專利名稱：含低分子肝素的滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域，是一種主要用于預(yù)防和治療細(xì)菌性結(jié)膜炎、慢性結(jié)膜炎、過敏性結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜色素變性、黃斑變性、球結(jié)膜下出血和結(jié)膜充血等一些眼科疾病的含低分子肝素的滴眼液。
慢性結(jié)膜炎是常見的一種眼科疾病，主要是由于眼表細(xì)胞受到物理或化學(xué)刺激而發(fā)生炎癥反應(yīng)，釋放出炎性物質(zhì)，導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷和視力下降。過敏性結(jié)膜炎是一種季節(jié)性的變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎，病情常反復(fù)發(fā)作。目前所用治療藥物主要是腎上腺皮質(zhì)激素和非甾體抗炎藥，而他們常會(huì)引起眼內(nèi)壓升高，長期使用會(huì)導(dǎo)致青光眼或白內(nèi)障。
低分子肝素具有抗炎作用，可抑制免疫刺激或非免疫刺激誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞的活化，抑制其釋放炎性物質(zhì)。因此，它們可用于治療慢性結(jié)膜炎和過敏性結(jié)膜炎。另外，低分子肝素還可抑制細(xì)菌在眼表面的吸附，可用于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的預(yù)防。與腎上腺皮質(zhì)激素和非甾體抗炎藥相比，低分子肝素具有生物相容性好、不引起眼內(nèi)壓升高和長期使用安全等優(yōu)點(diǎn)，是一種較理想的治療藥物。
白內(nèi)障也是常見的易導(dǎo)致失明的眼科疾病，目前主要通過手術(shù)進(jìn)行治療。白內(nèi)障囊外摘出及人工晶狀體植入術(shù)后會(huì)導(dǎo)致后發(fā)性白內(nèi)障和嚴(yán)重的炎癥，引起視力下降，角膜水腫，最終導(dǎo)致失明。這主要是由于術(shù)后殘留晶狀體上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，大量增生并沿后囊移行，使晶體后囊發(fā)生混濁，形成后發(fā)性白內(nèi)障，同時(shí)也會(huì)引發(fā)炎癥。目前所使用的腎上腺皮質(zhì)激素和非甾體抗炎藥在抗炎的同時(shí)會(huì)引起眼內(nèi)壓升高，繼發(fā)青光眼。低分子肝素可以抑制上皮細(xì)胞的增生及纖維蛋白的滲出，從而有效阻止后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生。
視網(wǎng)膜色素變性是一類視功能進(jìn)行性損傷的眼科疾病，常表現(xiàn)為視乳頭蠟黃、小血管變細(xì)以及赤道部附近骨細(xì)胞樣色斑沉著，而引起辨色能力的衰退、夜盲和視野縮小，最終導(dǎo)致失明。這主要是由視網(wǎng)膜細(xì)胞功能衰退并形成色素凝斑而引起的。黃斑變性也是一種常見的中老年眼底疾病，是眼底視網(wǎng)膜黃斑部的一種病變，可引起視力慢慢下降，最終導(dǎo)致失明。主要與視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞功能衰退和脈絡(luò)膜血管侵入視網(wǎng)膜下引起滲出、出血及纖維組織增生有關(guān)。目前，視網(wǎng)膜色素變性和黃斑變性均無較好的預(yù)防或治愈方法。低分子肝素具有抗血栓作用，可改善微血管循環(huán)，抑制色素沉積，還可抑制視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞向成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化以及凝血酶原向凝血酶轉(zhuǎn)化，從而抑制組織纖維蛋白的滲出。因此，低分子肝素可用于視網(wǎng)膜色素變性和黃斑變性的預(yù)防和治療。
球結(jié)膜下出血主要表現(xiàn)為眼白部位出現(xiàn)血斑，出血從眼裂內(nèi)側(cè)開始，繼而蔓延到整個(gè)眼白部位。常見原因有用眼過度和血管彈性差等，此外還與長期劇烈咳嗽、炎癥、外傷、高血壓、動(dòng)脈硬化等有關(guān)。低分子肝素可抑制毛細(xì)血管通透性，降低血液黏度，從而可預(yù)防和治療球結(jié)膜下出血及結(jié)膜充血。
本發(fā)明的目的是提供一種主要用于預(yù)防和治療細(xì)菌性結(jié)膜炎、慢性結(jié)膜炎、過敏性結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜色素變性、黃斑變性、球結(jié)膜下出血和結(jié)膜充血等一些眼科疾病的含低分子肝素的滴眼液。與其他治療藥物相比本發(fā)明具有生物相容性好、不引起眼內(nèi)壓升高和長期使用安全等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明滴眼液的基本構(gòu)成是肝素鈉或肝素鉀或它們的混合物、常規(guī)的眼用輔料和純化水，其中常規(guī)的眼用輔料包括pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和抑菌劑等。以上基本構(gòu)成即可配制成本發(fā)明的滴眼液。
根據(jù)需要還可在上述基本構(gòu)成基礎(chǔ)上加入其他藥理活性物質(zhì)，如抗生素類、抗病毒藥、腎上腺皮質(zhì)激素、抗真菌藥、合成的抗菌藥、抗過敏藥、縮瞳藥、癥狀緩解藥和促進(jìn)損傷愈合藥等。抗生素類包括硫酸慶大霉素、林可霉素、利福平等；抗病毒藥包括阿昔洛韋、利巴韋林等；腎上腺皮質(zhì)激素包括地塞米松磷酸鈉、氫化可的松等；抗真菌藥包括氟康唑等；合成的抗菌藥包括諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星等；抗過敏藥包括色甘酸鈉等；縮瞳藥包括硝酸毛果蕓香堿等；癥狀緩解藥包括硫酸鋅、羥甲唑啉、鹽酸卡替洛爾等；促進(jìn)損傷愈合藥包括玻璃酸及其鹽、尿囊素、殼聚糖及其鹽、硫酸軟骨素等。
本發(fā)明滴眼液的配方及用量范圍是以100毫升滴眼液計(jì)，其中低分子肝素抗FXa效價(jià)1 000～600 000單位，玻璃酸鈉0～0.5克，常規(guī)的眼用輔料適量，其余為純化水。其中玻璃酸鈉可被其他一種或多種藥理活性成分適量代替，而眼用輔料可以為磷酸緩沖對(duì)或硼酸緩沖對(duì)或鹽酸或氫氧化鈉溶液適量以調(diào)節(jié)pH5.0～9.0，滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉0～0.9克或甘油0～3.5克，抑菌劑苯扎溴銨或苯扎氯銨或醋辛酚汞或羥苯乙酯等0～0.02克，抗氧化劑亞硫酸氫鈉或維生素E或抗氧化增效劑乙二胺四乙酸二鈉等0～1.0克，等。
本發(fā)明滴眼液的制備方法如下按本發(fā)明滴眼液的配方及用量，將玻璃酸鈉浸入適量純化水中，使其溶解后備用；取緩沖對(duì)、抑菌劑、抗氧化劑等加適量純化水溶解，必要時(shí)可加熱溶解，再加入低分子肝素溶解，脂溶性的抗氧化劑和抑菌劑可先用少量無水乙醇和吐溫溶解，再加入到低分子肝素的水溶液中，再加入玻璃酸鈉溶液，補(bǔ)加純化水至體積，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH在5.0～9.0，0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，分裝后即得本發(fā)明滴眼液。
本發(fā)明具體實(shí)施例1 取甘油2.6克，硼砂0.04克，乙二胺四乙酸二鈉0.04克，醋辛酚汞0.002克，加適量純化水溶解，加入低分子肝素鈉4 000單位，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，分裝后即得。2 取氯化鈉0.85克，硼砂0.04克，羥苯乙酯0.002克，亞硫酸氫鈉0.02克，加適量純化水溶解，加入低分子肝素鈉12 000單位溶解，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，分裝后即得。3 取甘油2.4克，硼砂0.04克，醋辛酚汞0.002克，加適量純化水溶解，加入低分子肝素鈉20 000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，再加入到低分子肝素鈉水溶液中，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，用0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，分裝后即得。4 取林可霉素0.25克，甘油2.5克，硼砂0.01克，加適量純化水溶解，加入低分子肝素鈉3 000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到低分子肝素鈉水溶液中，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，分裝后即得。5 取阿昔洛韋0.01克，氯化鈉0.88克，硼砂0.04克，羥苯乙酯0.002克，加適量純化水溶解，加入低分子肝素鈉2 000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到低分子肝素鈉水溶液中，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，分裝后即得。6 取地塞米松磷酸鈉0.1克，氯化鈉0.85克，硼砂0.04克，羥苯乙酯0.002克，加適量純化水溶解，加入低分子肝素鈉3 000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到低分子肝素鈉水溶液中，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，分裝后即得。7 取左氧氟沙星0.3克，氯化鈉0.88克，硼砂0.04克，加適量純化水溶解，加入低分子肝素鈉3 000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到低分子肝素鈉水溶液中，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，分裝后即得。8 取色甘酸鈉2.0克，氯化鈉0.88克，硼砂0.04克，羥苯乙酯0.002克，加適量純化水溶解，加入低分子肝素鈉3 000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到低分子肝素鈉水溶液中，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，分裝后即得。9 取硝酸毛果蕓香堿0.5克，氯化鈉0.88克，硼砂0.04克，羥苯乙酯0.002克，加適量純化水溶解，加入低分子肝素鈉3 000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到低分子肝素鈉水溶液中，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，分裝后即得。10 取硫酸鋅0.2克，氯化鈉0.88克，硼砂0.04克，羥苯乙酯0.002克，加適量純化水溶解，加入低分子肝素鈉3 000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到水溶液中，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，分裝后即得。11 取玻璃酸鈉0.1克加適量水溶解后備用；取甘油2.5克，硼砂0.04克，羥苯乙酯0.002克，加適量純化水溶解，加入低分子肝素鈉 3000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到低分子肝素鈉水溶液中，并加入玻璃酸鈉溶液，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，用0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，分裝后即得。本發(fā)明滴眼液的人體療效試驗(yàn)試驗(yàn)用滴眼液制備取玻璃酸鈉0.1克加適量水溶解后備用；取氯化鈉0.85克克，硼砂0.04克，羥苯乙酯0.002克，加適量純化水溶解，加入低分子肝素鈉20000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到低分子肝素鈉水溶液中，并加入玻璃酸鈉溶液，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，分裝后即得。
試驗(yàn)對(duì)象慢性結(jié)膜炎19例(38眼)，其中男8例(16眼)，女11例(22眼)。
給藥滴用試驗(yàn)用低分子肝素鈉滴眼液，一日4次，一次1滴，連續(xù)用藥1月，觀察療效及眼內(nèi)壓變化。
結(jié)果給藥1月，治愈28眼，顯效10眼，無效0眼。未見出血及眼內(nèi)壓升高現(xiàn)象。
結(jié)果表明低分子肝素鈉滴眼液可有效治療結(jié)膜炎且無不良反應(yīng)。
權(quán)利要求
1 一種含有低分子肝素的滴眼液，其特征在于含有低分子肝素。
2 一種如權(quán)利要求1所述的含有低分子肝素的滴眼液，其特征在于配方的基本構(gòu)成為低分子肝素、常規(guī)眼用藥劑輔料和純化水。
3 一種如權(quán)利要求1所述的含有低分子肝素的滴眼液，其特征在于配方中的低分子肝素是指低分子肝素的鈉、鉀、鈣和其他的鹽類或它們的混合物，用量為抗FXa效價(jià)1000～600 000單位/100毫升。
4 一種如權(quán)利要求2所述的含有低分子肝素的滴眼液，其特征在于配方中的眼用藥劑輔料包括磷酸緩沖對(duì)或硼酸緩沖對(duì)或鹽酸或氫氧化鈉溶液以調(diào)節(jié)pH5.0～9.0，滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉0～0.9克或甘油0～3.5克，防腐劑苯扎溴銨或苯扎氯銨或醋辛酚汞或羥苯乙酯0～0.2克，抗氧化劑亞硫酸氫鈉或維生素E或抗氧化增效劑乙二胺四乙酸二鈉0～1.0克。
5 一種如權(quán)利要求2所述的含有低分子肝素的滴眼液，其特征在于根據(jù)需要配方中還可加入其他藥理活性成分，包括抗生素類、抗病毒藥、腎上腺皮質(zhì)激素、抗真菌藥、合成抗菌藥、抗過敏藥、縮瞳藥、癥狀緩解藥、促進(jìn)損傷愈合藥。
6 一種如權(quán)利要求5所述的含有低分子肝素的滴眼液，其特征在于抗生素類是指硫酸慶大霉素、林可霉素、利福平；抗病毒藥是指阿昔洛韋、利巴韋林；腎上腺皮質(zhì)激素是指地塞米松磷酸鈉、氫化可的松；抗真菌藥是指氟康唑；合成的抗菌藥是指諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星；抗過敏藥是指色甘酸鈉；縮瞳藥是指硝酸毛果蕓香堿；癥狀緩解藥是指硫酸鋅、羥甲唑啉、鹽酸卡替洛爾；促進(jìn)損傷愈合藥是指玻璃酸及其鹽、尿囊素、殼聚糖及其鹽、硫酸軟骨素。
7 一種如權(quán)利要求1至6所述的含有低分子肝素的滴眼液，其特征在于制備方法如下按本發(fā)明滴眼液的配方及用量，將玻璃酸鈉浸入適量純化水中，使其溶解后備用，取緩沖對(duì)、抑菌劑、抗氧化劑等加適量純化水溶解，必要時(shí)可加熱溶解，再加入低分子肝素，脂溶性的抗氧化劑和抑菌劑可先用少量無水乙醇和吐溫溶解后再加入到低分子肝素水溶液中，再加入玻璃酸鈉溶液，補(bǔ)加純化水，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH在5.0～9.0，0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，分裝后即得本發(fā)明滴眼液。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域，是一種主要用于預(yù)防和治療細(xì)菌性結(jié)膜炎、慢性結(jié)膜炎、過敏性結(jié)膜炎、后發(fā)性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜色素變性、黃斑變性、球結(jié)膜下出血和結(jié)膜充血等一些眼科疾病的含低分子肝素的滴眼液。本發(fā)明滴眼液的主要成分是低分子肝素，同時(shí)也可加入其他藥理活性成分，用于治療其他一些眼科疾病。本發(fā)明與目前使用的藥物相比具有顯著特點(diǎn)，主要表現(xiàn)在本發(fā)明具有生物相容性好、療效可靠、無不良反應(yīng)、長期使用安全等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/726GK1459291SQ03112288
公開日2003年12月3日 申請(qǐng)日期2003年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月28日
發(fā)明者凌沛學(xué), 湯漩, 王鳳山, 張?zhí)烀? 周偉 申請(qǐng)人:凌沛學(xué)