專利名稱：聚丙烯酸類成膜組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用來涂敷諸如片劑、膠囊等基底的水溶性、不含明膠的新型組合物，以及生產(chǎn)這種藥劑形式的方法。本發(fā)明還涉及增加浸涂片劑或囊片上水溶性、不含凝膠的成膜涂層重量的方法。
背景技術(shù)：
在本世紀(jì)大部分時(shí)間里，堅(jiān)硬的明膠膠囊是處方和非處方(OTC)藥物的普遍藥劑形式。將不同顏色的兩半膠囊組合起來的能力為制造廠家提供了區(qū)分各種藥品的獨(dú)特手段。許多患者對(duì)膠囊的偏好勝過片劑，認(rèn)為它們?nèi)菀淄萄?。這種消費(fèi)者的偏好促使醫(yī)藥制造廠家將某些產(chǎn)品以膠囊形式投放市場(chǎng)，哪怕這些產(chǎn)品也有以片劑形式提供的。
空的堅(jiān)硬明膠膠囊一般用自動(dòng)設(shè)備生產(chǎn)。這種設(shè)備采用成排的不銹鋼針，固定在棒上或板上，浸入溫度和流動(dòng)性保持均勻的明膠溶液中。然后將針從明膠溶液中拉出來，旋轉(zhuǎn)，接著塞進(jìn)干燥窯中，在窯里通入控制好濕度的過濾空氣的強(qiáng)氣流。這樣在干燥過程中，半截膠囊粗坯就在每根針上形成了。然后將所有半截膠囊取下，修整成統(tǒng)一長(zhǎng)度，填充藥物，然后連接到相配的另一半上。
膠囊產(chǎn)品的另一種形式是囊片，它們是固態(tài)、橢圓形片劑，可用各種聚合物如纖維素醚涂敷，以改善它們的美感、穩(wěn)定性和吞咽效果。一般地，這些聚合物是通過噴涂的方法，從用有機(jī)物作溶劑的溶液中，或從水分散液中涂敷到片劑上的。但是，這種噴涂的片劑缺少硬明膠膠囊那樣的光亮表面和優(yōu)雅外觀。此外，商業(yè)上不可能在片劑兩端分別噴涂上不同的顏色。
膠囊產(chǎn)品的另一種替代形式是“明膠囊片”，它們是雅觀、光亮、消費(fèi)者喜歡的藥劑形式，通過把各半長(zhǎng)形的片劑浸在兩種不同顏色的明膠溶液中制備的。參見美國(guó)專利No.4820524、5538125、5685589、5770225、5198227和5296233，將其參考結(jié)合于此。市售形式為“明膠片劑”的類似藥劑形式，通過將各為半圓形凸起的片劑浸入不同顏色的明膠溶液中制備，如美國(guó)專利No.5228916、5436026和5679406所述，將其參考結(jié)合于此。這里所講的“明膠囊片”和“明膠片劑”等應(yīng)當(dāng)包括在更廣義的詞“片劑”里面。
但是，使用明膠作為藥物包衣材料具有某些缺陷和限制，包括由于明膠的交聯(lián)而導(dǎo)致長(zhǎng)期貯存后溶解速度可能下降；在加工過程中明膠溶液可能受到微生物污染；由于干燥要求長(zhǎng)時(shí)間而導(dǎo)致加工時(shí)間長(zhǎng)。此外，因?yàn)槊髂z材料通常在高于室溫，即至少約40℃的溫度下涂敷到基底上以便保持明膠的流動(dòng)性，而基底要維持在約50℃為的是最大程度減少細(xì)菌繁殖，所以與明膠包衣相關(guān)的能耗成本會(huì)比較高。
人們?yōu)榱松a(chǎn)不含明膠的硬殼膠囊已經(jīng)進(jìn)行了各種嘗試。例如，WO 00/18835介紹將淀粉醚或氧化淀粉與水解膠體結(jié)合起來，用來通過常規(guī)浸漬成型工藝制備硬膠囊外殼。還可參見美國(guó)專利No.4001211(用熱膠凝的甲基纖維素醚組合物通過針蘸涂敷制備的膠囊)。但是，由于有潛在干擾的問題，硬明膠膠囊不再是消費(fèi)者(非處方)藥品、食物增補(bǔ)劑或其他類似產(chǎn)品的優(yōu)選給藥體系。此外，鋼針浸取然后干燥形成硬膠囊外殼的理想組合物的性質(zhì)不一定與那些將片劑浸入形成包衣的組合物-樣。例如，有關(guān)的物理性質(zhì)，如粘度、重量增加、膜厚度、抗張強(qiáng)度、彈性和水份含量，對(duì)用于形成硬膠囊和涂敷片劑的組合物可能不同?？蓞⒁娎缑绹?guó)專利No.1787777(基底和涂敷溶液的最佳溫度、在溶液中的停留時(shí)間和干燥條件不同)。
將片劑或膠囊浸入不含明膠的涂敷體系的一個(gè)缺點(diǎn)，是得到的包衣通常缺乏足夠的抗張強(qiáng)度、可塑性、硬度和厚度。而且，向這種不含明膠的涂敷體系加入增塑劑常常使具有柔軟、粘性包衣的片劑缺乏在運(yùn)輸中保持其形狀和光滑性所需的硬度。此外，許多不含明膠的組合物粘附在片劑基底上的量不夠，難以在一次浸涂中均勻地包裹片劑。不僅如此，許多不含明膠的組合物缺乏足夠的流變性質(zhì)，這種流變性質(zhì)在浸涂和干燥過程中對(duì)于保持均勻的顏色都是必不可少的。雖然為提高這些組合物的流變性質(zhì)已經(jīng)付出了努力，例如增加其固體含量來提高粘度，但不利的是，這些組合物形成的包衣外觀常常不如人意，如表面粗糙，光澤下降，并且包衣厚度不均勻。
因此，有必要找到一種涂敷材料，特別是浸涂材料，它不僅能制出像明膠涂敷的形式那樣美觀、光亮、光澤度高、消費(fèi)者喜歡的藥劑形式，而且沒有明膠帶來的缺陷，特別是上面提到的那些。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種成膜組合物，以組合物的固體總干重計(jì)，它包含下述物質(zhì)，由下述物質(zhì)組成，和(或)主要由下述物質(zhì)組成
a)約10％-70％的成膜劑，它包含丙烯酸或其衍生物的聚合物或共聚物，或者丙烯酸或其衍生物的聚合物或共聚物的混合物；b)約2％-20％的主增塑劑，它包含對(duì)羥基苯甲酸類化合物；c)約1％-50％的副增塑劑，它選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇300、聚乙二醇400、它們可用于藥物的鹽，以及它們的混合物；所述組合物在浸涂到基底上之后，表面光澤至少為150光澤度單位。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式是一種成膜組合物，以組合物的固體總干重計(jì)，它包含下述物質(zhì)，由下述物質(zhì)組成，和(或)主要由下述物質(zhì)組成a)約10％-70％的成膜劑，它包含丙烯酸或其衍生物的聚合物或共聚物，或者丙烯酸或其衍生物的聚合物或共聚物的混合物；b)約3％-70％的增塑劑，它選自甘油三乙酸酯、乙酰化單酸甘油酯、菜油、橄欖油、芝麻油、檸檬酸乙?；□?、甘油山梨(糖)醇、草酸二乙酯、馬來酸二乙酯、富馬酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、琥珀酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三丁酸甘油酯、丙二醇、聚乙二醇、氫化蓖麻油、脂肪酸、取代三甘油酯和甘油酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇300、聚乙二醇400及它們可藥用的鹽和它們的混合物，所述組合物在浸涂到基底上之后，表面光澤至少為150光澤度單位。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式是一種藥劑形式，它包含核和包衣，由核和包衣組成，和(或)主要由核和包衣組成，所述包衣至少覆蓋所述核的一部分，且其表面光澤至少為1 50光澤度單位，所述包衣包含下述物質(zhì)，由下述物質(zhì)組成，和(或)主要由下述物質(zhì)組成a)約10％-70％的成膜劑，它包含丙烯酸或其衍生物的聚合物或共聚物，或者丙烯酸或其衍生物的聚合物或共聚物的混合物；b)約2％-20％的主增塑劑，它包含對(duì)羥基苯甲酸類化合物；c)約1％-50％的副增塑劑，它選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇300、聚乙二醇400、它們的可用于藥物的鹽，以及它們的混合物。
我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用本發(fā)明組合物涂敷一種藥劑形式時(shí)，得到的是像明膠涂敷的形式那樣美觀、光亮、光澤度高、消費(fèi)者喜歡的藥劑形式，而且沒有明膠帶來的缺陷，特別是上面提到的那些。我們還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這種組合物用于浸涂和操作時(shí)，它不會(huì)抑止用其涂敷的活性組分的溶解。我們也發(fā)現(xiàn)，添加了重量增益促進(jìn)劑后，用這種組合物涂敷的藥劑形式的顏色均勻性得到提高。
附圖簡(jiǎn)介

圖1A是第一種構(gòu)型的橢圓形凸核的頂部平面放大簡(jiǎn)圖，其底部平面圖與此相同；圖1B是圖1A所示橢圓形凸核放大側(cè)面立視簡(jiǎn)圖，它具有正面15、“腹帶”或側(cè)面11，邊緣或轉(zhuǎn)角12，其反面的側(cè)面立視圖與此相同；圖2是圖1A和圖1B所示橢圓形凸核的放大端部立視簡(jiǎn)圖，另一端的端部立視圖與此相同；圖3是本發(fā)明示例片劑404的透視圖，它具有由一種視覺效果區(qū)分的第一涂敷部分和由第二種視覺效果區(qū)分的第二涂敷部分。
發(fā)明詳述這里所用的術(shù)語“藥劑形式”適用于任何設(shè)計(jì)成包含一具體預(yù)定量(劑量)某種成分(如下面所述活性成分)的固體、半固體或液體組合物。合適的藥劑形式可以是給藥體系，包括吞服、口服、直腸投藥、局部給藥、透皮給藥或粘膜給藥，或皮下植入，或其他植入給藥體系；也可以是給送礦物質(zhì)、維生素和其他營(yíng)養(yǎng)藥物、口腔保護(hù)劑、食用香料等的組合物。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥劑形式可以是固體，其中也可以包含液體或半固體組分。
在一種實(shí)施方式中，藥劑形式可以是口服體系，用以給送藥物活性成分到人的腸胃道。在另一種實(shí)施方式中，藥劑形式可以是口服“安慰劑”體系，它主要包含藥物活性成分，其視覺外觀設(shè)計(jì)成與一特定活性藥劑形式一樣。這種“安慰劑”體系藥劑形式適合用作臨床研究中的對(duì)照藥劑形式，特別是那些為測(cè)試特定藥物活性成分的安全性和有效性而進(jìn)行的研究。
這里所用的“基底”指上面有其他物質(zhì)停留或起作用的表面、層或底面或支撐面，而“核”指至少部分被其他材料所包封或環(huán)繞的底物。這里所用的“膠囊”指包圍一種可劑量成分的帶有堅(jiān)硬外殼的室。這里所用的“片劑”指壓縮或模制的固體藥劑形式。這里所用的“囊片”指橢圓形固體片劑?！懊髂z囊片”指具有凝膠狀包衣的固體囊片，其包衣具有光澤，“明膠片劑”指具有兩個(gè)扁平側(cè)面、兩個(gè)凸出相背面和膠狀包衣的固體片劑，其包衣也具有光澤。這里所用的與膜或包衣相關(guān)的“硬度”指所述膜或包衣對(duì)沖擊變形的抵抗力。這里所用的與非聚合物材料相關(guān)的“水溶性”或“水溶”意指從微溶到非常容易溶解，即溶解1份水溶性非聚合物溶質(zhì)所需的水不超過100份。參見Remington所著的《藥劑科學(xué)與實(shí)務(wù)》(“The Science andPractice of Pharmacy”)，第208-209頁(2000)。這里所用的與聚合物材料相關(guān)的“水溶性”或“水溶”意指聚合物在水中能膨脹，且能在分子層次上分散形成均相分散液或膠體溶液。這里所用“表面光澤度”應(yīng)指用本發(fā)明實(shí)施例4所用的方法以60度的入射角測(cè)得的反射光的量。
聚二甲基硅氧烷(dimethicone)是有名的藥用材料，它由線性硅氧烷聚合物組成，所述線性硅氧烷聚合物包含重復(fù)單元{-(CH2)2SiO}n，且通過三甲基甲硅烷氧基封閉單元[(CH3)3SiO-]穩(wěn)定。聚二甲硅氧烷(simethicone)是聚二甲基硅氧烷與二氧化硅的混合物。就本發(fā)明目的來說，這兩種材料可以互換使用。
本發(fā)明的第一種實(shí)施方式是用來涂敷片劑或其他基底的水溶性、基本不含明膠的成膜組合物。一種組合物包含下述物質(zhì)，由下述物質(zhì)組成，和(或)主要由下述物質(zhì)組成a)一種成膜劑，如丙烯酸或其衍生物(如甲基丙烯酸)的聚合物或共聚物；b)主增塑劑，如對(duì)羥基苯甲酸類化合物；c)副增塑劑，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇；d)溶劑，如水。這里所用的“基本上不含明膠”意指組合物中的明膠少于約1％，例如少于約0.5％。
本發(fā)明組合物的第一種組分是成膜劑，它可以由丙烯酸基聚合物和共聚物，其衍生物或其混合物組成。這里所用的“共聚物”意指通過聚合形成且包含兩個(gè)或多個(gè)重復(fù)單元的化合物或混合物。這種成膜劑的例子包括那些可商購(gòu)于Rohm PharmaGmbH的成膜劑，如重量比為1∶2∶0.1的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯(trimethylammonioethyl methacrylate chloride))，商品名為“Eudragit RS”；重量比為1∶2的聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)，商品名為“EudragitS”；以及重量比為1∶1的聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)，商品名為“Eudragit L”?？缮藤?gòu)于Rohm Pharma GmbH的成膜劑的其他例子包括(但不限于)聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯代甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)，商品名為“Eudragit RS30D”；聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)，商品名為“Eudragit L30D”；聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)，商品名為“Eudragit NE30D”；聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)，商品名為“Eudragit RL”；以及它們的混合物。其他成膜劑包括(但不限于)甲基丙烯酸的聚合物和共聚物，甲基丙烯酸的聚合物和共聚物的衍生物，如氨基甲基丙烯酸酯共聚物，及其共聚物、衍生物和混合物。
在另一種實(shí)施方式中，所述組合物包含的成膜劑選自Eudragit RS30D聚合物、Eudragit RL30D聚合物及其共聚物和混合物。一種合適的混合物包含的EudragitRS30DEudragit RL30D重量比可以是25∶75至75∶25。
本發(fā)明組合物的第二種組分是增塑劑。合適的增塑劑的例子包括(但不限于)甘油三乙酸酯、乙?；瘑嗡岣视王?、菜油、橄欖油、芝麻油、檸檬酸乙酰基三丁酯、甘油山梨(糖)醇、草酸二乙酯、馬來酸二乙酯、富馬酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、琥珀酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三丁酸甘油酯、丙二醇、聚乙二醇、氫化蓖麻油、脂肪酸、取代三甘油酯和甘油酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇300、聚乙二醇400及其可藥用鹽和它們的混合物。
在一種實(shí)施方式中，所述增塑劑包括一種主增塑劑和一種副增塑劑，其中主增塑劑可選自對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯及其可藥用鹽或它們的混合物，副增塑劑可選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇300、聚乙二醇400及其可藥用鹽或它們的混合物。合適的聚乙烯吡咯烷酮的例子包括(但不限于)可購(gòu)于BASF Akteingesellschaft，商品名為“PVP K30”或“PVP K90”的聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮的“K值”指BASF編《醫(yī)藥工業(yè)中的聚乙烯吡咯烷酮》(“Polyvinylpyrrolidone for the Pharmaceutical Industry”)(1993)第15頁上所討論的化合物的平均分子量，將其參考結(jié)合于此。
在一種實(shí)施方式中，用來涂敷基底的成膜組合物可基本上不含明膠，也就是說，例如，明膠含量少于約1％，或少于約0.01％。
在另一種實(shí)施方式中，用來涂敷基底的成膜組合物可基本上不含來自牛身上的材料，也就是說，例如，來自牛身上的材料含量少于約1％，或少于約0.01％。
在一種實(shí)施方式中，以組合物的總固體干重計(jì)，用來涂敷基底的成膜組合物包含約10％-70％，例如約40％-65％的成膜劑；以及約3％-70％，例如約20％-50％的增塑劑。
在另一種實(shí)施方式中，以組合物的總固體干重計(jì)，用來涂敷基底的成膜組合物包含約10％-70％，例如約40％-65％的成膜劑；約2％-20％，例如約5％-15％的主增塑劑；以及約1％-50％，例如約15％-35％的副增塑劑。
這些成膜組合物通常呈分散液的形式，為了方便在其中浸涂基底。以分散液總重計(jì)，這種分散液包含約65％-95％，例如約75％-85％的溶劑。合適的溶劑的例子包括(但不限于)水；醇，如甲醇、乙醇和異丙醇；有機(jī)溶劑，如二氯甲烷、丙酮等；以及它們的混合物。在一種實(shí)施方式中，所述溶劑是水。以成膜分散液的總重計(jì)，成膜分散液通常包含約5％-35％，例如約20％-30％的固體。
在一種實(shí)施方式中，以浸涂分散液組合物的總濕重計(jì)，用來浸涂基底的成膜組合物包含約2％-20％，例如約7％-15％的成膜劑；約0.4％-5％，例如約1％-4％的主增塑劑；約0.2％-12％，例如2％-10％的副增塑劑；約65％-95％，例如約70％-85％的水。
用來涂敷基底的所述組合物還可包含其他成分，如助劑和賦形劑，包括本領(lǐng)域熟知的遮光劑、著色劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、食用香料、甜味劑等。在一種實(shí)施方式中，以浸涂溶液的總重計(jì)，用來浸涂基底的組合物還可包含約0％-14％的遮光劑(如二氧化鈦)和(或)著色劑。參見Remington著《藥學(xué)實(shí)務(wù)》(Practice of Pharmacy)，Martin& Cook，17th版，第1625-30頁，將其參考結(jié)合于此。
任何適用于醫(yī)藥用途的著色劑都可用于本發(fā)明，可以包括(但不限于)含氮染料、醌鄰苯二甲酮染料、三苯基甲烷染料、氧雜蒽染料、靛藍(lán)染料、氧化鐵、氫氧化鐵、二氧化鈦、天然染料及其混合物。更具體地，合適的著色劑包括(但不限于)專利藍(lán)V、酸性亮綠BS、紅2G、偶氮玉紅、麗春紅4R、紫紅、D&C紅33、D+C紅22、D+C紅26、D+C紅28、D+C黃10、FD+C黃5、FD+C黃6、FD+C紅3、FD+C紅40、FD+C藍(lán)1、FD+C藍(lán)2、FD+C綠3、亮黑BN、碳黑、氧化鐵黑、氧化鐵紅、氧化鐵黃、二氧化鈦、核黃素、胡蘿卜素、antyhocyanines、姜黃、胭脂蟲提取物、氯代葉綠素、角黃素、焦糖、甜菜甘及其混合物。
在一種實(shí)施方式中，最終產(chǎn)品是一種藥劑形式，它包含a)核；b)或可采有的基本上覆蓋核的次涂層；c)基本上覆蓋次涂層表面的外涂層，其中外涂層包含本發(fā)明的涂敷組合物。這里所用的“基本上覆蓋”意指涂層至少覆蓋了下面的基底或核的表面積的約95％。在此實(shí)施方式中，藥劑形式通常至少包含一種活性成分。一種或多種活性成分可以包含在核、次涂層、外涂層或其任何組合中。在一種實(shí)施方式中，核中至少包含一種活性成分。
在另一種實(shí)施方式中，第一活性成分可包含于次涂層中，而核可以包含第二活性成分和(或)額外量的第一活性成分。在又一種實(shí)施方式中，活性成分可包含于次涂層中，而核可以基本上不含活性成分，即包含少于約1％，例如少于約0.1％的活性成分。
在另一種實(shí)施方式中，藥劑形式包含a)核；b)核的表面上任選次涂層，它覆蓋著核的一部分；c)覆蓋次涂層一部分表面的外涂層，其中外涂層包含本發(fā)明的成膜組合物。外涂層在外觀上可以類似于次涂層，也可以不類似。這里用的“部分”意指藥劑形式的一部分，它的表面積約等于或小于下面基底表面積的95％。
在又一種實(shí)施方式中，外涂層可以由多個(gè)涂敷部分組成。這種包含兩個(gè)外涂層部分的實(shí)施方式的例子如圖3所示，其中，藥劑形式404涂敷了第一外涂層部分412和第二外涂層部分413。雖然圖3的藥劑形式表明，這些部分中至少有一個(gè)部分在外觀上或化學(xué)上不同于另一部分，但可以想到，這些部分中的一個(gè)或多個(gè)從外觀或化學(xué)方面看，本性上是相似的。例如，片劑各端可以浸涂不同的顏色，使特殊產(chǎn)品獲得獨(dú)特的外觀。參見美國(guó)專利No.4820524，將其參考結(jié)合于此。在這樣的一種實(shí)施方式中，外涂層包括外觀上彼此不同的第一外涂層和第二外涂層，例如可以是顏色、色調(diào)、光澤、反光質(zhì)量、亮度、顏色深度、陰影、色度、不透明度等不同。例如，外殼可以有一個(gè)紅色部分和一個(gè)黃色部分，或者一個(gè)平坦涂裝部分和一個(gè)有光澤的部分，或一個(gè)不透明部分和一個(gè)半透明部分。
各種類型的基底，例如核，都可以用本發(fā)明的成膜組合涂敷。核或基底可以是任何需要閃亮、堅(jiān)硬和(或)光滑表面的藥劑形式。從這種涂敷基底的例子可無一例外地得到下述產(chǎn)品藥劑形式、糖果產(chǎn)品、保健品、食品、染料、食物增補(bǔ)劑等。
本發(fā)明的核或基底可以是任何大小或形狀的固體或半固體藥劑形式。合適的核是壓縮或模制的片劑、堅(jiān)硬或柔軟的膠囊、栓劑和基于糖食的形式，基于糖食的形式包括(但不限于)止咳糖、奶油杏仁糖或軟糖等。例如，圖1A、1B和2描繪了橢圓形凸核10，從上面、下面看，它有橢圓形狀，從側(cè)面看它有兩個(gè)圓形端部122、144(見圖1A和1B)。橢圓形凸核10也可以具有兩個(gè)位置相對(duì)的凸起表面15、15’和位于它們之間的上升部分，標(biāo)記為地帶20(圖1B和2中顯示最清楚)。
應(yīng)當(dāng)指出，橢圓形核10的長(zhǎng)度是一條假想的線(它本身在圖中沒有顯示出來，但與圖1B所示核10中虛線16的一部分相對(duì)應(yīng))，在橢圓形核10的兩端122和144之間的距離上延伸。橢圓形核10的高度也是假想的線(它本身在圖中沒有顯示出來，但與圖1B所示核10中虛線18一部分相對(duì)應(yīng))，在位于核10相對(duì)的兩個(gè)凸起面15、15’之間的距離上延伸，為長(zhǎng)度所平分。橢圓形核的寬度是第三個(gè)假想的線(它本身在圖中沒有顯示出來，但在圖2所示核10中虛線16一部分相對(duì)應(yīng))，它在核10相對(duì)的兩個(gè)面之間的距離上延伸，垂至于長(zhǎng)和高，且為它們平分(如果存在，寬度線可能會(huì)橫切核10的地帶20)。
次涂層的使用在本領(lǐng)域是熟知的，且揭示于(例如)美國(guó)專利No.3185626中，在此引為參考。任何適用于片劑上涂敷成膜的組合物都可以用作本發(fā)明的次涂層。合適的次涂層的例子揭示于美國(guó)專利No.4683256、4543370、4643894、4828841、4725441、4802924、5630871和6274162中，在此全部引為參考。其他合適的次涂層材料包括下述成分中的一種或多種纖維素醚，如羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素和羥基乙基纖維素；聚碳水化合物、如黃原膠、淀粉和麥芽糖糊精；增塑劑、例如包括甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、植物油如蓖麻油，表面活性劑如多乙氧基醚(polysorbate 80)、十二烷基磺酸鈉和磺基琥珀酸二辛酯鈉；聚碳水化合物，顏料和遮光劑。
在一種實(shí)施方式中，以次涂層總重計(jì)，次涂層可以包含約2％一8％，例如約4％-6％的水溶性纖維素醚和約0.1％-1％的蓖麻油，如美國(guó)專利No.5658589所揭示的，將其參考結(jié)合于此。在另一種實(shí)施方式中，以次涂層總重計(jì)，次涂層可以包含約20％-50％，例如約25％-40％的HPMC；約45％-75％，例如約50％-70％的麥芽糖糊精；以及約1％-10％，例如約5％-10％的PEG 400。
干次涂層含量一般占核的干重約0％-5％。干浸涂涂層的含量一般占核和可有的次涂層的干重約1.5％-10％。
干外涂層的平均厚度一般約為40-400微米。不過，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員無需通過不必要的實(shí)驗(yàn)即能容易地理解，外涂層厚度是可以變化的，為的是提供光滑、易于吞咽的藥劑形式，或者達(dá)到預(yù)期的溶解性。在外涂層是通過浸涂涂敷的實(shí)施方式中，基底上不同位置的浸涂膜涂層厚度可依其形狀而不同。例如，基底邊緣或拐角處(例如，見圖1中的邊緣)的明膠浸涂涂層厚度可以比靠近基底主表面中央位置(例如，見圖1中面15)的涂層厚度小50％-70％。舉例來說，使用更厚的次涂層，或者使用能在基底上導(dǎo)致更高的重量增益的浸涂組合物，可以將這種差別縮小到最低程度。但是，與基于明膠的涂層不同，包含本發(fā)明組合物的涂層在施涂到基底上時(shí)，在厚度上的差異相對(duì)較小，特別是當(dāng)浸涂到基底上時(shí)。
在需要更厚的浸涂涂層的實(shí)施方式中，我們發(fā)現(xiàn)，可以在成膜組合物中加入有效量的重量增益促進(jìn)劑，所述促進(jìn)劑選自硅甲聚硅氧烷、多乙氧基醚及其混合物。重量增益促進(jìn)劑的用量要足夠，以便提高涂敷溶液在基底上干燥后的重量增益，例如提高至少約10％，至少約20％，或至少約30％。重量增益的提高百分?jǐn)?shù)，可通過涂敷的基底連同涂敷組合物、包括重量增益促進(jìn)劑的總重與等價(jià)的涂敷基底總重之差來計(jì)算，所述等價(jià)涂敷基底是在類似的操作條件下涂敷不包含有效量的重量增益促進(jìn)劑的涂敷組合物的。
以成膜組合物的總干重計(jì)，能提高浸涂涂層在基底上的重量增益的合適成膜組合物，可以包含約10％-70％，例如約40％-約65％的丙烯酸聚合物成膜劑；約2％-20％，例如約5％-15％的主增塑劑；約1％-50％，例如約15％-35％的副增塑劑；約0.01％-0.25％，例如約0.03％-0.15％的增益促進(jìn)劑。如果特別關(guān)注最終片劑的外觀，建議不要使用超過約0.25％的重量增益促進(jìn)劑。
本發(fā)明成膜組合物可在環(huán)境條件條件下通過混合所有的成膜劑來制備，直到得到均勻的混合物。然后在約55-70℃的溫度向其中加入主增塑劑，形成第一混合物。在另一個(gè)容器里，將副增塑劑與足量的溶劑混合，使副增塑劑在環(huán)境條件條件下溶解。然后將此混合物在約55-70℃的溫度加入第一混合物。接下來可以向其中加入任何余下的溶劑和另外可加入的成分，如著色劑、遮光劑、重量增益促進(jìn)劑或其他成分，在攪拌器中混合，直至在環(huán)境條件下形成均勻混合物。
本發(fā)明成膜組合物可用任何合適的方法施涂在基底上，只要能在基底上產(chǎn)生光滑的膜表面。合適方法的例子包括(但不限于)模涂或浸涂。一種合適的模涂方法，是先使成膜組合物成形為片，然后將片劑包在其中，如美國(guó)專利No.5146730和5459983所述，將其參考結(jié)合于此。另一種合適的模涂方法，是將成膜組合物以流動(dòng)狀態(tài)引入置于模具空穴中的基底周圍，然后使成膜組合物硬化(例如通過冷卻)，這樣就可在基底表面上形成涂層。將藥劑形式從模具中退出后，可將其干燥。在一種特定的實(shí)施方式中，本發(fā)明的成膜組合物可通過一個(gè)孔注入內(nèi)放基底的模具空腔中。
令人驚奇的發(fā)現(xiàn)是，可以使用與通過浸漬模涂生產(chǎn)明膠涂敷的片劑一樣的設(shè)備和類似操作條件范圍，將基底浸入本發(fā)明的這種分散液中。例如，可以通過已知的明膠浸涂操作參數(shù)和設(shè)備，利用本發(fā)明的水分散液涂敷片劑和硬膠囊。這種設(shè)備和操作條件的細(xì)節(jié)在本領(lǐng)域是廣為人知的，例如，在美國(guó)專利No.4820524中也有介紹，將其參考結(jié)合于此。有利的是，由于本發(fā)明的涂層溶液在室溫下是流體，且不像明膠組合物那樣容易滋生微生物，所以浸涂過程可以在環(huán)境溫度和壓力條件下進(jìn)行。
涂敷以本發(fā)明組合物的藥劑形式可以包含一種或多種活性物質(zhì)。這里所用“活性試劑”具有廣泛意義，可包羅任何能在所述體系中容納或攜帶的材料，例如可以是藥物、營(yíng)養(yǎng)藥物、維生素、食物增補(bǔ)劑、營(yíng)養(yǎng)素、草藥、食品、染料、營(yíng)養(yǎng)料、礦物質(zhì)、補(bǔ)充劑或助劑等，以及它們的混合物。
有用的活性物質(zhì)可從以下醫(yī)療類別中選擇止痛藥；生物堿；抗酸劑；止痛劑；同化劑；抗心絞痛藥物；抗過敏劑；抗心率失常劑；抗哮喘劑；抗生素；抗膽固血癥劑；抗驚厥劑；抗凝血?jiǎng)?；抗抑郁劑；抗腹瀉劑；止吐劑；抗組胺劑；抗高血壓劑；抗感染劑；消炎藥；抗脂劑；抗躁狂藥物；抗偏頭痛劑；抗嘔吐劑；抗精神病藥；抗中風(fēng)藥；抗甲狀腺藥；治肥胖藥；抗寄生藥；退燒藥；抗痙攣藥；抗血栓劑；抗腫瘤藥；止咳藥；防潰瘍藥；抗尿酸生成劑；抗焦慮藥；食欲增進(jìn)劑；食欲壓抑劑；β受體阻滯藥；支氣管擴(kuò)張劑；心血管病治療藥物；腦擴(kuò)張劑；螯合劑；治療膽囊炎藥物；化學(xué)治療劑；認(rèn)知激活劑；避孕藥；冠狀擴(kuò)張劑；止咳劑；解充血藥；除臭劑；治療皮膚病藥物；糖尿病治療藥物；利尿劑；軟化劑；消化酶；紅血球生成劑；祛痰劑；致育藥物；殺真菌劑；腸胃藥；生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑；荷爾蒙替代劑；高血糖癥治療藥物；低血糖治療藥物；離子交換樹脂；輕瀉劑；偏頭痛治療藥物；礦物質(zhì)補(bǔ)充劑；粘液溶解藥；麻醉劑；安定藥；神經(jīng)肌肉藥物；非甾族抗躁狂藥(NSAID)；營(yíng)養(yǎng)添加劑；外圍血管舒張劑；多肽；前列腺藥；精神調(diào)理藥；高血壓蛋白原酶抑止劑；呼吸促進(jìn)劑；鎮(zhèn)靜劑；類固醇；興奮劑；抗交感神經(jīng)藥物；鎮(zhèn)定劑；子宮放松劑；葉鞘藥物；血管收縮劑；血管舒張劑；暈眩藥；維生素；創(chuàng)傷治療劑；等等。
可用于本發(fā)明的活性物質(zhì)包括(但不限于)醋氨酚；乙酸；乙酰水楊酸，包括其緩沖劑形式；阿伐司??；沙丁胺醇及其硫酸鹽；醇；堿式磷酸酶；尿囊素；乙酸鋁，碳酸鋁，水合氯化鋁和氫氧化鋁；阿普唑侖；氨基酸；氨基苯甲酸；羥氨芐青霉素；氨比西林；氨吖定；amsalog；茴香腦；抗壞血酸；冬氨酰苯丙氨酸甲酯；阿司咪唑；阿替洛爾；阿扎替定及其馬來酸酯；桿菌肽；秘魯香酯；BCNU(卡莫司汀)；二丙酸倍氯米松酯；苯唑卡因；苯甲酸；苯酮；過氧苯甲酸；苯喹胺及其鹽酸鹽；貝膽堿；生物素；雙醋苯啶；堿式水楊酸鉍；乙酸硼；溴代非尼拉敏及其馬來酸酯；丁螺環(huán)酮；咖啡因；異極礦；碳酸鈣；酪蛋白酸鹽及其堿式鹽；樟腦；卡托普利；鼠李皮提取物；蓖麻油；頭孢克洛；頭孢羥胺芐；頭孢氨芐centrizine及其鹽酸鹽；西替利嗪；十六醇；氯代十六烷基吡啶鎓；螯合礦物質(zhì)；氯霉素；鹽酸氯環(huán)力嗪；葡萄糖酸氯已定酯；對(duì)氯間二甲酚；氯代噴司他丁；氯苯吡胺及其馬來酸鹽和丹寧酸鹽；氯丙嗪；考來烯胺樹脂；維生素B的酸式酒石酸鹽；軟骨形成促進(jìn)蛋白質(zhì)；甲腈咪胺；桂麻黃堿；鹽酸；西酞普蘭；檸檬酸；克拉霉素；氯馬斯汀及其富馬酸鹽；可樂定；定妥明；可可油；魚肝油；可待因及其富馬酸鹽和磷酸鹽；可的松醋酸鹽；環(huán)丙沙星鹽酸鹽；維生素B12；苯甲嗪鹽酸鹽；賽庚啶；丹蒽醌；右溴苯那敏醋酸鹽；右美沙芬及其氫鹵酸鹽；地西泮；辛可卡因；氯醛比林；二氯苯二磺酸及其堿金屬鹽；雙氯芬酸鈉；地高辛；雙氫麥角胺及其氫化物和甲磺?；?；地爾硫卓；聚二甲基聚硅氧烷；二羥苯宗；鄰苯二甲酸氫胺及其檸檬酸鹽；鄰苯二甲酸氫胺及其鹽酸鹽；雙丙戊酸及其堿金屬鹽；多庫酯鈣、鉀和鈉；水合強(qiáng)力霉素；琥珀酸多西拉敏；屈大麻酚；efaroxan；依拉普利；依諾沙星；麥角胺及其酒石酸氫；紅霉素；雌酮硫酸酯哌嗪；炔雌醇；麻黃堿；酒石酸氫腎上腺素；紅血球生成素；桉油精；法莫替??；非諾洛芬及其金屬鹽；富馬酸鐵、葡萄糖酸鐵和硫酸鐵；非索非那定；氟西汀；葉酸；磷苯妥英；5-氟尿嘧啶；氟比洛芬；夫塞米；加巴噴??；慶大霉素；吉非貝齊；格列吡嗪；甘油；硬脂酸甘油酯；格拉司瓊；灰黃霉素；生長(zhǎng)荷爾蒙；愈創(chuàng)甘油醚；己基間苯二酚；氫氯噻嗪；氫可酮及其酒石酸氫鹽；氫化可的松及其醋酸鹽；硫酸8-羥基喹啉；羥嗪及其撲酸鹽和鹽酸鹽；布洛芬；茚甲新；肌醇；胰島素；碘；吐根制劑；鐵；異山梨醇及其單硝酸鹽和二硝酸鹽；異噁噻酰胺；氨胺酮；高嶺土；酮基布洛芬；乳酸；羊毛酯；卵磷脂；醋酸亮丙瑞林；利多卡因及其鹽酸鹽；lifinopril；liotrix；洛派丁胺；氯雷他定；洛伐他汀；促黃體激素；LHRH(促黃體激素替代激素)；碳酸鎂、氫氧化鎂、水楊酸鎂和三聚硅酸鎂；美克洛嗪；甲滅酸；甲氯芬那酸；甲氯芬那酸鈉；醋酸甲羥孕酮；扁桃酸烏洛托品；薄荷醇；鹽酸哌替啶；硫酸奧西那林；甲東莨菪堿及其硝酸鹽；二甲基麥角堿及其馬來酸鹽；煙酸甲酯；水楊酸甲酯；纖維素甲酯；甲琥胺；甲氧氯普胺及其鹵化物/水合物；甲硝唑；酒石酸美托洛爾酯；硝酸米康唑酯；礦物油；米諾地爾；嗎啡；萘普生及其堿金屬鈉鹽；硝苯地平；硫酸新霉素；煙酸；煙酰胺；尼古丁；煙堿；尼美舒利；硝化甘油；壬苯醇醚-9；炔諾酮及其醋酸酯；制霉菌素；辛苯醇醚；辛苯醇醚-9；辛基二甲基PABA；甲氧基內(nèi)桂鹽酸辛酯；ω-3聚不飽和脂肪酸；奧美拉唑；昂丹司瓊及其鹽酸鹽；噁喹酸；羥苯甲酮；奧昔替林；對(duì)氨基苯甲酸(PABA)；padimateo對(duì)甲雙酮；五抑胃酶氨酸；薄荷油；戊四硝酯；戊巴比妥鈉；奮乃靜；硫酸苯乙肼；苯茚胺及其酒石酸鹽；馬來酸非尼拉敏；苯巴比妥；酚；酚酞；苯福林及其丹寧酸鹽和鹽酸鹽；苯丙醇胺；苯妥英；吡美諾；吡羅昔康及其鹽；硫酸多粘菌素B；氯化鉀和硝酸鉀；普拉西泮；鹽酸普魯卡因胺；丙卡特羅；異丙嗪及其鹽酸鹽；丙氧芬及其鹽酸鹽和乙苯磺酸鹽；普拉西?。黄湛ㄒ蚣捌潲}酸鹽；普魯氯嗪及其馬來酸鹽；普萘洛爾及其鹽酸鹽；異丙嗪及其鹽酸鹽；普萘洛爾；偽麻黃堿及其硫酸鹽和鹽酸鹽；吡哆辛；吡咯胺及其鹽酸鹽和丹寧酸鹽；喹那普利；葡萄糖酸和硫酸奎尼??；炔雌醚；ralitoline；雷尼替丁；間苯二酚；核黃素；水楊酸；東莨菪堿；芝麻油；鯊魚甘油；硅甲聚硅氧烷；碳酸氫鈉、檸檬酸鈉和氟化鈉；單氟磷酸鈉；硫糖鋁；硫烷乙氧唑；柳氮磺胺吡啶；硫黃；舒馬普坦及其琥珀酸鹽；他克林及其鹽酸鹽；茶堿；特非那定；硫乙拉嗪及其馬來酸鹽；噻嗎洛爾及其馬來酸鹽；硫代哌酮；曲馬朵；三甲曲沙；三唑侖；維甲酸；鹽酸四環(huán)素；托美丁；托萘酯；三氯生；甲美卡胺及其鹽酸鹽；曲吡那敏及其鹽酸鹽；鹽酸曲普利定；十一碳烯酸；萬古霉素；鹽酸維拉帕米；磷酸阿糖腺苷；維生素A、B、C、D、B1、B2、B6、B12、E和K；金縷梅；賽洛唑啉；鋅；硫酸鋅；十一烯酸鋅?；钚栽噭┻€可包括(但不限于)食用酸；不溶性金屬和礦物質(zhì)氫氧化物，碳酸鹽，氧化物，聚卡波非及其鹽；三聚硅酸鎂基和硅酸鋁鎂基及其混合物上的活性藥物吸附劑。這些活性物質(zhì)和其他活性物質(zhì)的混合物和可藥用鹽也可以使用。
在一種實(shí)施方式中，涂敷有本發(fā)明浸涂涂層的藥劑形式可以制成速釋活性成分的形式，即藥劑形式的溶解符合USP關(guān)于含有所用特定活性成分的速釋片劑的規(guī)范。例如，對(duì)于醋氨酚片劑，USP24規(guī)定，在pH為5.8的磷酸鹽緩沖液中，使用USP設(shè)備2(槳式攪拌器)，速度50rmp，給藥后至少80％包含在藥劑形式中的醋氨酚在30分鐘之內(nèi)釋放，而對(duì)于布洛芬，UPS24規(guī)定在pH為7.2的磷酸鹽緩沖液中，使用USP設(shè)備2(槳式攪拌器)，速度50rmp，給藥后至少80％包含在藥劑形式中的布洛芬在60分鐘之內(nèi)釋放。參見USP24，2000版，19-20和856(1999)。
我們意外發(fā)現(xiàn)，與明膠涂層的性質(zhì)相比，在基底上涂敷本發(fā)明組合物形成的涂層具有優(yōu)異的性質(zhì)，如抗裂性、硬度、厚度、顏色均勻性、光滑度和光澤。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的外涂層即“外殼”具有很高的表面光澤，這是有利的。所述藥劑形式的外殼和(或)外表面的表面光澤至少約為150光澤度單位，例如，當(dāng)用本發(fā)明實(shí)施例4的方法測(cè)定時(shí)，至少約為175光澤度單位，或者至少約為190光澤度單位。
此外，用本發(fā)明組合物浸涂的基底在許多重要方面，優(yōu)于用常規(guī)明膠涂層浸涂的基底。首先，浸涂以本發(fā)明組合物的基底保持了合適的溶解性能，有利于在溫度和濕度升高的情況下維持所需的存放期和貯存期。特別是，本發(fā)明組合物的有利之處還在于它們能更好地阻止微生物的繁殖，從而能延長(zhǎng)浸涂溶液的存放期和貯存期，降低生產(chǎn)成本。第二個(gè)讓人吃驚的優(yōu)點(diǎn)是，與干明膠基浸涂組合物相比，本發(fā)明組合物的干涂層包含氣泡的量較少，并具有較為均勻的涂層厚度，即在圖2的片劑10上，片劑邊緣11上涂層的厚度與面15上涂層的厚度差不多。第三，與用含明膠組合物的浸涂過程不同，可以選擇在室溫下將基底浸入本發(fā)明溶液中，這從經(jīng)濟(jì)角度看更為有利。第四，與本領(lǐng)域熟知的用噴涂法涂敷的類似涂層相比，本發(fā)明浸涂的組合物具有更高的光澤度。與含明膠的浸涂或包涂的涂層相比，本發(fā)明浸涂的組合物也具有類似的光澤度，而前者目前被視為高光澤涂層的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。例如，參見美國(guó)專利No.6274162(市售標(biāo)準(zhǔn)凝膠浸涂或明膠包涂的片劑的典型光澤度讀數(shù)在約200-240光澤度單位之間，市售標(biāo)準(zhǔn)包糖藥劑的光澤度讀數(shù)在177-209光度單位之間，而新的高光澤涂涂層體系的光澤度讀數(shù)在約148-243光澤度單位之間。)我們還意外地發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明成膜組合物中加入有效量的重量增益促進(jìn)劑，不僅能顯著增加所得基底上浸涂涂層的干重，而且會(huì)提高涂層顏色的均勻性。
在此已作適當(dāng)闡釋的本發(fā)明，在缺少此處未具體揭示的組分、成分或步驟的情況下，也可以實(shí)施。下面提出的若干實(shí)施例將進(jìn)一步闡述本發(fā)明的特征和實(shí)施方法。但是，不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為本發(fā)明受限于這里介紹的細(xì)節(jié)。
實(shí)施例實(shí)施例1)制備浸涂分散液制備包含表A中列出的成分的水分散液。
表A水分散液浸涂組合物
制備包含表B中列出的成分的第二水分散液表B水分散液浸涂組合物
另行制備含紅色著色劑的分散液，方法是在室溫下將Eudragit RL30d加入40ml燒杯中，然后加入60g水，再加入4g PEG 400，用槳式電動(dòng)攪拌器(Janke and Kunkel，IKA Labortechnik，Staufen，Germany)以約700rpm的速度攪拌。向其中加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯之后，在攪拌條件下將得到的溶液加熱至60℃。在所得溶液冷卻時(shí)，邊攪拌邊加入聚乙烯吡咯烷酮，直到它溶解。當(dāng)溶液的粘度增加到看不見渦流的時(shí)候，將攪拌速度增加至1200rpm。在攪拌條件下向其中加入著色劑，直至達(dá)到均勻。得到的每種溶液在環(huán)境條件下放置過夜，讓氣泡除去。
根據(jù)同樣的程序，另行制備黃色著色劑分散液，不同的是以110g水代替60g水。
實(shí)施例2)制備次涂層分散液制備包含混合表C列出的成分的水分散液，方法是于環(huán)境條件下在燒杯中混合所有成分。
表C次涂層組合物水分散液
*除非另有說明，以重量份表示實(shí)施例3)制備浸涂片劑根據(jù)美國(guó)專利No.5658589(“589專利”)的實(shí)施例1中提出的方法制備壓縮片劑，將其參考結(jié)合于此。
然后根據(jù)“589專利”的實(shí)施例中提供的程序，通過噴涂方法將實(shí)施例2的次涂層分散液施涂在上述片劑上。涂敷了次涂層的干片劑重量比沒有涂敷次涂層的片劑約大4.5％，即次涂層的量約為未涂敷核重量的4.5％。
用手將這些涂敷了次涂層的每片片劑的一半浸入實(shí)施例1的第一浸涂分散液中，停留時(shí)間為1秒，然后從浸涂溶液中取出，再在環(huán)境條件條件下干燥。對(duì)每片片劑重復(fù)此過程；每片經(jīng)涂敷片劑的另一半在實(shí)施例1的第二浸涂分散液浸涂。這些片劑的重量增益示于下面的表D中表D涂敷了次涂層的干片劑的重量增益％
此實(shí)施例表明，根據(jù)本實(shí)施例制備的片劑具有優(yōu)雅外觀、均勻顏色和良好、均勻的邊緣覆蓋。此外，這些片劑不發(fā)粘，類似于明膠浸涂的片劑。
實(shí)施例4)涂敷片劑表面光澤度的測(cè)定采用購(gòu)于TriCor Systems Inc.(Elgin，IL)、商品名為“Tri-Cor型805A/806H表面分析系統(tǒng)”的儀器，并且除下面的修改外，按照“TriCor系統(tǒng)WGLOSS 3.4型805A/806H表面分析系統(tǒng)參考手冊(cè)”(1996)(在此引為參考)描述的程序，測(cè)定了前面實(shí)施例制備的片劑的表面光澤度。
此儀器利用CCD照相檢測(cè)器，采用平面漫射光源，將片劑樣品與一參照標(biāo)準(zhǔn)作比較，得出60度入射角的平均光澤度。在此操作中，所述儀器產(chǎn)生灰度像，其中如果出現(xiàn)較亮的象素，表明在給定區(qū)域存在更高的光澤度。
該儀器還配有采用分類方法的軟件，以便給光澤定量，即將亮度相似的象素歸并為一組，用以計(jì)算平均值。
“百分?jǐn)?shù)滿標(biāo)度”或“理想百分?jǐn)?shù)”的設(shè)定(也稱為“樣品組百分?jǐn)?shù)”設(shè)定)由用戶確定，用以規(guī)定高于閾值的最亮象素的部分，這一部分可以看作一組，并求該組的平均值。這里使用的“閾值”定義為不包括在平均光澤度計(jì)算中的最大光澤度。因此，樣品的背景或無光澤區(qū)域從平均光澤度計(jì)算中扣除。在此采用K.Fegley和C.Vesey著《片劑形狀對(duì)感知高光澤薄膜涂敷體系的影響》(The Effect of Tablet Shape onthe Perception of High Gloss Film Coating Systems)中描述的方法(可在2002年3月18日網(wǎng)站www.colorcon.com上找到，在此引為參考)，目的是使來自片劑不同形狀的影響最小，并因此用在工業(yè)上可資比較的公制進(jìn)行記錄。(選擇50％樣品組的設(shè)定作為設(shè)定值，它與來自片劑表面粗糙度測(cè)定的類似數(shù)據(jù)最接近。)用校準(zhǔn)參考板(190-228；294度標(biāo)準(zhǔn)；無罩，轉(zhuǎn)速0，深度0)對(duì)儀器進(jìn)行初校后，用購(gòu)自McNEIL-PPC，Inc.、商品名為“Extra Strength Tylenol Gelcaps”的凝膠涂敷囊片建立標(biāo)準(zhǔn)表面光澤度測(cè)定方法。然后測(cè)定112片這種凝膠涂敷囊片中的一個(gè)樣品的平均光澤度，采用25mm全視角屏蔽(190-280)，將儀器按如下設(shè)定值進(jìn)行設(shè)置轉(zhuǎn)速0深度0.25英寸光澤閾值95％滿標(biāo)度50％折射率1.57
參考標(biāo)準(zhǔn)的平均表面光澤度經(jīng)測(cè)定為269光澤度單位。
接著用同樣的程序測(cè)定實(shí)施例2制備的涂敷片劑樣品。得到的表面光澤度總結(jié)于下面表E中。
表E涂敷片劑的光澤度
其他市售凝膠涂敷片劑也用相同的程序進(jìn)行了測(cè)定，并與相同的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。結(jié)果總結(jié)于下面的表F中。
表F市售涂敷片劑的光澤度
*購(gòu)于McNEIL-PPC，Inc.
**購(gòu)于Bristol-Myers，Squibb，Inc.
此實(shí)施例表明，涂敷有本發(fā)明組合物的片劑具有高的表面光澤度，它與市售明膠涂敷片劑的光澤度相比差不多或者有過之而無不及。而常規(guī)噴涂薄膜的表面光澤度非常低，例如本實(shí)施例中的119-125。
實(shí)施例5)用硅甲聚硅氧烷制備浸涂分散液根據(jù)實(shí)施例1所用的程序制備包含下面表G中列出的配方的分散液，但在聚乙烯吡咯烷酮溶解之后加入硅甲聚硅氧烷。
表G含硅甲聚硅氧烷的次涂層組合物水分散液
此實(shí)施例以不同量的硅甲聚硅氧烷進(jìn)行了重復(fù)制備，以成膜組合物的總干重計(jì)，其量在約0.03％-0.15％范圍內(nèi)。
實(shí)施例6)制備浸涂片劑用實(shí)施例2中的次涂層給片劑涂敷次涂層，然后利用實(shí)施例3的程序浸涂實(shí)施例5中的分散液。
權(quán)利要求
1.一種成膜組合物，其特征在于，以組合物的總干固體重計(jì)，它包含a)約10％-70％的成膜劑，它包含丙烯酸或其衍生物的聚合物或共聚物，或者丙烯酸或其衍生物的聚合物或共聚物的混合物；b)約2％-20％的主增塑劑，它包含對(duì)羥基苯甲酸類化合物；c)約1％-50％的副增塑劑，它選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇300、聚乙二醇400、它們的可用于藥物的鹽，以及它們的混合物；所述組合物在浸涂到基底上之后，表面光澤度至少為150光澤度單位。
2.如權(quán)利要求1所述的成膜組合物，其特征在于所述成膜劑選自a)甲基丙烯酸或其衍生物的聚合物或共聚物；b)甲基丙烯酸或其衍生物的聚合物或共聚物的混合物；
3.如權(quán)利要求1所述成膜組合物，其特征在于成膜劑選自a)聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)；b)聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)；c)聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)；d)聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)；e)其共聚物；f)其混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的成膜組合物，其特征在于對(duì)羥基苯甲酸類化合物選自對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯，其藥用鹽及其混合物。
5.如權(quán)利要求1所述的成膜組合物，其特征在于所述副增塑劑為聚乙烯吡咯烷酮。
6.包含外涂層的藥劑形式，其特征在于所述外涂層包含權(quán)利要求1所述的組合物。
7.包含權(quán)利要求1所述的組合物和溶劑的分散液。
8.如權(quán)利要求7所述的分散液，其特征在于，以分散液的總重計(jì)，它包含a)約10％-70％的成膜劑，它包含丙烯酸或其衍生物的聚合物或共聚物，或者丙烯酸或其衍生物的聚合物或共聚物的混合物；b)約1％-40％的主增塑劑，它包含對(duì)羥基苯甲酸；c)約5％-20％的副增塑劑，它選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇300、聚乙二醇400、其可用于藥物的鹽，以及它們的混合物；d)約5％-30％的水，所述組合物在浸涂到基底上之后，表面光澤度至少為150光澤度單位。
9.在環(huán)境條件下制備涂敷片劑的方法，其特征在于它包括在充分的條件下用權(quán)利要求8的水分散液對(duì)片劑進(jìn)行浸涂。
10.一種增加浸涂模制基底上干涂層重量增益的方法，其特征在于它包括將有效量的重量增益促進(jìn)劑添加到涂料中，所述促進(jìn)劑選自聚二甲硅氧烷、多乙氧基醚及其混合物，所述涂料是權(quán)利要求1所述的組合物。
11.一種提高浸涂模制基底上干涂層組合物顏色均勻性的方法，其特征在于它包括將有效量的聚二甲硅氧烷、多乙氧基醚及其混合物添加到涂層組合物的水分散液中，所述涂層組合物包含權(quán)利要求1所述的組合物。
全文摘要
用于浸涂基底用的不含明膠的水溶性涂料，它包含丙烯酸類成膜劑；一種對(duì)羥基苯甲酸類增塑劑；一種副增塑劑，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇300、聚乙二醇400或它們的混合物。
文檔編號(hào)A61K47/32GK1480496SQ0315300
公開日2004年3月10日 申請(qǐng)日期2003年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月2日
發(fā)明者S·卡馬特, S 卡馬特 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司