專利名稱：：尼群地平分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療高血壓的尼群地平藥物的改進劑型，尤其涉及尼群地平分散片及其制備方法，其與普通尼群地平片相比可顯著提高療效。
背景技術(shù)：
：尼群地平，英文名Nitrendipine，化學(xué)名為4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧基，3-甲基，5-乙基酯，分子式為C18H20N2O6，分子量為360.37，其結(jié)構(gòu)式為尼群地平是二十世紀八十年代歐美首先上市的新藥，屬于鈣通道拮抗劑類，臨床上適用于各種類型的高血壓，特別適用于伴有冠心病的高血壓患者。目前尼群地平多為普通的片劑，采用90％以上粒徑達到50微米左右的尼群地平微粒與藥物輔劑(淀粉、少量的糖粉和糊精)經(jīng)壓片而成。片劑是醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的口服固體劑型之一，它具有服用與貯運方便和藥物穩(wěn)定的優(yōu)點，但常因崩解和藥物溶出緩慢而影響藥物被充分吸收，即，普通片劑的缺點是溶出速度慢，首過效應(yīng)強，半衰期短，生物利用率低；同時，當劑量較大而需一次服藥較多時，對于老人、兒童和吞咽困難的患者常帶來麻煩。多年臨床應(yīng)用的結(jié)果顯示，傳統(tǒng)的尼群地平片也存在上述的缺憾，目前臨床治療中要求每日三次，每次一片(10mg劑量)，高血壓患者的治療一般需要有治療期和維持期，很多患者通過服藥使血壓達到正常后還必須靠適當劑量的藥物來維持其血壓而不能停藥，所以，降壓藥的服藥周期長是公知的。尼群地平雖然是治療高血壓疾病顯示良好臨床效果和安全性的成熟藥，但長期一日三次大劑量服藥，不但讓患者感到不便，也會影響治療效果甚至產(chǎn)生副作用。業(yè)內(nèi)人士也在積極致力于該藥劑型改良的研究，以期能在效果上有所突破。例如口服溶液劑、混懸劑和乳劑等口服劑，例如在有關(guān)尼群地平軟膠丸的報道[王艷嬌等.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1999；30(6)252]中，稱該膠丸15分鐘溶出量可達70％，而市售片劑則只有6.6％，其生物利用度顯著高于片劑，相對生物利用度為163.51％，但該軟膠丸劑型存在藥物穩(wěn)定性的問題。片劑以外的劑型如注射劑也正在研制中，但液體制劑除存在藥物穩(wěn)定性較差和貯運不便等缺點，高血壓患者通常都需要長期服藥控制和緩解癥狀，注射劑顯然不適合患者的自行服藥。為結(jié)合片劑和液體制劑的優(yōu)點并避免其缺點，中國專利93110600.1公開了一種經(jīng)皮給藥的尼群地平研外用貼劑，但該劑型不適用于老人、兒童及問題皮膚和皮膚敏感人群。應(yīng)該說，對于尼群地平藥物，在普通片劑基礎(chǔ)上將其進一步改良制備成速釋片的研發(fā)工作尚無報道。近20年來，國外大型制藥企業(yè)和研究機構(gòu)開發(fā)了遇水可迅速崩解形成均勻混懸液的分散片(dispersibletablets)，解決了一些普通藥物片劑普遍存在的溶出速度慢，首過效應(yīng)強，半衰期短，生物利用率低等缺點，如英國Cox公司的阿司匹林分散片、美國輝瑞公司的吡羅昔康分散片(商品名FeldeneDispersible)、荷蘭Gist-brocardsNV公司的羥氨芐青霉素分散片(商品名Flemoxinsolutab)以及《英國藥典》1988年、1993年收載的阿司匹林可待因分散片、復(fù)方磺胺甲基異噁唑分散片等。據(jù)報道[黃勝炎.中國藥學(xué)雜志，1992；27(4)226]，目前已上市的分散片有近十個品種。遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片(waterdispersibletablets)，簡稱分散片(Dispersibletablet)[李國棟等.解放軍藥學(xué)學(xué)報，1999，12；15(6)24]。英國藥典對分散片制訂了質(zhì)量標準通則，即分散片是可在水中均勻分散的非包衣片；它除應(yīng)符合非包衣片劑的質(zhì)量標準外，還應(yīng)在19～21℃水中于3分鐘之內(nèi)崩解；2片放入100ml水中攪拌至完全分散后形成的均勻分散體可通過710μm孔徑的篩網(wǎng)[雷同康.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1999；30(2)87]。與普通片劑膠囊劑比較，由于分散片能在19℃～21℃水中3分鐘內(nèi)完全崩解，因而大大提高了藥物的溶出度。分散片處方的特點是片劑遇水后在盡可能短的時間(一般在3分鐘內(nèi))內(nèi)崩解成很小顆粒并形成均勻的混懸液。因此，分散片藥物具有溶出速度快、吸收快、生物利用率高、不良反應(yīng)小等優(yōu)點。但是藥物的溶出度與其采用的藥物輔料、顆粒的粒徑大小有關(guān)，輔料佐配合理并且粒徑越小，藥物溶出越快，針對不同的藥物，二者的關(guān)系也是有很大差異的。所以將一種常規(guī)藥物作成分散片需要大量的試驗和探索，包括原料藥的粒度確定、輔劑(例如填充劑、崩解劑)的選擇等。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，不同的藥，如果輔劑的選擇不當，藥物的溶出速度可能達不到預(yù)期效果，而其達到分散片要求的粒徑規(guī)格也可能有很大差別(盡管都屬于分散片的粒徑范圍)。所以，將藥物品種改良為分散片劑型除了生產(chǎn)成本相對較高外，其質(zhì)量的要求更高，質(zhì)量標準的控制難度也很大，工業(yè)上往往難以實現(xiàn)，這些無疑增加了分散片生產(chǎn)工藝操作難度，根據(jù)已有文獻報道，將普通片劑成功地改良為分散片只局限于鎮(zhèn)靜藥、抗炎藥和抗?jié)兯幍壬贁?shù)幾個品種中，鈣通道拮抗劑類型降壓藥物的分散片尚未見報道。
發(fā)明內(nèi)容鑒于以上所述，本發(fā)明經(jīng)過大量試驗摸索，對尼群地平普通片劑成功地進行了改良，研制成尼群地平中長效分散片，解決了傳統(tǒng)片劑生物利用度低的缺點，提高了其在治療高血壓方面的療效。本發(fā)明的目的在于提供了一種尼群地平分散片的藥物組合物，該組合物中含有尼群地平微粉顆粒和藥物輔劑，其中藥物輔劑可包括乳糖、微晶纖維粉、羧甲基淀粉鈉和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等的一種或數(shù)種，利用達到分散片規(guī)格的尼群地平微粉顆粒配合溶水性好和具備促溶效果的輔劑可以制備出治療高血壓病的尼群地平中長效分散片。本發(fā)明的組合物含有尼群地平微粉顆粒和藥物輔劑，優(yōu)選地，尼群地平與輔劑的重量組成比例為尼群地平微粉顆粒10份、乳糖60-100份、羧甲基淀粉鈉5-30份、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)5-40份、微晶纖維素10-50份。更優(yōu)選地，尼群地平與輔劑的重量組成比例為尼群地平微粉顆粒10份、乳糖70-90份、羧甲基淀粉鈉15-25份、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)10-30份、微晶纖維素20-40份。最優(yōu)選組合物的組成為尼群地平微粉顆粒10份，乳糖80份、羧甲基淀粉鈉20份，PVP20份，微晶纖維素30份。與其他藥物分散片一樣，本發(fā)明分散片中使用的尼群地平微粉顆粒粒徑應(yīng)盡可能效以滿足溶出度的要求。優(yōu)選地，至少90％以上的粒徑小于10微米，更優(yōu)選起粒徑不超過6微米。本發(fā)明經(jīng)過大量試驗發(fā)現(xiàn)，選擇適當?shù)乃幬镙o劑，并優(yōu)選使尼群地平微粉顆粒至少90％以上的粒徑小于10微米，然后利用該組合物進行制片，可得到治療效果顯著提高的分散片。上述輔劑中乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素和PVP均屬常用藥物輔劑，本發(fā)明對其沒有特殊要求。通過各組分的協(xié)同作用，更可最大限度發(fā)揮尼群地平特有療效，使治療有效率從普通尼群地平片的70％提高到95％以上，且服用次數(shù)也從1片/次，3次/日，減少到1片/次/日。本發(fā)明另一方面還提供了尼群地平分散片的制備方法，包括對尼群地平原料藥進行微粉化處理，而后與輔劑按比例混配后制成片劑。優(yōu)選在微粉化過程中使其90％以上微粒的粒徑小于10微米，尤其是不超過6微米。如圖1、圖2所顯示，一般分散片的顆粒遠較普通片要細得多，根據(jù)本發(fā)明的方法，可以采用任何公知的或可行的超細粉體制備技術(shù)來實現(xiàn)尼群地平的微粉化，優(yōu)選使其90％以上微粉顆粒的粒徑小于10微米，更優(yōu)選不超過6微米，例如，機械粉碎(超細粉碎機、超微粉碎機、流能磨)或超聲波粉碎等，然后與輔劑混合制片。本發(fā)明使用的藥物輔劑應(yīng)滿足常規(guī)制藥學(xué)的要求，視原料的不同情況，在制片前可以先進行過篩等處理，使粒度在要求范圍內(nèi)。除對藥物的微粉化處理要求較高外，分散片制備工藝與片劑基本相同，可以采用藥物與親水性輔料共研磨或采用流化床一步造?；騎opo真空造粒機制粒的方法。根據(jù)具體微粉化的程度和助溶輔劑不同，所需的設(shè)備和工藝流程較常規(guī)操作也可有所差別，所述這些均屬本領(lǐng)域公知技術(shù)，不再贅述。藥效學(xué)實驗1.溶出度實驗對本發(fā)明三批尼群地平分散片(批號分別為20020701、20020702、20020703)及全國7廠家13批普通尼群地平片樣品通過籃法，進行了溶出度考察，采用FDA推薦的相似因子法評價其溶出度，結(jié)果見表1(表中I～III為三批尼群地平分散片樣品，成分及制法參見實施例，IV～XVI為13批普通尼群地平片，f2為相似因子，Q為試驗樣品與對照藥品的累積溶出度差的平方和)由表1可知三批尼群地平分散片樣品30分鐘時溶出均達到90％，以II為參比，I、III的相似因子分別為81和85，提示三批樣品溶出相似；其他13批普通尼群地平片30分鐘時溶出最高為64％，最低只有24％，90分鐘時無一批達到90％，相似因子均小于50，提示溶出度與II不相似或溶出情況較差。2.降壓效果實驗(1).動態(tài)血壓監(jiān)測評價臨床療效之一委托北京朝陽醫(yī)院心臟中心對本發(fā)明的尼群地平分散片進行臨床研究。選擇原發(fā)性高血壓患者40例，其中落普思組20例，尼群地平組20例，采用無創(chuàng)性攜帶式動態(tài)血壓監(jiān)測儀(美國SpaceLabs90207型)進行24小時動態(tài)血壓監(jiān)測，臨床療效判定參照衛(wèi)生部新藥臨床研究指導(dǎo)原則中高血壓療效判定標準，顯效舒張壓下降≥10mmHg并降至正?；蛳陆?0mmHg以上；有效舒張壓下降＜10mmHg，但降至正?；蛳陆?0-19mmHg，或收縮壓下降＞30mmHg；無效未達以上兩項標準。見表2。(表中“落普思”為本發(fā)明尼群地平分散片，“尼群地平”為普通尼群地平片劑)結(jié)果臨床療效觀察，在試驗過程中，落普思組20例病人顯效14例，顯效率70％(14/20)，有效5例，總有效率95％(19/20)，無效1例，占5％(1/20)；尼群地平組20例病人顯效10例，顯效率50％(10/20)，有效5例，總有效率75％(15/20)，無效5例，占25％(5/20)。不良反應(yīng)落普思組1人出現(xiàn)面紅；尼群地平組3人出現(xiàn)面紅、心悸，1人出現(xiàn)頭痛。表2落普思與普通尼群地平治療前后的動態(tài)血壓監(jiān)測參數(shù)及心率的變化動態(tài)血壓監(jiān)落普思尼群地平測參數(shù)治療前治療后治療前治療后24h平均收縮壓143.4±146135.5±13.9141.5±15.4132.8±10.624h平均舒張壓92.5±10.371.8±8.8*90.9±8.673.3±7.5*白天收縮壓148.6±15.3129.1±12.6145.8±13.2130.5±11.4白天舒張壓95.3±9.974.6±9.6*94.6±10.378.6±13.2夜間收縮壓132.3±8.8110.9±11.3*135.1±9.9113.2±9.4*夜間舒張壓83.6±7.964.4±8.9*85.5±8.765.6±9.4*心率76.5±13.280.3±12.477.8±11.682.4±13.6*治療后與前相比，p＜0.05結(jié)論尼群地平分散片可明顯降低輕、中度原發(fā)性高血壓病人的血壓，降壓有效率為95％。動態(tài)血壓結(jié)果表明，尼群地平分散片對白天舒張壓的降壓作用優(yōu)于普通的尼群地平，且有效降壓作用時間長于普通尼群地平。病人用藥安全，不良反應(yīng)低。(2).動態(tài)血壓監(jiān)測評價臨床療效之二委托上海瑞金醫(yī)院和中山醫(yī)院聯(lián)合對本發(fā)明尼群地平分散片進行抗高血壓的臨床研究。選擇原發(fā)性高血壓患者24例，分別為落普思組和尼群地平普通片組，采用無創(chuàng)性攜帶式動態(tài)血壓監(jiān)測儀(美國Spacelabs90207型)進行24小時動態(tài)血壓監(jiān)測，計量資料以均數(shù)±標準差表示。參見表3和圖3～6。(圖表中“落普思”為本發(fā)明的尼群地平分散片，“普通片”為普通尼群地平片劑；ABPM為動態(tài)血壓監(jiān)測，SBP為平均收縮壓，DBP為平均舒張壓，HR為心率。)如圖3-6所示，落普思組服藥后1h起收縮壓、舒張壓均明顯下降，此后各時段均呈下降，白晝(6:00-22:00)的下降幅度范圍收縮壓為4mmHg-20.9mmHg，舒張壓為2.7mmHg-16.2mmHg；夜間(22:00-6:00)下降幅度范圍收縮壓為3mmHg-16.2mmHg，舒張壓為1.5mmHg-13.6mmHg。普通片組收縮壓、舒張壓在多數(shù)時段也呈下降，此后有些時段呈上升態(tài)勢，白晝變化范圍收縮壓為-8.4mmHg-5.1mmHg，舒張壓為-7.7mmHg-3.6mmHg；夜間變化范圍收縮壓為-5mmHg-2.5mmHg，舒張壓為-2.9mmHg-2.6mmHg。兩組患者用藥前后24小時平均心率以及白晝、夜間平均心率略呈上升，但無顯著性差異。不良反應(yīng)落普思組1例臉紅伴有頭痛(輕度)，普通片組3例頭痛、臉紅(輕度)，兩組均無一例因不良反應(yīng)需停藥者。結(jié)論尼群地平分散片的崩解時間、溶出性能、生物利用度較普通尼群地平有所提高，臨床療效更顯著，起效快，降壓持續(xù)時間長，可有效控制血壓20小時以上，且不良反應(yīng)低。尼群地平屬于難溶性化合物，多年使用效果顯示，其溶出速度慢，生物利用度不高。發(fā)明人經(jīng)過大量試驗發(fā)現(xiàn)微粉化處理后，尤其是粒徑小于10微米的尼群地平微粉顆粒與選定的輔劑(崩解劑、填充劑、助溶劑等)組合成為新的尼群地平藥物組合物，可最大限度發(fā)揮尼群地平的降壓效果，提高治療有效率。與普通尼群地平片相比，藥物溶出速度快，生物利用率高，降壓作用溫和，持續(xù)時間長，臨床治療中，血壓正常后，每日只需一片(10mg)，即能有效控制血壓，與普通片每日量(10mg×3)相比，大大降低了服用量，減輕了患者負擔(dān)，副作用小。應(yīng)該說，本發(fā)明是對尼群地平降壓藥在劑型改進中的一次突破。圖1尼群地平分散片中尼群地平微粉顆粒的粒徑分布(橫坐標為粒徑，單位為微米)；圖2普通尼群地平片劑中尼群地平顆粒的粒徑分布(橫坐標為粒徑，單位為微米)；圖3尼群地平分散片及普通片治療前后各時段收縮壓變化值；圖4尼群地平分散片及普通片治療前后各時段舒張壓變化值；圖5尼群地平分散片及普通片治療前后各時段平均收縮壓的變化曲線；圖6尼群地平分散片及普通片治療前后各時段平均舒張壓的變化曲線。具體實施例方式以下結(jié)合具體實施方案進一步闡述本發(fā)明目的的實現(xiàn)和所產(chǎn)生的意想不到的效果，但不應(yīng)作為對本發(fā)明保護范圍的限制。1、每片尼群地平分散片的處方尼群地平10mg乳糖80mg微晶纖維素30mg羧甲基淀粉鈉20mg聚乙烯吡咯烷酮20mg2、尼群地平分散片的制造先將尼群地平微粉化，采用ND-3超細粉碎機(南京理工大學(xué))進行45～90分鐘的微粉化處理，得到90％以上粒徑不超過6微米的微粉(參見圖1的粒徑分布)。輔劑過60目篩后，按上述比例混配好，加入尼群地平微粉，混合均勻送入壓片機，采用濕法制粒，制成淡黃色鍵型裸片，每片含尼群地平10mg。3、尼群地平分散片的崩解時限和含量測定實驗將上述方法制得的尼群地平分散片樣品(批號分別為980103、20010301、20020703)共三批，按照《中國藥典》2000年版二部中片劑的檢驗標準進行崩解時限檢驗，崩解時間分別為2.1分鐘、1分鐘、和3分鐘，含量測定結(jié)果分別為101.6％、97.8％和97.0％。以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。表1累積溶出數(shù)據(jù)表累計溶出量(％)±SD編號nQf25min10min20min30min45min60min75min90minI59.80±74.67±87.67±91.04±92.07±92.33±94.13±96.03±837.0481.246.313.294.103.022.483.713.881.54II60.78±78.71±89.98±92.60±93.28±93.89±95.47±98.80±87.045.914.183.793.692.702.511.91III62.50±81.74±91.10±91.89±92.26±92.99±94.91±95.59±824.6084.754.940.761.611.192.764.111.361.52IV11.70±24.67±45.18±55.69±63.62±68.70±74.77±76.36±811144.8521.392.032.953.861.692.682.533.493.02V18.96±36.33±52.34±64.06±71.73±75.89±78.17±81.08±87177.9726.173.594.743.253.063.114.113.934.10VI8.49±13.42±21.59±24.62±28.67±33.64±37.11±37.45±828803.0111.090.741.302.262.112.583.333.514.10VII30.82±42.99±53.97±58.74±64.37±65.44±73.70±72.75±87414.4725.816.157.208.089.068.878.779.289.49VIII18.89±33.81±42.38±51.71±56.94±63.35±67.87±71.98±811442.8921.111.502.053.453.204.605.545.997.50IX20.96±35.94±46.34±52.22±60.72±61.96±63.88±68.99±810916.1421.622.492.161.472.184.854.585.446.25X19.67±29.82±41.85±46.34±54.53±56.35±60.60±66.17±813728.2019.131.231.582.152.624.114.015.176.80XI5.87±18.31±31.26±38.42±45.32±51.35±54.87±61.09±820227.0014.921.385.612.632.121.451.391.530.67XII16.22±34.46±52.9±62.55±70.01±74.24±75.21±80.79±87884.0325.152.464.183.743.472.922.752.011.42XIII8.42±14.18±29.60±39.22±46.00±50.98±53.46±60.36±820720.0014.662.171.162.021.631.611.701.512.52XIV2.73±7.45±21.96±34.32±47.60±55.96±61.70±68.50±822054.9213.991.502.863.084.694.234.914.553.95XV9.22±20.54±29.29±34.32±40.49±42.60±47.32±51.32±823112.2413.480.931.131.700.380.640.881.442.52XVI16.85±31.72±47.80±53.54±59.54±62.64±67.16±72.41±811055.5821.482.132.201.482.362.463.013.445.37表3落普思組及普通片組治療前后24小時的動態(tài)血壓及心率的變化24h日夜SBP(mmHg)DBP(mmHg)HR(次/分)SBP(mmHg)DBP(mmHg)HR(次/分)SBP(mmHg)DBP(mmHg)HR(次/分)前后前后前后前后前后前后前后前后前后落組132.1°121△85.1*77.273.877.3138.2126.7△89.881.277.283.2121.6111.1△76.670.367.768.0(n＝12)±15±11.7±8.7±7.2±8.2±10.6±13.8±11.2±8.4±7.5±9.4±12±17.1±11.7±11.2±7.3±8.9±6.2普組125.0°121.780.3*78.477.879.5131.7127.583.179.381.882.6113.7112.769.768.670.372.6(n＝12)±10.6±6.7±6.9±5.9±5.2±7.9±15.6±11.9±9.9±8.1±6.2±8.8±9.4±11±9.0±9.3±4.7±8.1△組內(nèi)用藥前后比較p＜0.05○兩組用藥前24小時平均收縮壓無顯著性差異；*兩組用藥前24小時平均舒張壓無顯著性差異。權(quán)利要求1.尼群地平分散片，其含有有效量的尼群地平微粉顆粒和藥物輔劑，其特征在于藥物輔劑包括選自乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或數(shù)種。2.權(quán)利要求1所述的尼群地平分散片，其中，尼群地平與輔劑的重量組成比例為尼群地平微粉顆粒10份、乳糖60-100份、羧甲基淀粉鈉5-30份、聚乙烯吡咯烷酮5-40份、微晶纖維素10-50份。3.權(quán)利要求2所述的尼群地平分散片，其中，尼群地平與輔劑的重量組成比例為尼群地平微粉顆粒10份，乳糖70-90份、羧甲基淀粉鈉10-25份、聚乙烯吡咯烷酮10-30份、微晶纖維素20-40份。4.權(quán)利要求3所述的尼群地平分散片，其中，尼群地平與輔劑的重量組成比例為尼群地平微粉顆粒10份，乳糖80份、羧甲基淀粉鈉20份，聚乙烯吡咯烷酮20份，微晶纖維素30份。5.權(quán)利要求1-4任一項所述的尼群地平分散片，其中尼群地平微粉顆粒至少有90％的粒徑小于10微米。6.權(quán)利要求5所述的尼群地平分散片，其中所述尼群地平微粉顆粒至少90％的粒徑不超過6微米。7.權(quán)利要求1-6任一項所述的尼群地平分散片的制備方法，包括對尼群地平原料藥進行微粉化處理，然后與輔劑按比例混配后制成片劑。8.權(quán)利要求7所述的尼群地平分散片的制備方法，包括對尼群地平原料藥進行微粉化處理，使其90％以上微粒的粒徑小于10微米，然后與輔劑按比例混配后制成片劑。9.權(quán)利要求8所述的尼群地平分散片的制備方法，包括對尼群地平原料藥進行微粉化處理，使其90％以上微粒的粒徑不超過6微米，然后與輔劑按比例混配后制成片劑。全文摘要本發(fā)明提供了治療高血壓的尼群地平分散片及其制備方法，其含有有效量的尼群地平微粉顆粒和藥物輔劑，輔劑包括乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素和PVP中的一種或幾種，優(yōu)選所述的尼群地平微粉顆粒至少有90％的粒徑小于10微米，尤其至少有90％的粒徑不超過6微米。本發(fā)明同時提供了分散片的制備方法，通過將尼群地平超微粉化，再將輔料按一定比例混配好，濕法制粒而成。本發(fā)明的分散片與普通尼群地平片相比起效快，作用持久，并顯著提高療效。文檔編號A61P9/12GK1565448SQ0313797公開日2005年1月19日申請日期2003年6月16日優(yōu)先權(quán)日2003年6月16日發(fā)明者王珍申請人:河北賽克藥業(yè)有限公司