專利名稱：一種神衰果素速釋片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥片劑，具體涉及一種以神衰果素為活性成分的速釋片及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
神衰果素是從野生植物山龍眼科羅卜樹(Helicid hilgirica beed)的果實(shí)中提取精制的有效成分，又名豆腐果甙。臨床報(bào)道表明，神衰果素對(duì)睡眠障礙、焦慮、抑郁情緒、軀體癥狀及頭痛均有顯著性改善；可快速有效地改善神經(jīng)癥狀，且無(wú)明顯毒副作用，特別是對(duì)睡眠障礙及軀體癥狀有良好的臨床效果，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床，是治療神經(jīng)衰弱，睡眠障礙的良藥。云南玉溪藥業(yè)，云南昆明制藥有限公司等多家藥廠已有其產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)上市。由于神衰果素味苦，目前上市的固體制劑產(chǎn)品采用包衣片劑型以提高患者服用的順應(yīng)性，但包衣過程一方面增加了生產(chǎn)工序，提高了生產(chǎn)成本；另一方面糖衣也限制了藥物的溶出，影響藥效。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種神衰果素速釋片劑，其特征在于含有重量比為10～30％的活性成分，2～5％的崩解劑，1.5～3％的添加劑，其余為填充劑，所述活性成分為神衰果素提取物，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉或兩者的混合物，所述添加劑包括潤(rùn)滑劑、助流劑和矯味劑，所述填充劑為糖醇化合物和纖維素的混合物。
本發(fā)明所提供的神衰果素速釋片劑，其特征在于所述神衰果素速釋片劑含有重量比為15～25％的神衰果素提取物，2～5％的崩解劑，1.5～3％的添加劑和68～78％的填充劑。
本發(fā)明所述的糖醇化合物為D-甘露醇，山梨醇，木糖醇或它們的組合，所述纖維素為微晶纖維素，糖醇與微晶纖維素比例為1∶0.4～2.5；糖醇與微晶纖維素比例優(yōu)選為1∶0.6～1.5。
本發(fā)明提供了一種神衰果素速釋片劑的制備方法，其特征在于該方法采用濕法制粒壓片法，按如下步驟
(a)將神衰果素提取物、填充劑、助流劑和矯味添加劑按所述比例混合，以聚維酮為粘合劑，乙醇或乙醇/水混合液為潤(rùn)濕劑，崩解劑采用內(nèi)加法或外加法，濕法造粒，制得活性成份顆粒；(b)在所制得的顆粒中再混入潤(rùn)滑劑、剩余崩解劑或全部崩解劑，制得所述片劑壓模物質(zhì)；(c)將壓模物質(zhì)放入壓片設(shè)備的供料器，壓制成型。
本發(fā)明所提供的神衰果素速釋片，不經(jīng)包衣，片劑具有良好口感，在用藥過程中(指患者將片劑放入口內(nèi)，用水吞服)無(wú)明顯苦味；可迅速釋放藥物，在10min內(nèi)活性成分全部溶出，同時(shí)片劑具有良好強(qiáng)度，硬度可大于40N，脆碎度(按中華人民共和國(guó)藥典2000版.第二部“片劑脆碎度”標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定)小于1.0％，便于包裝，運(yùn)輸和儲(chǔ)存。制備工藝簡(jiǎn)單，輔料易得，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，經(jīng)濟(jì)可行，具有良好的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
填充劑為糖醇化合物和纖維素的混合物。糖醇化合物可選擇制劑領(lǐng)域中常用類型，如甘露醇，山梨醇或木糖醇。甘露醇可采用甘露醇顆?；蚋事洞挤?，如ROQUETTE公司的pearlitol系列產(chǎn)品，甘露醇粉細(xì)度優(yōu)選為40～100目或更細(xì)；山梨醇優(yōu)選為γ晶型產(chǎn)品，如Neosorb系列的P60或P60G；木糖醇則優(yōu)選可直接壓片的DC級(jí)產(chǎn)品，以增加流動(dòng)性，如XylisorbDC系列。木糖醇甜度較高而甘露醇較低，但因山梨醇和木糖醇有較強(qiáng)吸濕性，故也可將幾種糖醇混合使用以增強(qiáng)片劑穩(wěn)定性。纖維素采用微晶纖維素，如德國(guó)JRS公司及日本艾維素產(chǎn)品，其常用型號(hào)如PH101或PH102，兩種型號(hào)單獨(dú)使用或混合使用均可，如混合使用具體比例不限。糖醇與微晶纖維素用量比范圍為1∶0.4～2.5，優(yōu)選為1∶0.6～1.5。
本發(fā)明中的添加劑包括潤(rùn)滑劑、助流劑和矯味添加劑。其添加劑的占總片劑重量的1.5～3％。本發(fā)明中的潤(rùn)滑劑使用硬脂酸鎂，其用量一般在2％以下；助流劑為微粉硅膠，其用量在1.5％以下。本發(fā)明中的矯味添加劑是指甜味劑，香料等，可從常用制劑輔料中進(jìn)行選擇，如阿斯巴甜，粉末食用香精，食用桉葉油等，一般用量在0.5％以下，優(yōu)選香型為薄荷香精。
本發(fā)明中所述神衰果素速釋片劑制備工藝為濕法制粒壓片工藝。神衰果素原料藥流動(dòng)性差，將活性成分與填充劑及其他輔料制粒后，可提高原料流動(dòng)性，同時(shí)與糖醇的混合制?？商岣咚闷瑒┑目诟小?br> 制粒時(shí)崩解劑采用外加法或內(nèi)外加法均可即在具體制粒過程中，可先將活性成分與填充劑、助流劑及矯味劑按比例混合制粒，然后在所得顆粒中加入潤(rùn)滑劑和崩解劑，即采用崩解劑外加法，制得壓模物質(zhì)；或先將活性成分與填充劑、部分崩解劑、助流劑及矯味劑混合制粒，然后在所得顆粒中加入剩余的崩解劑以及潤(rùn)滑劑制得壓模物質(zhì)，即采用崩解劑內(nèi)外加法。
制粒工藝中采用聚維酮為粘合劑，乙醇或乙醇/水混合液為潤(rùn)濕劑，其中乙醇濃度為大于90％，聚維酮濃度為1.5～3％。
濕法制粒工藝不限，如可采用搖擺制粒，噴霧造粒，流化床造粒等。
上述工藝下得到的神衰果片劑藥物可在10min內(nèi)全部溶出，硬度大于40N，脆碎度小于1.0％，片重差異小，含量均勻度高，工藝簡(jiǎn)單，適用于工業(yè)化生產(chǎn)且便于儲(chǔ)藏運(yùn)輸，同時(shí)可有效對(duì)神衰果素進(jìn)行矯味，患者服用時(shí)沒有強(qiáng)烈苦感，提高了藥物順應(yīng)性。
實(shí)施例1制備所述片劑。組分見表1表1神衰果素速釋片例1處方組分投料量(mg/t) 片劑的組成比例(％)神衰果素原料藥 25.010.0山梨醇P60 81.332.5微晶纖維素PH102 125.0 50.0羧甲基淀粉鈉12.55.0微粉硅膠3.7 1.5硬脂酸鎂1.5 0.6薄荷香精1.0 0.4總量250.0 100.0片劑制備方法如下神衰果素原料藥過40目篩，與山梨醇，微晶纖維素PH102，微粉硅膠及香精混合，用2.0％PVP乙醇溶液制粒，經(jīng)干燥，40目篩整粒后，得神衰果素顆粒；顆粒中續(xù)混入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，得壓模物。壓模物質(zhì)以Φ9模具(淺弧)壓片。
此例制得的片劑，片徑9.0mm，片厚4.2mm，片重差異在3％以下。得到片劑的硬度為50～60N。6min內(nèi)藥物可完全溶出，脆碎度按中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量低于1％。
實(shí)施例2制備所述片劑。組分見表2表2神衰果素速釋片例2處方組分 投料量(mg/t)片劑的組成比例(％)神衰果素原料藥 75.0 30.0山梨醇P60G 100.0 40.0微晶纖維素PH10162.5 25.0交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.02.0微粉硅膠 3.71.5硬脂酸鎂 2.81.1薄荷香精 0.50.2阿斯巴甜 0.50.2總量 250.0 100.0片劑制備方法如下神衰果素原料藥過40目篩，與山梨醇，微晶纖維素PH101，微粉硅膠及矯味劑混合，PVP和桉葉油溶于90％乙醇/水溶液中，濃度分別為1.0％和0.2％，得粘合液，制粒，干燥，40目篩整粒得神衰果素顆粒；顆粒中續(xù)混入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，得壓模物。壓模物質(zhì)以Φ9模具(淺弧)壓片。
此例制得的片劑，片徑9.0mm，片厚4.2mm，片重差異在3％以下。得到片劑的硬度為60～80N。10min內(nèi)藥物可完全溶出，脆碎度按中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量低于1％。
實(shí)施例3制備所述片劑。組分見表3表3神衰果素速釋片例3處方組分 投料量(mg/t) 片劑的組成比例(％)神衰果素原料藥 50.0 25.0木糖醇DC 40.0 20.0微晶纖維素PH101 66.0 33.0微晶纖維素PH102 30.0 15.0交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10.0 5.0微粉硅膠 1.6 0.8硬脂酸鎂 2.0 1.0橘子香精 0.2 0.1阿斯巴甜 0.2 0.1
總量200.0 100.0神衰果素原料藥過40目篩，與填充劑，微粉硅膠及阿斯巴甜及香精混合，2.5％PVP的95％乙醇/水溶液制粒，經(jīng)干燥，40目篩整粒得神衰果素顆粒；顆粒中續(xù)混入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，得壓模物。壓模物質(zhì)以Φ8模具(淺弧)壓片。
此例制得的片劑，片徑8.0mm，片厚3.7mm，片重差異在4％以下。得到片劑的硬度為55～80N。10min內(nèi)藥物可完全溶出，脆碎度按中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量低于1％。
實(shí)施例4制備所述片劑。組分見表4表4神衰果素速釋片例4處方組分 投料量(mg/t)片劑的組成比例(％)神衰果素原料藥 25.0 17.5D-甘露醇粉 45.0 31.6微晶纖維素PH101 65.0 45.6羧甲基淀粉鈉5.0 3.5微粉硅膠1.0 0.7硬脂酸鎂1.4 1.0薄荷/檸檬香精 0.1 0.1總量142.5 100.0片劑制備方法如下神衰果素原料藥過40目篩，甘露醇粉采用pearlitolM60，過100目篩，與微晶纖維素PH101，微粉硅膠及香精混合，PVP和檸檬酸溶于95％乙醇/水溶液中，濃度分別為3.0％和2.0％，得粘合液，經(jīng)制粒，干燥，40目篩整粒得神衰果素顆粒；顆粒中續(xù)混入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，得壓模物。壓模物質(zhì)以Φ7模具(淺弧)壓片。
此例制得的片劑，片徑7.0mm，片厚3.4mm，采用強(qiáng)制飼料系統(tǒng)壓片，片重差異在2％以下。得到片劑的硬度為60～80N。6min內(nèi)藥物可完全溶出，脆碎度按中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量低于1％。
對(duì)本實(shí)施例所得神衰果素速釋片按“中華人民共和國(guó)藥典2000版——釋放度”下相關(guān)規(guī)定藥物釋放度，并與市售神衰果素包衣片進(jìn)行比較，結(jié)果如

圖1所示，圖中曲線1、2分別為實(shí)施例4神衰果素速釋片和市售神衰果素包衣片釋放曲線。測(cè)定方法采用HPLC法，C18柱，流動(dòng)相為乙腈∶二次水∶冰醋酸(10∶89∶1)，流速1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)270nm。圖中可見本發(fā)明釋放速度明顯優(yōu)于已有市售產(chǎn)品。
實(shí)施例5制備所述片劑。組分見表5
表5神衰果素速釋片例5處方組分 投料量(mg/t)片劑的組成比例(％)神衰果素原料藥 25.0 16.7木糖DC 18.0 12.0甘露醇 37.0 24.7微晶纖維素PH102 60.0 40.0羧甲基淀粉鈉7.04.7微粉硅膠1.00.6硬脂酸鎂1.81.2薄荷香精0.20.1總量150.0 100.0神衰果素原料藥過40目篩，與填充劑，部分崩解劑，微粉硅膠及香精混合，1.2％PVP的95％乙醇/水溶液制粒，經(jīng)干燥，40目篩整粒得神衰果素顆粒；顆粒中續(xù)混入剩余的羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，得壓模物。壓模物質(zhì)以Φ7模具(淺弧)壓片。
此例制得的片劑，片徑7.0mm，片厚3.6mm，片重差異在3％以下。得到片劑的硬度為55～70N。10min內(nèi)藥物可完全溶出，脆碎度按中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量低于1％。
實(shí)施例6制備所述片劑。組分見表6表6神衰果素速釋片例6處方組分投料量(mg/t) 片劑的組成比例(％)神衰果素原料藥 25.0 17.0山梨醇P60G 20.7 14.0甘露醇 38.2 25.9微晶纖維素PH101 54.6 37.0羧甲基淀粉鈉 4.6 3.1交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 2.4 1.6微粉硅膠 0.9 0.6硬脂酸鎂 1.0 0.7薄荷香精 0.2 0.1總量 147.6 100.0神衰果素原料藥過40目篩，與填充劑，微粉硅膠及香精混合，1.8％PVP的95％乙醇/水溶液制粒，經(jīng)干燥，40目篩整粒得神衰果素顆粒；顆粒中續(xù)混入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，得壓模物。壓模物質(zhì)以Φ7模具(淺弧)壓片。
此例制得的片劑，片徑7.0mm，片厚3.6mm，片重差異在3％以下。得到片劑的硬度為50～70N。10min內(nèi)藥物可完全溶出，脆碎度按中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量低于1％。
實(shí)施例7制備所述片劑。組分見表7表7神衰果素速釋片例7處方組分 投料量(mg/t)片劑的組成比例(％)神衰果素原料藥 25.0 17.2山梨醇P60 30.0 20.6甘露醇粉40.0 27.6微晶纖維素PH101 40.0 27.6羧甲基淀粉鈉2.41.7交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 4.63.2微粉硅膠0.90.6硬脂酸鎂2.01.4薄荷香精0.10.1總量145.0 100.0神衰果素原料藥過40目篩，與填充劑，羧甲基淀粉鈉，微粉硅膠及香精混合，1.8％PVP的95％乙醇/水溶液制粒，經(jīng)干燥，40目篩整粒得神衰果素顆粒；顆粒中續(xù)混入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，得壓模物。壓模物質(zhì)以Φ7模具(淺弧)壓片。
此例制得的片劑，片徑7.0mm，片厚3.5mm，片重差異在3％以下。得到片劑的硬度為50～70N。8min內(nèi)藥物可完全溶出，脆碎度按中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量低于1％。
權(quán)利要求
1.一種神衰果素速釋片劑，其特征在于含有重量比為10～30％的活性成分，2～5％的崩解劑，1.5～3％的添加劑，其余為填充劑，所述活性成分為神衰果素提取物，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉或兩者的混合物，所述添加劑包括潤(rùn)滑劑、助流劑和矯味劑，所述填充劑為糖醇化合物和纖維素的混合物。
2.按照權(quán)利要求1所述神衰果素速釋片劑，其特征在于所述神衰果素速釋片劑含有重量比為17～25％的衰果素提取物，2～5％的崩解劑，1.5～3％添加劑和68～78％的填充劑。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的神衰果素速釋片劑，其特征在于所述的糖醇化合物為D-甘露醇，山梨醇，木糖醇或它們的組合，所述纖維素為微晶纖維素，糖醇與微晶纖維素比例為1∶0.4～2.5。
4.按照權(quán)利要求3所述的神衰果素速釋片劑，其特征在于糖醇與微晶纖維素的比為1∶0.6～1.5。
5.按照權(quán)利要求1或2所述的神衰果素速釋片劑，其特征在于所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂，其含量為2％以下；助流劑為微粉硅膠，其含量在1.5％以下；矯味劑為食用香精、阿斯巴甜或它們的混合物，其用量在0.5％以下。
6.一種如權(quán)利要求1所述神衰果素速釋片劑的制備方法，其特征在于該方法采用濕法制粒壓片法，包括以下步驟(a)將神衰果素提取物、填充劑、助流劑和矯味添加劑按所述比例混合，以聚維酮為粘合劑，乙醇或乙醇/水混合液為潤(rùn)濕劑，崩解劑采用內(nèi)外加法或外加法，濕法造粒，制得活性成份顆粒；(b)在所制得的顆粒中再混入潤(rùn)滑劑、剩余崩解劑或全部崩解劑，制得所述片劑壓模物質(zhì)；(c)將壓模物質(zhì)放入壓片設(shè)備的供料器，壓制成型。
全文摘要
一種神衰果素速釋片劑及其制備方法，該片劑含有重量比為10～30％的神衰果素提取物，2～5％的崩解劑，1.5～3％的添加劑，其余為填充劑。崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉或兩者的混合物，所述添加劑包括潤(rùn)滑劑、助流劑和矯味劑，所述填充劑為糖醇化合物和纖維素的混合物。其制備方法是以聚維酮為粘合劑，乙醇或乙醇/水混合液為潤(rùn)濕劑，崩解劑采用內(nèi)加法或外加法，濕法制粒。本發(fā)明的特點(diǎn)在于釋放迅速，在10min內(nèi)藥物可全部溶出，且無(wú)需包衣，片劑具有良好口感，在用藥過程中無(wú)明顯苦味；同時(shí)片劑具有良好強(qiáng)度，便于包裝，運(yùn)輸和儲(chǔ)存。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1454600SQ0314052
公開日2003年11月12日 申請(qǐng)日期2003年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月27日
發(fā)明者羅國(guó)安, 葉磊, 王義明, 劉建娣 申請(qǐng)人:清華大學(xué)