骼系統(tǒng)。
“骨質(zhì)疏松癥”指的是由于鈣和骨蛋白質(zhì)消耗引起的伴隨骨質(zhì)減少的骨骼變細。骨質(zhì)疏松癥容易導致人骨折,其治療經(jīng)常緩慢并很難醫(yī)治。未經(jīng)檢查的骨質(zhì)疏松癥可以導致姿勢變化、身體畸形和靈活性降低。
“BPH(良性前列腺增生)”是指前列腺的非惡性的增大,是最通常的在任何內(nèi)臟器官發(fā)現(xiàn)的非惡意的異常增殖,并且是成年雄性發(fā)病的重要原因。超過75%的50歲以上的男人患有BPH,到了90多歲發(fā)病率達到88%。BPH經(jīng)常導致穿過前列腺(前列腺段尿道)尿道部分逐漸擠壓。由于膀胱不完全排空和尿急,這種病因的病人經(jīng)受頻繁的想小便。尿流的阻塞可以導致普遍缺乏對排尿的控制,包括想要開始排尿時的困難,如同因為不能從膀胱排空尿而在阻止尿流困難,這種疾病稱作溢尿失禁,可以導致尿路梗阻和排尿失敗。
“識別力”指的是認識的過程,特別是省悟、認識、考慮、學習和判斷的過程。識別力與心理學、語言學、計算機科學、神經(jīng)科學、數(shù)學、個體生態(tài)學和哲學領域有關(guān)。術(shù)語“情緒”指的是思想的情緒或狀態(tài)。如本文所預期,變化指的是肯定或否定的任何在識別力和/或情緒中的改變。
術(shù)語“抑郁癥”指的是包括身體、情緒和思想的疾病,其影響一個人的飲食、睡眠的方式以及一個人感覺自己和思考事務的方式。抑郁癥的征兆和癥狀包括對活動失去興趣、食欲不振或暴飲暴食,沒有情緒表達、缺乏情緒、絕望、悲觀主義、罪感或無助,回避社會、疲勞、睡眠紊亂、煩惱堆積、記憶(衰退)或(失去)決斷、不安、易怒、頭痛、消化紊亂或慢性疼痛。
術(shù)語“毛發(fā)脫落”,醫(yī)學上稱作為脫發(fā),指的是像非常普通的雄性脫發(fā)類型的脫發(fā)。典型的脫發(fā)始于在頭皮上零碎的毛發(fā)脫落,有時發(fā)展為完全的脫發(fā),并且甚至是身體毛發(fā)的脫落。毛發(fā)脫落同時影響雄性和雌性。
“貧血”指的是在血液中具有小于正常數(shù)目的紅血球或小于正常數(shù)量的血色素。因此,血液對氧的運輸能力下降?;加胸氀牟∪丝赡苋菀赘械嚼酆推凇@得沒有血色、導致心悸和通常喘氣。引起貧血的原因有四個基本因素a)失血(流血);b)溶血(紅血球的過度破壞);c)紅血球產(chǎn)量不足;d)沒有足夠的正常血紅蛋白。這里有許多的貧血形式,包括再生障礙性貧血、苯中毒、Fanconi貧血、新生兒溶血、遺傳性球形紅細胞性貧血、缺鐵性貧血、骨硬化病、惡性貧血、鐮狀細胞病、地中海貧血、脊髓發(fā)育不良綜合征、和各種骨髓疾病。如本文所預期,本發(fā)明的雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物在預防和/或治療任何一個或多個以上列出的貧血形式有用。
“肥胖”指的是超出一個人正常重量的狀態(tài)。傳統(tǒng)上如果一個人超出他理想體重的20%就被認為是肥胖。國立衛(wèi)生研究院(NIH)更確切地將肥胖定義為體重超出重量指標(BMI)的30或以上。肥胖經(jīng)常是多因素的,其基于遺傳和行為因素。肥胖導致的是健康問題的一種重要因素。它增加了發(fā)展成許多疾病包括2型(成年開始)糖尿??;高的血壓(高血壓);中風(腦血管意外或CVA);心臟病發(fā)作(心肌梗死或MI);心力衰竭(充血性心力衰竭);癌(確定的類型如前列腺癌以及結(jié)腸癌和直腸癌);膽結(jié)石和膽囊疾病(膽囊炎);痛風和痛風性關(guān)節(jié)炎;膝、髖和腰部骨關(guān)節(jié)炎(變性關(guān)節(jié)炎);睡眠性呼吸暫停(無法在睡眠期間正常地呼吸,低血氧);和匹克威克綜合征(肥胖,紅臉、供氧不足(underventilation)和嗜睡)。如本文所預期,術(shù)語“肥胖”包括任何一個以上所述與肥胖相關(guān)的病癥和疾病。因此,本發(fā)明的雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物可用于預防和/或治療肥胖和任何一個以上所述與肥胖相關(guān)的病癥和疾病。
前列腺癌是美國男人最經(jīng)常發(fā)生的癌癥之一,每年有幾十萬新診斷病例。不幸地是,超過60%的新診斷病例是無法治療并且預后不佳的病理晚期。解決這個問題的一種方法是通過篩選程序(screening programs)較早的發(fā)現(xiàn)前列腺癌并由此減少晚期前列腺癌病人的數(shù)目。然而,另一個策略是研制預防前列腺癌的藥物。三分之一超過50歲的男人具有潛伏性前列腺癌形態(tài),其可能激活變成危急生命的臨床前列腺癌形態(tài)。已經(jīng)顯示潛伏性前列腺腫瘤發(fā)生頻率大體上從50歲(5.3-14%)到90歲(40-80%)中每隔十年都在增加。在所有文化、民族和種族之間潛伏性前列腺癌的人數(shù)是相同的,然而在臨床上具有攻擊性癌發(fā)生頻率顯著不同。這樣就可以假定環(huán)境因素可能在激活潛伏性前列腺癌時起了作用。
在一個實施方案中,本發(fā)明的方法包括雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物作為唯一活性成分的施用。然而,本發(fā)明的保護范圍包括激素治療、前列腺癌治療、延緩前列腺癌進展、和預防和/或治療前列腺癌復發(fā)的方法,其包括雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物結(jié)合一種或多種治療藥物產(chǎn)品的施用。藥物產(chǎn)品包括但不局限于LHRH類似物、可逆的抗雄激素、抗雌激素藥、抗癌藥、5-α還原酶抑制劑、芳香化酶抑制劑、孕酮、通過其他核激素受體起作用的物質(zhì)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、黃體酮、雌激素、PDE5抑制劑、阿樸嗎啡、雙膦酸鹽和一種或多種輔助的雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。
因此,在一個實施方案中,本發(fā)明的方法包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與LHRH類似物結(jié)合的施用。在另一個實施方案中,本發(fā)明的方法包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與可逆抗雄激素結(jié)合的施用。在另一個實施方案中,本發(fā)明的方法包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與抗雌激素藥結(jié)合的施用。在另一個實施方案中,本發(fā)明的方法包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與抗癌藥物結(jié)合的施用。在另一個實施方案中,本發(fā)明的方法包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與5-α還原酶抑制劑結(jié)合的施用。在另一個實施方案中,本發(fā)明的方法包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與芳香化酶抑制劑結(jié)合的施用。在另一個實施方案中,本發(fā)明的方法包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與孕酮結(jié)合的施用。在另一個實施方案中,本發(fā)明的方法包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與通過其他核激素受體起作用的物質(zhì)結(jié)合的施用。在另一個實施方案中,本發(fā)明的方法包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與可逆的抗雄激素結(jié)合的施用。在另一個實施方案中,本發(fā)明的方法包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)結(jié)合的施用。在另一個實施方案中,本發(fā)明的方法包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與黃體酮結(jié)合的施用。在另一個實施方案中,本發(fā)明的方法包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雌激素結(jié)合的施用。在另一個實施方案中,本發(fā)明的方法包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與PDE5抑制劑結(jié)合的施用。在另一個實施方案中,本發(fā)明的方法包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與阿樸嗎啡結(jié)合的施用。在另一個實施方案中,本發(fā)明的方法包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雙膦酸鹽結(jié)合的施用。在另一個實施方案中,本發(fā)明的方法包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與一種或多種其他的雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)結(jié)合的施用。
在一個實施方案中,本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的結(jié)合的組合物。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的藥用組合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的結(jié)合,以及適當?shù)妮d體或稀釋劑的藥物組合物。
如本文所使用,“藥物組合物”指治療有效量的雄激素受體調(diào)節(jié)劑與適宜的稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑和/或載體一起。如本文所使用,“治療有效量”指對于給定的病癥和施用方案,提供療效的量。這種組合物是液體或凍干的或者其他干燥的配方,并包括各種緩沖成分(例如Tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)、pH和離子強度的稀釋劑、防止吸附于表面的添加劑如白蛋白或明膠、去污劑(例如吐溫20、吐溫80、Pluronic F68、膽汁酸鹽)、增溶劑(例如甘油、聚乙二醇)、抗氧化劑(例如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉)、防腐劑(例如硫汞撒、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯)、增量(bulking)物質(zhì)或張力改性劑(例如乳糖、甘露醇)、聚合物的共價連接如連接于蛋白的聚乙二醇、與金屬離子配合,或?qū)⑽镔|(zhì)摻入聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝膠等的顆粒制品中或其上,或者摻入脂質(zhì)體、微乳、膠束、單層或多層囊泡、紅細胞影或球形體上。這種組合物將影響物理狀態(tài)、溶解度、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率以及體內(nèi)清除速率??蒯尰蚓忈尳M合物包括在親脂性貯庫(depot)(例如脂肪酸、蠟、油)中的配方。
本發(fā)明還包括用聚合物(例如泊洛沙姆或poloxamines)包衣的顆粒組合物。本發(fā)明的組合物的其它實施方案包括用于各種施用途徑,包括胃腸外、經(jīng)肺、經(jīng)鼻和口服的顆粒形式、保護性包衣、蛋白酶抑制劑或滲透增強劑。在一個實施方案中,藥物組合物經(jīng)下列途徑施用腸胃外、癌瘤旁(paracancerally)、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、陰道內(nèi)、心室內(nèi)、顱內(nèi)和腫瘤內(nèi)。此外,如本文所使用,“藥學可接受的載體”為本領域技術(shù)人員所熟知,包括但不限于,0.01-0.1M并優(yōu)選0.05M磷酸鹽緩沖液或0.8%鹽水。另外,此類藥學可接受的載體可以是含水或非水溶液、懸浮液和乳液。非水溶劑的實例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油,以及可注射的有機酯如油酸乙酯。含水載體包括水、乙醇/水溶液、包括鹽水和緩沖介質(zhì)的乳液或懸浮液。
胃腸外載體包括氯化鈉溶液、Ringer′s右旋糖、右旋糖和氯化鈉、乳酸化Ringer′s或不揮發(fā)性油。靜脈內(nèi)載體包括液體和營養(yǎng)補充物、電介質(zhì)補充物如基于Ringer′s右旋糖的那些,等等。也可以含有防腐劑及其它添加劑,例如抗微生物劑、抗氧化劑、整理劑(collatingagents)、惰性氣體等。
控釋或緩釋組合物包括在親脂性貯庫(例如脂肪酸、蠟、油)中的配方。本發(fā)明還包括用聚合物(例如泊洛沙姆或poloxamines)包衣的顆粒組合物,而且化合物偶聯(lián)在針對組織特異性受體的抗體、配體或抗原上,或者偶聯(lián)在組織特異性受體的配體上。
本發(fā)明的組合物的其它實施方案包括用于各種施用途徑,包括胃腸外、經(jīng)肺、經(jīng)鼻和口服的顆粒劑型、保護性包衣、蛋白酶抑制劑或滲透增強劑。
已知通過水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸的共價連接修飾的化合物在靜脈注射后,在血中顯示出比相應的未修飾的化合物顯著更長的半衰期(Abuchowski等,1981;Newmark等,1982;和Katre等,1987)。這些修飾還可能增加化合物在水溶液中的溶解度、消除聚集、提高化合物的物理和化學穩(wěn)定性,并極大地降低化合物的免疫原性和反應性。結(jié)果,通過以與未修飾的化合物相比更低的頻率和更低的劑量給予這種聚合物-化合物加合物(abducts),可以實現(xiàn)期望的生物活性。
在另一個實施方案中,藥物組合物可以經(jīng)控釋系統(tǒng)施用。例如,可以使用靜脈輸注、可植入的滲透泵、透皮貼劑、脂質(zhì)體或其它施用方式給予藥物。在一個實施方案中,可以使用泵(參見Langer,supra;Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987);Buchwald等,Surgery 88507(1980);Saudek等,N.Engl.J.Med.321574(1989)。在另一個實施方案中,可以使用聚合材料。在另一個實施方案中,可以將控釋系統(tǒng)放置于治療靶如腦的附近,從而僅需要全身劑量的一部分(參見例如Goodson,in Medical Applications OfControlled Release,supra,vol.2,pp.115-138(1984)。在Langer的綜述中討論了其它控釋系統(tǒng)(Science 2491527-1533(1990))。
藥物制劑可以只包含選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑,或者還包含藥學可接受的載體,并且可以是固體或液體形式,如片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、酏劑、乳劑、凝膠劑、乳膏或栓劑,包括直腸和尿道栓劑。藥學可接受的載體包括凝膠、淀粉、糖、纖維素物質(zhì)和它們的混合物。含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的藥物制劑可以通過例如皮下植入小丸而給與受試者在另一個實施方案中,小丸在一段時期內(nèi)提供選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的控制釋放。制劑也可以通過靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或肌內(nèi)注射液體制劑、口服給予液體或固體制劑,或通過局部施用而給予。也可以通過使用直腸栓劑或尿道栓劑而完成施用。
本發(fā)明的藥物制劑可以通過已知的溶解、混合、造?;驂浩椒ǘ苽?。為了口服施用,把選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑或其生理學可耐受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等與常規(guī)用于此目的的添加劑如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合,并通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為用于施用的適宜形式,如片劑、包衣片劑、硬或軟明膠膠囊、水、醇或油溶液。適宜的惰性載體的實例是常規(guī)的片劑基質(zhì)如乳糖、蔗糖或玉米淀粉與粘合劑如阿拉伯樹膠、玉米淀粉、明膠,或者與崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸,或者與潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂。
適宜的油載體或溶劑的實例是植物油或動物油,如向日葵油或魚肝油。制劑可以作為干顆?;驖耦w粒得到。為了胃腸外施用(皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或肌內(nèi)注射),將雄激素受體調(diào)節(jié)劑劑或非甾族激動劑或它們的生理學耐受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等轉(zhuǎn)化成溶液、懸浮液或乳液,如果期望,與慣用并適合于該目的的物質(zhì)例如增溶劑或其它佐劑一起配制。實例是無菌液體如水和油,添加或不添加表面活性劑及其它藥學可接受的佐劑。油的實例是來源于石油、動物、植物或合成的油,例如花生油、大豆油或礦物油。通常,水、鹽水、右旋糖水溶液及有關(guān)的糖溶液,以及二醇如丙二醇或聚乙二醇是優(yōu)選的液體載體,特別是為了注射溶液用。
含有活性組分的藥物組合物的制備是本領域公知的。通常,將這些組合物制備成施用到鼻咽部的多肽氣溶膠,或者制備成注射液體溶液或懸浮液,然而,也可以制備成適合在注射前溶解于或懸浮于液體中的固體形式。制劑也可以被乳化?;钚灾委煶煞殖3Ec藥學可接受的且與活性成分相容的賦形劑混合。適宜的賦形劑是例如水、鹽水、右旋糖、甘油、乙醇等以及它們的組合。
另外,如果期望,組合物可以含有少量輔助物質(zhì),如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑,這些輔助物質(zhì)提高活性成分的有效性。
可以將活性組分以中和的藥學可接受的鹽形式配方在組合物中。藥學可接受的鹽包括加酸成鹽(與多肽或抗體分子的游離氨基形成),它們是與無機酸如鹽酸或磷酸形成的鹽,或者是與有機酸如醋酸、草酸、酒石酸、苦杏仁酸形成的鹽,等等。由自由羧基形成的鹽也可以來源于無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵等,來源于有機堿如異丙胺、三甲胺、2-乙胺基乙醇、組氨酸、普魯卡因等。
為了向體表局部施用,例如使用乳膏、凝膠劑、滴劑等,制備雄激素受體調(diào)節(jié)劑或非甾族激動劑化合物或它們的生理學耐受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等,并以在生理學可接受的稀釋劑中,有<p>
如在實施例8中那樣操作,但用化合物(XIV-1b)取代結(jié)構(gòu)式(XVI-1)的化合物,制得如題的化合物。
實施例192-(3-氟-1-外-甲基-1a,6-二氫-1H-環(huán)丙烷并[a]茚-6a-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(XVII-2b)
如在實施例8中那樣操作,但用化合物(XIV-2)取代結(jié)構(gòu)式(XVI-1)的化合物,制得如題的化合物。
結(jié)構(gòu)式(1)的化合物和其可用于治療的鹽具有有益的藥理學性質(zhì)。
在下表中對測試的結(jié)果進行了比較
磺酰羅丹明B(Sulforhodamine B,SRB)試驗SRB試驗用于在細胞毒性實驗中測定細胞數(shù)量。使用以下方案1.細胞用0.25%胰蛋白酶分離。
2.試驗培養(yǎng)物在96-孔微孔板(每孔200uL生長培養(yǎng)基;每孔1,000-200,000細胞)中培養(yǎng)。
3.用50uL 50%TCA(4℃)固定培養(yǎng)物。(細節(jié)參見細胞固定方案)。
4.在1%乙酸中用50uL 0.4%(重量/體積)SRB染色10分鐘。
5.除去SRB并迅速*用1%乙酸溶液漂洗5遍除去未結(jié)合的染料。**6.過夜風干培養(yǎng)物直到?jīng)]有水分。
7.在搖動平臺振蕩器上用200uL未緩沖Tris堿(10mM,pH10.5)溶解細胞蛋白質(zhì)結(jié)合的SRB 30分鐘。
8.在540nm讀取吸光率。
*快速進行清洗過程以阻止蛋白質(zhì)結(jié)合SRB的解吸作用**通過迅速輕打洗滌槽上的玻璃板完全除去殘留的洗滌溶液。
固定貼壁于塑料基底的細胞下面方案用于固定細胞a.將50uL 50%TCA(4℃)逐漸分層堆積在每個孔中生長培養(yǎng)基上以制備最后的10%濃度的TCA。
b.在4℃溫育培養(yǎng)物1小時。
c.用自來水洗滌培養(yǎng)物5遍以除去TCA、生長培養(yǎng)基、低分子量代謝物和血清蛋白。
d.風干平板直到?jīng)]有水分。
結(jié)果實施例1在不同的細胞系中化合物的細胞毒性前列腺癌細胞系(DU145、PC-3、TSU、PPC-1和LNCaP)中R-CTF-T-CA-1、R-CTF-T-BA-1、S-NTBA、化合物V、5-氟尿嘧啶和紫杉酚,其他的癌細胞系(TCCSUP、HT-29)和對照細胞系(CV-1)的IC50如表2A和表2B及圖1所示。結(jié)果顯示,與其他沒有表達AR的前列腺癌細胞系和非前列腺癌細胞系相比,化合物V對于表達AR的LNCaP前列腺癌細胞系具有高度選擇性。這些結(jié)果顯示化合物V有潛力作為單獨治療前列腺癌癥的有效制劑。
表2A-前列腺癌細胞系
表2B-其他的腫瘤細胞系和對照
實施例2化合物在LNCaP細胞系的細胞毒性在AR表達的LNCaP前列腺癌細胞系的R-CTF-T-CA-1、R-CTF-T-BA-1、S-NTBA和化合物V的IC50如表3、圖2(LNCaP)和圖3(CV-1)所示。處理24小時后,R-CTF-T-CA-1、R-CTF-T-BA-1、S-NTBA和化合物V在LNCaP細胞系的IC50分別是11.2μM、3.5μM、4.4μM和39.6μM。處理6天后,R-CTF-T-CA-1、R-CTF-T-BA-1,S-NTBA和化合物V在LNCaP細胞系的IC50分別是8.1μM、1.7μM、2.1μM和33.6μM。與對照的CV-1細胞系的結(jié)果相比,處理4天的R-CTF-T-CA-1、R-CTF-T-BA-1和S-NTBA的IC50分別是13.9μM、4.2μM和4.9μM(化合物V-NA)。結(jié)果顯示,與對照細胞系相比,化合物V對AR表達的LNCaP前列腺癌細胞系具有高度選擇性。這些結(jié)果顯示化合物V有潛力作為單獨治療前列腺癌癥的有效制劑。
表3-在LNCaP和CV-1中R-CTFs的不同處理
實施例3化合物在PC-3細胞系中的細胞毒性在PC-3前列腺轉(zhuǎn)移性骨髓細胞系的R-CTF-T-CA-1、R-CTF-T-BA-1、S-NTBA和5-氟尿嘧啶的IC50如表4和圖4所示。處理24小時后,R-CTF-T-CA-1、R-CTF-T-BA-1、S-NTBA和5-氟尿嘧啶的IC50分別是22.1μM、5.8μM,>50μM和22-50μM。處理4天后,R-CTF-T-CA-1、R-CTF-T-BA-1、S-NTBA和5-氟尿嘧啶的IC50分別是16.8μM、4.3μM、18.0μM和10.9μM。
表4-不同處理下在PC-3中R-CTF-Ts的IC50的數(shù)量
實施例4在不同的細胞系中化合物的擴展細胞毒性研究用藥物培育1和4天后,在不同的前列腺癌細胞系(DU145、PC-3、TSU、PPC-1和LNCaP)、其他的癌細胞系(TCCSUP、HT-29和MCF-7)和對照細胞系(CV-1)、DJ1-31、DJ1-29、S-NTBA和化合物V的IC50如表5A和5B所示。結(jié)果顯示,與其他沒有顯示AR的前列腺癌細胞系和非前列腺癌細胞系相比,化合物V對于表達AR的LNCaP前列腺癌細胞系具有高度選擇性。這些結(jié)果顯示化合物V有潛力作為單獨治療前列腺癌癥的有效制劑。
表5A-前列腺癌細胞系 表5B-其他的癌細胞系和對照
實施例5化合物對不同細胞系的凋亡效果測量DJ1-31、DJ1-29、S-NTBA和化合物V對不同前列腺癌細胞系(DU145、PC-3、TSU、PPC-1和LNCaP)、其它癌細胞系(TCCSUP、HT-29)和對照細胞系(CV-1)誘導凋亡能力,其結(jié)果如表6所示。
表6 本領域所屬技術(shù)人員可以理解本發(fā)明不局限于上文的特別說明和描述。更確切地,本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求所定義。
權(quán)利要求
1.一種如式I結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 X是一個鍵、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;R2是F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR;R3是F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3,或者R3與所連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)的稠環(huán)體系 或 Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR;Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;n是1-4的整數(shù);和m是1-3的整數(shù)。
2.一種如式I結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 X是一個鍵、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;R2是F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR;R3是F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3,或者R3與所連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)的稠環(huán)體系 或 Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR;Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;n是1-4的整數(shù);和m是1-3的整數(shù);或其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、N-氧化物、水合物,或者它們的任意組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中G是O。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中T是OH。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1是CH3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中X是O。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中Z是NO2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中Z是CN。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中Y是CF3。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中Q是NCS。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中G是O,T是OH,R1是CH3,X是O,Z是NO2,Y是CF3,Q是NCS。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述的化合物是雄激素受體拮抗劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述化合物不可逆地結(jié)合雄激素受體。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述化合物是雄激素受體拮抗劑,其不可逆地結(jié)合雄激素受體。
15.一種如式II結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中,X是一個鍵、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;A是選自以下的環(huán) 和 B是選自以下的環(huán) 和 其中A和B不能同時是苯環(huán);Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q1是NCS、SCN、NCO或OCN;Q2是H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR, Q3和Q4分別獨立是H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR;W1是O、NH、NR、NO或S;和W2是N或NO。
16.一種如式II結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中,X是一個鍵、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;A是選自以下的環(huán) 和 B是選自以下的環(huán) 和 其中A和B不能同時是苯環(huán);Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q1是NCS、SCN、NCO或OCN;Q2是H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR, Q3和Q4分別獨立是H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR;W1是O、NH、NR、NO或S;和W2是N或NO;或其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、N-氧化物或水合物,或者它們的任意組合。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物,其中G是O。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物,其中T是OH。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物,其中R1是CH3。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物,其中X是O。
21.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物,其中Z是NO2。
22.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物,其中Z是CN。
23.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物,其中Y是CF3。
24.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物,其中Q1是NCS。
25.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物,其中G是O,T是OH,R1是CH3,X是O,Z是NO2,Y是CF3,Q是NCS。
26.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物,其中所述的化合物是雄激素受體拮抗劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物,其中所述化合物不可逆地結(jié)合雄激素受體。
28.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物,其中所述化合物是雄激素受體拮抗劑,其不可逆地結(jié)合雄激素受體。
29.一種如式III結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中,X是一個鍵、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;和R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
30.一種如式III結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中,X是一個鍵、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;和R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3?;蚱漕愃莆?、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、N-氧化物或水合物,或者它們的任意組合。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物,其中G是O。
32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物,其中T是OH。
33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物,其中R1是CH3。
34.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物,其中X是O。
35.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物,其中Z是NO2。
36.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物,其中Z是CN。
37.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物,其中Y是CF3。
38.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物,其中Q是NCS。
39.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物,其中G是O,T是OH,R1是CH3,X是O,Z是NO2,Y是CF3,Q是NCS。
40.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物,其中所述的化合物是雄激素受體拮抗劑。
41.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物,其中所述化合物不可逆地結(jié)合雄激素受體。
42.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物,其中所述化合物是雄激素受體拮抗劑,其不可逆地結(jié)合雄激素受體。
43.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物,如式V結(jié)構(gòu)所示
44.一種組合物,包括權(quán)利要求1、15、29或43所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合;及合適的載體或稀釋劑。
45.一種藥物組合物,包括有效劑量的權(quán)利要求1、15、29或43所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合;及藥學可接受的載體、稀釋劑或鹽。
46.一種選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物結(jié)合雄激素受體的方法,包含以下步驟以選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑有效結(jié)合雄激素受體的量將權(quán)利要求1、15、29或43中所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與雄激素受體相接觸。
47.一種選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物不可逆結(jié)合雄激素受體的方法,包含以下步驟以選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑有效不可逆結(jié)合雄激素受體的量將權(quán)利要求1、15、29或43中所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與雄激素受體相接觸。
48.一種雄激素受體烷基化的方法,包含以下步驟以有效烷基化雄激素受體的量將權(quán)利要求1、15、29或43中所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與雄激素受體相接觸。
49.一種在患者體內(nèi)抑制精子發(fā)生的方法,包含以下步驟以抑制精子發(fā)生的有效量將權(quán)利要求1、15、29或43中所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與雄激素受體接觸。
50.一種在雄性患者體內(nèi)避孕的方法,包含以下步驟以抑制精子發(fā)生的有效量將權(quán)利要求1、15、29或43中所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合給所述患者施用,由此在所述患者體內(nèi)產(chǎn)生避孕的效果。
51.一種激素治療的方法,包含以下步驟以改變雄激素依賴病癥的有效量將權(quán)利要求1、15、29或43中所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與患者的雄激素受體接觸。
52.一種激素替代治療方法,包含以下步驟以改變雄激素依賴病癥的有效量將權(quán)利要求1、15、29或43中所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與患者的雄激素受體接觸。
53.一種預防患者前列腺癌的方法,包含以下步驟以預防所述患者前列腺癌的有效量將權(quán)利要求1、15、29或43中所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與患者雄激素受體接觸。
54.一種治療激素相關(guān)病癥的方法,包含以下步驟以引起激素依賴病癥改變的有效量將權(quán)利要求1、15、29或43中所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合向所述患者施用。
55.一種治療患者前列腺癌的方法,包含以下步驟以治療所述患者前列腺癌的有效量將權(quán)利要求1、15、29或43中所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合向所述患者施用。
56.一種延緩前列腺癌患者的前列腺癌進展的方法,包含以下步驟以延緩所述患者前列腺癌進展的有效量將權(quán)利要求1、15、29或43中所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合向所述患者施用。
57.一種預防前列腺癌患者的前列腺癌復發(fā)的方法,包含以下步驟以預防所述患者前列腺癌復發(fā)的有效量將權(quán)利要求1、15、29或43中所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合向所述患者施用。
58.一種治療前列腺癌患者的前列腺癌復發(fā)的方法,包含以下步驟以治療所述患者前列腺癌復發(fā)的有效量將權(quán)利要求1、15、29或43中所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合向所述患者施用。
59.一種治療干眼病患者干眼病癥的方法,包含以下步驟以治療所述患者干眼病的有效量將權(quán)利要求1、15、29或43中所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合向所述患者施用。
60.一種預防患者干眼病癥的方法,包含以下步驟以預防患者干眼病的有效量將權(quán)利要求1、15、29或43中所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合向所述患者施用。
61.一種誘導前列腺癌細胞凋亡的方法,包含以下步驟以誘導所述癌細胞凋亡有效的量將權(quán)利要求1、15、29或43的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物,或者它們的任意組合與所述細胞接觸。
62.一種制備如式I所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的方法 其中X是O、NH、S、Se、PR或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;R2是F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR;R3是F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3,或者R3與所連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)的稠環(huán)體系 或 Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR;Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;n是1-4的整數(shù);和m是1-3的整數(shù);所述方法包含式VIII化合物 其中Z、Y、G、R1、T、R3和m如上定義,L是離去基團,與式IX化合物的偶聯(lián)步驟 其中Q、X、R2和n如上定義。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法,其中G是O,T是OH,R1是CH3,X是O,Z是NO2,Y是CF3,以及Q是NCS。
64.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法,其中式VIII化合物制備如下a)由式XI環(huán)狀化合物開環(huán)制備式X的化合物 其中L、R1、G和T如上定義,并且T1是O或NH;和b)與式XII的胺 其中Z、Y、R3和m如上定義,在偶聯(lián)劑存在下與式X化合物反應,以制備式VIII化合物。
65.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法,進一步包含使用乙醇和水的混合物提純所述式I化合物的步驟。
66.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法,進一步包含選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)化成其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物、水合物或它們的任意組合的步驟。
67.一種制備式II結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的方法 其中,X是O、NH、S、Se、PR或NR;G是O或S;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;A是選自以下的環(huán)狀化合物 和 B是選自以下的環(huán)狀化合物 和 其中A和B不能同時是苯環(huán);Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q1是NCS、SCN、NCO或OCN;Q2是H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR, Q3和Q4是各自獨立的H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR;W1是O、NH、NR、NO或S;和W2是N或NO;所述方法包含式XIII化合物 其中A、G、R1和T如上定義,并且L是離去基團,與式HX-B化合物偶聯(lián)的步驟,其中B和X如上定義。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法,其中G是O,T是OH,R1是CH3,X是O,Z是NO2,Y是CF3,以及Q1是NCS。
69.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法,其中式XIII的胺制備如下a)由式XI環(huán)狀化合物開環(huán)制備式X的化合物 其中L、R1、G和T如上定義,并且T1是O或NH;和b)式A-NH2的胺,其中A如上定義,在偶聯(lián)劑存在下與式X化合物反應,以制備式XIII化合物。
70.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法,進一步包含使用乙醇和水的混合物提純所述式II化合物的步驟。
71.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法,進一步包含選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)化成其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物、水合物或它們的任意組合的步驟。
72.一種制備式III結(jié)構(gòu)所示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的方法 其中,X是O、NH、S、Se、PR或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;和R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;所述方法包括式XIV化合物 其中Z、Y、G、R1和T如上定義,L是離去基團,與式XV化合物偶聯(lián)的步驟 其中Q、X如上定義。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法,其中G是O,T是OH,R1是CH3,X是O,Z是NO2,Y是CF3,以及Q是NCS。
74.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法,其中式XIV化合物制備如下a)由式XI環(huán)狀化合物開環(huán)制備式X的化合物 其中L、R1和T如上定義,G是O,并且T1是O或NH;和b)式XVI的胺 在偶聯(lián)劑存在下與式X化合物反應,以制備式XIV化合物。
75.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法,進一步包含使用乙醇和水的混合物提純所述式III化合物的步驟。
76.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法,進一步包含選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)化成其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物或N-氧化物、水合物或它們的任意組合的步驟。
77.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法,其中所述的雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)由式V所表示
全文摘要
在一個實施方案中,本發(fā)明提供雄激素受體靶向劑(ARTA)。靶向劑定義了那些是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)的一新亞類化合物。雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物對于雄激素受體具有預料之外的非甾體配體的抗雄激素活性。在一個實施方案中,雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物不可逆結(jié)合雄激素受體。在另一個實施方案中,雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物是雄激素受體拮抗劑,其不可逆地結(jié)合雄激素受體。另一個實施方案中,雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物是烷化劑。雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物,單獨或作是一種組合物,它們對下列情況有用a)雄性避孕;b)各種激素相關(guān)病癥的治療,例如與雄性雄激素衰退(ADAM)有關(guān)的疾病,例如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起機能障礙、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松癥、脫發(fā)、貧血、肥胖、肌消耗、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺增生,在情緒、識別力的改變和前列腺癌;c)對與雌性雄激素衰退(ADIF)有關(guān)疾病的治療,例如性功能障礙、性欲減少、性腺機能減退、肌消耗、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥,對識別力和情緒、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌的改變;d)對急性和/或慢性肌消耗病的治療和/或預防;e)預防和/或治療干眼病癥;f)口服雄激素替代治療;g)降低前列腺癌的發(fā)病率、中斷或促使前列腺癌的退化作用;和/或h)誘導癌細胞凋亡。
文檔編號A61K31/16GK1646479SQ03804718
公開日2005年7月27日 申請日期2003年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月28日
發(fā)明者詹姆斯·多爾頓, 杜安·D.·米勒, 程奇元, 何雅麗, 米切爾·S.·斯坦納, 卡倫·A.·韋韋爾卡 申請人:田納西大學研究基金會