專利名稱：一種治療冠心病的藥物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療冠心病的藥物，具體涉及一種以中草藥為原料制備的中成藥，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
本發(fā)明的另一目的在于提供該藥物的制備方法。
本發(fā)明提供的一種治療糖尿病腎病的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑附子2～3、干姜1、炙甘草1。
上述用于冠心病的藥物，可以制成藥劑學上所說的多種劑型，如顆粒劑、膠囊、片劑、注射液或散劑。
將上述重量配比的原料制成本發(fā)明藥物的方法，包括以下步驟(1)取附子粉碎成中粉，用8～12倍量pH 3～4的鹽酸溶液浸泡4～24小時后煎煮1～2小時，趁熱過濾；藥渣加5～7倍量pH3～4的鹽酸溶液，煎煮1～2小時，趁熱過濾；藥渣再加3～5倍量pH3～4的鹽酸溶液，煎煮0.5～1小時，藥液趁熱過濾，合并三次藥液并濃縮至原附子生藥量的2倍，加乙醇調含醇量至70～80％，靜置過夜，過濾，濾液備用；
(2)取甘草粉碎成中粉，用4～5倍量的0.5～0.8％氨水浸漬16～24小時后，用10～15倍量的0.5～0.8％氨水作溶劑，以3～5ml/min進行滲漉，濾液濃縮至原甘草生藥量的5倍，用濃氨水調至pH10～11，過濾，濾液用HCl調pH1～2，并在60℃保溫1～3小時，過濾，濾液備用；(3)取干姜粉碎成中粉，加10～15倍量水密閉浸泡10～24小時，提揮發(fā)油6～8小時，收集揮發(fā)油，備用；藥液趁熱過濾；藥渣加8～10倍量水，煎煮1～2小時，趁熱過濾；第三次加5～7倍量水，煎煮0.5～1小時，藥液趁熱過濾，合并三次藥液并濃縮至原干姜生藥量的2倍，加乙醇調含醇量至70～80％，靜置過夜，過濾，濾液備用；(4)取步驟(3)獲得的干姜揮發(fā)油用無水Na2SO4脫水，配成50％無水乙醇溶液；另取5～7倍量的β-環(huán)糊精加入約相當于環(huán)糊精13～17倍量的水中，沸水浴加熱溶解制成飽和水溶液，加入上述干姜揮發(fā)油無水乙醇溶液，于55℃恒溫攪拌2小時，靜置，過濾，濾渣用少量無水乙醇洗滌至干姜無揮發(fā)油氣味，45℃干燥4～5小時，即得干姜揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包合物，備用；(5)將步驟(2)、(3)的備用濾液合并，混勻，緩慢加入步驟(1)的備用濾液，混勻，減壓回收乙醇并濃縮成稠膏，60～70℃干燥粉碎后與適量淀粉混合，用乙醇制粒，60～70℃干燥，整粒，加入步驟(4)的備用β-環(huán)糊精包合物和適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊或壓片，即制得本發(fā)明的膠囊劑或片劑。
本發(fā)明藥物能有效擴張冠脈血管，改善冠脈血液循環(huán)，縮小心肌缺血范圍，減輕心肌缺血程度，減輕心肌缺血時心肌酶學和氧自由基代謝的異常；保護缺血心肌結構，改善心肌缺血時的血流動力學障礙，提高心功能；增強心肌對缺血缺氧的耐受力；同時具有一定程度的改善血液流變學異常，降低血液粘度，明顯改善脂質代謝以抗動脈粥樣硬化斑塊形成及發(fā)展等作用。
下面通過實施例及主要藥效學試驗對本發(fā)明作進一步說明。
選用Wester大鼠，隨機分成模型組、本發(fā)明膠囊低劑量組(1.5g/kg)、本發(fā)明膠囊中劑量組(3g/kg)、本發(fā)明膠囊高劑量組(6g/kg)、地奧心血康對照組(1粒/kg)。結果模型組尤其在3min、4min時T波變化幅度大，缺血明顯，各用藥組之間雖無顯著性差異(P＞0.05)，但以本發(fā)明低、中劑量組作用趨勢為優(yōu)。提示本發(fā)明膠囊具有較好地擴張冠脈、改善心肌供血供氧的作用。2.血流動力學實驗選用健康成年雜種犬，隨機分成空白對照組、缺血組、地奧心血康組(陽性藥物對照組，2粒/10kg)及本發(fā)明膠囊低劑量組(6g/10kg)、本發(fā)明膠囊中劑量組(12g/10kg)等5組。觀察各組結扎前、結扎后30min、60min、120min、180min用四道生理記錄儀分別記錄下列指標(1)心臟舒縮期左室內壓變化速率(±dp/dtmax)；(2)頭臂干血流量；(3)收縮壓/舒張壓。
結果表明本發(fā)明中劑量組、低劑量組犬在結扎后，其+dp/dtmax和-dp/dtmax下降幅度明顯小于缺血組，其下降幅度與地奧心血康對照組比較無明顯差異，提示本發(fā)明膠囊能增強心肌舒縮力，較好維持心臟正常功能的作用，且中劑量組在趨勢上優(yōu)于低劑量組；用藥組犬的心輸出量在心肌缺血后下降幅度明顯小于缺血組，本發(fā)明膠囊中劑量組療效在作用趨勢上優(yōu)于本發(fā)明低劑量與地奧心血康組；三個用藥組的收縮壓與舒張壓的下降幅度也均低于缺血組，各用藥組之間以本發(fā)明膠囊中劑量組作用為優(yōu)，說明本發(fā)明膠囊具有良好地維持心輸出量和穩(wěn)定血壓的作用，能有效改善心肌缺血時的心功能。3.抗缺氧試驗選用昆明種小鼠，隨機分為空白對照組、本發(fā)明膠囊低劑量組(2.25g/kg)、本發(fā)明膠囊中劑量組(4.5g/kg)、本發(fā)明膠囊高劑量組(9g/kg)、地奧心血康對照組(2粒/kg)。
結果表明各給藥組均能顯著延長小鼠在缺氧瓶中的心電活動時間(P＜0.05)，四個給藥組之間，雖本發(fā)明組有高于地奧心血康的趨勢，但無顯著性差異；提示本發(fā)明膠囊具有較好地增強心肌對缺血缺氧的耐受力、抗心肌缺血缺氧的作用。4.血液流變學試驗選用Wester大鼠，隨機分成模型組、本發(fā)明膠囊低劑量組(1.5g/kg)、本發(fā)明膠囊中劑量組(3g/kg)、本發(fā)明膠囊高劑量組(6g/kg)、地奧心血康對照組(1粒/kg)。
結果顯示，對寒凝瘀血癥模型本發(fā)明膠囊中劑量組、高劑量組的低切全血粘度均顯著低于模型組(P＜0.05)，血漿粘度及纖維蛋白原與模型組相比有降低的趨勢，與地奧心血康組相比無顯著性差異。提示本發(fā)明膠囊有一定程度的改善血液流變學異常的作用。5.調節(jié)脂代謝試驗選用健康日本大耳白兔，隨機分成正常對照組、模型組、本發(fā)明膠囊低劑量組(0.75g/kg)、本發(fā)明膠囊中劑量組(1.5g/kg)、本發(fā)明膠囊高劑量組(3g/kg)、地奧心血康對照組(0.5粒/kg)等6組。
結果顯示，模型組的總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇含量明顯高于正常組及四個治療組，四個治療組中以本發(fā)明高劑量組療效最好，與地奧組比較，差異顯著(P＜0.05)。與正常對照組相比，模型組及四個治療組高密度脂蛋白膽固醇含量均升高，然升高幅度以模型組為優(yōu)，提示三個治療組對實驗性AS家兔的高密度脂蛋白膽固醇含量無明顯影響，其升高作用為隨總膽固醇含量升高而出現(xiàn)的代償性升高。提示本發(fā)明膠囊能通過改善脂代謝的途徑抗AS的形成與發(fā)展。
上述抗心肌缺血、改善血流動力學、耐缺氧實驗是本發(fā)明膠囊治療胸痹、胸痛(冠心病、心絞痛)的三個基本藥理實驗，對血液流變學的影響及對脂代謝的調節(jié)是附加補充實驗。實驗結果可以得出以下結論本發(fā)明膠囊能有效擴張冠脈血管，改善冠脈血液循環(huán)，縮小心肌缺血范圍，減輕心肌缺血程度，減輕心肌缺血時心肌酶學和氧自由基代謝的異常；保護缺血心肌結構，改善心肌缺血時的血流動力學障礙，提高心功能；增強心肌對缺血缺氧的耐受力；同時具有一定程度的改善血液流變學異常，降低血液粘度，明顯改善脂質代謝(降低總膽固醇與低密度脂蛋白膽固醇)以抗動脈粥樣硬化斑塊形成及發(fā)展等作用。與現(xiàn)行抗心肌缺血療效較好的國家二類新藥地奧心血康相比，本發(fā)明膠囊作用與之接近，在某些指標如改善心肌缺血的心電圖缺血范圍、降低MDA及調節(jié)脂代謝方面具有一定的優(yōu)勢，以本發(fā)明高劑量或中劑量組效果為優(yōu)。上述藥理作用使本發(fā)明膠囊適用于冠心病心絞痛發(fā)作期和癥狀間歇期的治療。6.毒性試驗1.急性毒性試驗急性毒性用NIH小鼠分別灌胃給以本發(fā)明膠囊粉(相當于生藥量)210、189、170、153、128g/kg體重，觀察14天。部份小鼠于給藥1～6小時后煩躁不安，全身驚厥，最后呼吸、心跳停止而死亡。測出LD50為165.4g(生藥)/kg體重，其95％可信限為156.4～174.9g(生藥)/kg體重。對死后小鼠尸解肉眼未見各臟器有異常表現(xiàn)。灌胃給予小鼠本發(fā)明膠囊粉的LD50為165.4(生藥)/kg體重，已是臨床常用量[成人(60kg)18g生藥/日]的551.3倍。提示成人按常用量口服給藥，應用安全。
2.長期毒性試驗本發(fā)明膠囊對大鼠長期毒性實驗中以生藥量3.0、12.0及24.0g/kg(按kg體重計分別相當于成人日服量(0.3g生藥/kg體重)的10、40及80倍)三個劑量服用13周，測定其體重變化、重要器官的重量、血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)及心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胃、腸、腦病理檢查等指標，均未見異常。對狗長期毒性實驗中，以生藥量3.0、6.0、及12.0g/kg體重(按kg體重計分別相當于成人日服量(0.3g生藥/kg體重)的10、20及40倍)三個劑量服用6個月，各項指標均未顯示出毒性反應。提示該藥品的毒性較小，在臨床常用劑量及療程范圍內是安全的。
綜上所述，本發(fā)明膠囊具有擴張冠脈，改善心肌供血，增強心肌收縮力，降血脂，改善血液流變，抗自由基損傷等諸多藥理作用，能溫通心陽、散寒宣痹，是較為理想的防治胸痹、心痛(冠心病心絞痛)的藥物。
權利要求
1.一種治療冠心病的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑附子2～3、干姜1、炙甘草1。
2.根據(jù)權利要求1所述的治療冠心病的藥物，其特征在于所述的藥劑是任何一種藥劑學上所說的劑型。
3.根據(jù)權利要求2所述的治療冠心病的藥物，其特征在于所述的藥劑是膠囊劑或片劑。
4.權利要求3所述的治療冠心病藥物的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)取附子粉碎成中粉，用8～12倍量pH 3～4的鹽酸溶液浸泡4～24小時后煎煮1～2小時，趁熱過濾；藥渣加5～7倍量pH 3～4的鹽酸溶液，煎煮1～2小時，趁熱過濾；藥渣再加3～5倍量pH 3～4的鹽酸溶液，煎煮0.5～1小時，藥液趁熱過濾，合并三次藥液并濃縮至原附子生藥量的2倍，加乙醇調含醇量至70～80％，靜置過夜，過濾，濾液備用；(2)取甘草粉碎成中粉，用4～5倍量的0.5～0.8％氨水浸漬16～24小時后，用10～15倍量的0.5～0.8％氨水作溶劑，以3～5ml/min進行滲漉，濾液濃縮至原甘草生藥量的5倍，用濃氨水調至pH10～11，過濾，濾液用HCl調pH1～2，并在60℃保溫1～3小時，過濾，濾液備用；(3)取干姜粉碎成中粉，加10～15倍量水密閉浸泡10～24小時，提揮發(fā)油6～8小時，收集揮發(fā)油，備用；藥液趁熱過濾；藥渣加8～10倍量水，煎煮1～2小時，趁熱過濾；第三次加5～7倍量水，煎煮0.5～1小時，藥液趁熱過濾，合并三次藥液并濃縮至原干姜生藥量的2倍，加乙醇調含醇量至70～80％，靜置過夜，過濾，濾液備用；(4)取步驟(3)獲得的干姜揮發(fā)油用無水Na2SO4脫水，配成50％無水乙醇溶液；另取5～7倍量的β-環(huán)糊精加入約相當于環(huán)糊精13～17倍量的水中，沸水浴加熱溶解制成飽和水溶液，加入上述干姜揮發(fā)油無水乙醇溶液，于55℃恒溫攪拌2小時，靜置，過濾，濾渣用少量無水乙醇洗滌至干姜無揮發(fā)油氣味，45℃干燥4～5小時，即得干姜揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包合物，備用；(5)將步驟(2)、(3)的備用濾液合并，混勻，緩慢加入步驟(1)的備用濾液，混勻，減壓回收乙醇并濃縮成稠膏，60～70℃干燥粉碎后與適量淀粉混合，用乙醇制粒，60～70℃干燥，整粒，加入步驟(4)的備用β-環(huán)糊精包合物和適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊或壓片，即制得本發(fā)明的膠囊劑或片劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療冠心病的藥物，它以附子、干姜、炙甘草三味中藥材為原料制備而成。本發(fā)明還公開了該藥物的制備方法。本發(fā)明藥物具有有效擴張冠脈血管，改善冠脈血液循環(huán)，縮小心肌缺血范圍，減輕心肌缺血程度，減輕心肌缺血時心肌酶學和氧自由基代謝的異常，保護缺血心肌結構，改善心肌缺血時的血流動力學障礙，提高心功能，增強心肌對缺血缺氧的耐受力等功效。
文檔編號A61P9/00GK1442186SQ0311415
公開日2003年9月17日 申請日期2003年4月8日 優(yōu)先權日2003年4月8日
發(fā)明者吳梅春 申請人:吳梅春