專利名稱：包含4-氰基-三氟-n-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺和pvp的固體 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，該制劑含有在具有PVP的固體分散體中的比卡魯胺(其化學(xué)名稱4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺)。在一個(gè)實(shí)施方案中，超過50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺是R-構(gòu)型的對映體形式。本發(fā)明還涉及由這樣的制劑提供的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的日劑量藥物制劑。另外，本發(fā)明涉及PVP在含有4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺的固體分散體(一個(gè)實(shí)施方案是有超過50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺是R-構(gòu)型的對映體形式)中增加4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺生物利用度的用途；降低4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的血漿濃度患者間變異性的用途；增強(qiáng)4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺貯存穩(wěn)定性的用途；或治療和/或減少患者前列腺癌的患病可能的用途。
背景技術(shù)：
比卡魯胺，一種非甾類抗雄性激素藥物，是4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的外消旋體。比卡魯胺被AstraZeneca以商品名CASODEXTM為人所知。EP-100172在其實(shí)施例6中所列的表中的第8號化合物披露了4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺(在EP-100172中稱為4-氰基-3-三氟甲基-N-(3-對氟苯磺酰基-2-羥基-2-甲基丙?；?苯胺)。相應(yīng)的結(jié)構(gòu)如式I所示
比卡魯胺可以用于治療前列腺癌。比卡魯胺作為抗雄激素藥物的性質(zhì)和用途在BJA Furr等的泌尿科學(xué)，1996，47(Suppl.1A)，13-25，和GJC Kolvenbag等的泌尿科學(xué)，1996，47(Suppl.1A)，70-79中已有綜述性說明。4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺存在兩種不同的R-和S-構(gòu)型的對映體。R-對映體是(-)異構(gòu)體，并在體內(nèi)是有藥學(xué)活性的物質(zhì)。有關(guān)對映體的更為詳細(xì)的內(nèi)容參考Tucker和Chesterton的J.Med.Chem.31，pp885-887(1988)。
4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺外消旋體的化學(xué)合成在US4636505中有說明，該文獻(xiàn)引入本文以作參考。R-對映體可以通過應(yīng)用分步結(jié)晶或色譜分離手性酸的非對映異構(gòu)的酯來從外消旋體拆分對映體或拆分對映體的前體得到。當(dāng)然，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，顯然可以用其它常規(guī)技術(shù)制備對映體。例如，R-對映體可以通過簡單結(jié)晶和色譜分離拆分制備(例如，參見Wilen和Lochmuller的“Tables of ResolvingAgents”一文，J.Chromatography，113，283-302(1975)和EL Eliel，Stereochemistryof Carbon Compounds，McGraw Hill(1962))。另一種方法包括通過應(yīng)用分步結(jié)晶分離用手性胺得到的非對映異構(gòu)的鹽拆分羧酸前體，3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸。以上引用的Tucker和Chesterton的參考文獻(xiàn)披露了從4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的外消旋體色譜分離其R-和S-構(gòu)型的對映體的方法。該方法包括對外消旋體的R-莰農(nóng)酸酯的色譜分離和該酯的水解及氧化得到R-和S-的對映體。該文獻(xiàn)引入本文以作參考，特別說明在本發(fā)明中應(yīng)用的制備對映體的方法。
比卡魯胺(4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺)以常規(guī)口服片劑的形式(例如，日單治療劑量150mg)用于治療男性前列腺癌。比卡魯胺在患者中的生物利用度由于其在胃腸道的影響其穿過粘膜的吸收的溶出度和溶解度而有一定的限定。一系列比卡魯胺制劑的相對生物利用度的評估可以通過計(jì)算比卡魯胺血漿藥物濃度對給藥后的時(shí)間的圖的曲線下面積(AUC)得到。由于不在藥物的最佳的溶出速率和溶解度，故觀察到常規(guī)片劑給藥的比卡魯胺有較大程度的患者間變異性。這樣造成對相當(dāng)比例的患者沒有獲得最佳的治療效果。另外，常規(guī)片劑給藥后可達(dá)到的最大全身暴露值是有限的，這樣如果常規(guī)片劑給藥劑量超過150mg，就會(huì)有明顯的生物利用度的下降。當(dāng)常規(guī)片劑給藥劑量超過300mg，就不再有顯著的全身暴露值的增加了。
需要通過增加藥物的生物利用度和/或減少藥物血漿濃度的患者間變異性以降低藥物吸收的患者間變異性來提高4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺潛在的治療作用。
這樣增加的生物利用度可以減少4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的日劑量以達(dá)到常規(guī)制劑相同水平的生物利用度。
獲得相對較高的生物利用度的可能的有益效果能夠較之常規(guī)的制劑提高治療更為晚期的前列腺癌。這可以用于，例如，應(yīng)用4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺作為單一治療來治療轉(zhuǎn)移的前列腺癌(即不與LHRH類似治療或手術(shù)切除聯(lián)合)。
另一個(gè)好處是，希望能夠減少4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺的血漿藥物濃度的患者間變異性，以減少藥物吸收的患者間變異性。這可以增加在病人群體中對治療的預(yù)測性和治療的一致性。
同樣還希望得到具有良好貯存穩(wěn)定性的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的藥物制劑。
EP-0988863詳細(xì)說明了提高溶解性差的藥物的生物利用度的一般方法。對解決4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的方法沒有作具體說明。此公開的方法是提供包含藥物的水不溶性的復(fù)合物和水不溶性的離子型聚合物。并不需要特定的聚合物，聚合物可以是陽離子或陰離子型的，但其分子量需大于80000D，并且玻璃轉(zhuǎn)化溫度應(yīng)大于或等于約50℃。
EP-1027886也詳細(xì)說明了一般的提高溶解性差的藥物的生物利用度的方法。同樣，對解決4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的方法也沒有具體說明。該公開的方法是提供包含低溶解度藥物和聚合物的固體分散體的制劑。后者可以是多種可能的聚合物，其只要在相對濕度50％的條件下具有至少100℃的玻璃轉(zhuǎn)化溫度即可。
本發(fā)明的目的是改進(jìn)比卡魯胺(4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺外消旋體)的常規(guī)制劑以增加以上所述的4’-氰基-α，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺在治療方面的潛能。
本發(fā)明的目的是提供具有增強(qiáng)的貯存穩(wěn)定性的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺的藥物制劑。
發(fā)明簡述本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了至少一種所述的發(fā)明目的，提供了一種粘膜給藥于患者的藥物制劑，該制劑包含有4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺和PVP的固體分散體。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，有超過50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式。
本發(fā)明還提供了一種可粘膜給藥于患者以治療前列腺癌和/或降低患者中前列腺癌危險(xiǎn)性的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺日劑量藥物制劑，其中該日劑量藥物制劑含有存在于具有PVP的固體分散體中的10-1500mg的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，有超過50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式。在進(jìn)一步具體的實(shí)施方案中，此日劑量藥物制劑含有25-600mg的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺。
本發(fā)明的另一方面，涉及PVP與4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的固體分散體(在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，超過50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式)在制備粘膜給藥于患者的藥劑中的應(yīng)用，為了(a)提高4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的生物利用度；或(b)治療和/或減少患者前列腺癌的患病可能。如以下描述，減少患者前列腺癌的患病可能包括減少前列腺癌的復(fù)發(fā)可能。
另外，本發(fā)明還涉及PVP與4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的固體分散體在制備粘膜給藥于患者的藥劑中的應(yīng)用，為了減少4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺血漿藥物濃度的患者間變異性。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，有超過50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式。
而且，本發(fā)明還涉及PVP與4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的固體分散體在制備藥物制劑中的應(yīng)用，為增加4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺藥物制劑的貯存穩(wěn)定性。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，有超過50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式。
本發(fā)明的另一方面涉及PVP與4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的固體分散體(在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，超過50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式)在制備粘膜給藥于患者的藥劑中的應(yīng)用，為除提高4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺制劑的生物利用度和/或減少4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺血漿藥物濃度的患者間變異性之外，還有增加4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺藥物制劑的貯存穩(wěn)定性。
如以下進(jìn)一步的說明，本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是同類似的含有較高比例的S-構(gòu)型的藥物的固體分散體比較，本發(fā)明的具有相對較高載藥量的固體分散體在藥物溶出方面的改進(jìn)。


附圖1比卡魯胺(即，4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的外消旋體)從不同的固體分散體的制劑的溶出度(50mg比卡魯胺在900ml介質(zhì)中)。
要點(diǎn)菱形 —常規(guī)比卡魯胺片劑劑型三角形—PEG4000矩形 —PVP十字叉—PLA∶PEG[2kDa∶2kDa]附圖2在有或沒有SDS的情況下比卡魯胺從固體分散體制劑的溶出度(50mg比卡魯胺在900ml介質(zhì)中)。
要點(diǎn)圓形 —有5％的SDS方形 —沒有SDS附圖3比卡魯胺和光學(xué)純度的R-4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺從固體分散體的制劑的溶出度(50mg 4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺在900ml介質(zhì)中，藥物和PVP的比率為1∶3)。
要點(diǎn)菱形—比卡魯胺方形—R-4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺三角形 —常規(guī)比卡魯胺片劑劑型附圖4比卡魯胺和純的R-4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺從固體分散體的制劑的溶出度(50mg 4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺在900ml介質(zhì)中，藥物和PVP的比率為1∶1)。
要點(diǎn)菱形—比卡魯胺方形—R-4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺三角形 —常規(guī)比卡魯胺片劑劑型發(fā)明詳述本發(fā)明人選擇研究固體分散體劑型作為可行的完成至少一種以上所描述的發(fā)明目的方式。按照增加4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺的治療上的潛力的目的，本發(fā)明人研究了完成這一目的的提高4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺生物利用度和減少4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的血漿藥物濃度患者間變異性的兩種方法中的一種或兩種。
現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)了通常為提高藥物生物利用度而使用的非常寬范圍的可能的固體分散體的聚合物。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，R-4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺治療作用的提高可通過具體用PVP將R-4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺配制成固體分散體來實(shí)現(xiàn)。在—個(gè)具體的實(shí)施方案中，有超過50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式。如以下非限定的實(shí)施例所證實(shí)，其4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的治療作用的提高并非是通過加入其它聚合物實(shí)現(xiàn)的。
PVP已知還有多個(gè)其它名稱，如聚乙烯吡咯烷酮，聚[1-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙烯]，聚維酮和1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物。PVP可以以不同的等級應(yīng)用，如下表所示。

在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明使用具有K-值≤90的PVP。例如，PVP的K-值的范圍是≤60，或≤30，但≥15，≥17，或≥2。在一個(gè)實(shí)施例中，K-值選擇為25，17，15和12。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，固體分散體中的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺與至少一種PVP聚合物混和。因此，可以使用兩種或多種K-值不同的PVP聚合物的混和物。
優(yōu)選的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺和PVP的重量比為1∶0.25-1∶10。更優(yōu)選的該范圍的下限是1∶1，1∶2，1∶3或1∶＞3。優(yōu)選的該范圍的上限是1∶≤3，1∶5或1∶7。特別優(yōu)選的比率是1∶5，1∶4，1∶3。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，比例范圍是1＞3-1∶10。在另一具體實(shí)施方案中，比例范圍是1∶0.25-1∶≤3，并且固體分散體中包含潤濕劑。以下會(huì)進(jìn)—步討論潤濕劑。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供了粘膜給藥于患者的用于治療和/或減少患者前列腺癌的患病可能的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的日劑量藥物制劑，其中所述日劑量藥物制劑包含10-1500mg的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺，其與PVP形成固體分散體。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該日劑量藥物制劑包含25-600mg 4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了粘膜給藥于患者的用于治療和/或減少患者前列腺癌的患病可能的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的日劑量藥物制劑，其中所述日劑量藥物制劑含有10-1500mg的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺，其與PVP形成固體分散體，并且有超過50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該日劑量藥物制劑含有25-600mg 4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N--[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺。
優(yōu)選的是，所述日劑量藥物制劑包含1500、1250、1000、800、700、600、500、450、400、300、200、150、125、100、75、50mg，25、15或10mg 4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺。在一個(gè)實(shí)施例中，所述日劑量藥物制劑包含150或450mg 4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺。
在許多國家，常規(guī)的CasodexTM每日一次的劑量在用于和LHRHa聯(lián)合使用治療轉(zhuǎn)移型前列腺癌時(shí)為50mg(Casodex50)，或在單方治療晚期的前列腺癌時(shí)為150mg(Casodex150)。由于其半衰期大約7天，通常會(huì)在一二個(gè)月患者才會(huì)達(dá)到最佳穩(wěn)定的血藥濃度，平均大約是最初給藥劑量的十倍多?？梢源_信Casodex的主要活性在于4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的R-對映體。因此，要達(dá)到常規(guī)劑型的Casodex 50mg藥動(dòng)學(xué)的生物等效的劑量，只需要25mg的R-對映體，而且，由于包含PVP的新劑型提高了生物利用率，可以使藥物劑量降至10mg。如上所述，常規(guī)的日服50mg或150mg的Casodex的治療需用一個(gè)月或更多時(shí)間才能達(dá)到血藥濃度的最佳穩(wěn)定態(tài)。而使用本發(fā)明的新制劑，給予患者Casodex一劑或多劑藥物，顯著減少了到達(dá)穩(wěn)定的血藥濃度所需時(shí)間。由于給予單劑量后在達(dá)到穩(wěn)定態(tài)的平均血藥濃度有大約10倍的量，故對于聯(lián)合治療載藥量要達(dá)到500mg(10×50mg)，或單方治療在達(dá)到1500mg(10×150mg)。減少達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度的時(shí)間對臨床非常有益。
例如，要達(dá)到等價(jià)于Casodex150的穩(wěn)定血藥濃度的藥物裝載量取決于在劑量＞150mg時(shí)的新制劑與生物等效(BE)于Casodex150的劑量的相對生物利用度。假設(shè)劑量在較寬的范圍內(nèi)呈線性規(guī)律，在多個(gè)BE劑量下的載藥劑量的數(shù)目估算如下
裝載3倍BE的劑量在大約服5劑藥后達(dá)到穩(wěn)定態(tài)。
裝載4倍BE的劑量在大約服3劑藥后達(dá)到穩(wěn)定態(tài)。
裝載6倍BE的劑量在大約服2劑藥后達(dá)到穩(wěn)定態(tài)。
裝載10倍BE的劑量在大約服1劑藥后達(dá)到穩(wěn)定態(tài)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面的內(nèi)容，提供了一種治療前列腺癌患者的方法，包括給患者施用一劑或多劑載藥劑量的與PVP形成固體分散體的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺，然后施用日維持劑量的任選與PVP形成固體分散體的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺。
維持劑量，指的是大約(+/-25％左右)生物等效于常規(guī)Casodex(即Casodex 50或Casodex 150，或之間的劑量)。載藥劑量指的是至少兩倍的維持劑量。在具體的實(shí)施例中，載藥劑量可以是維持劑量的3倍、4倍、5倍、6倍、8倍或10倍。在轉(zhuǎn)換為維持劑量之前所需要的日載藥劑量數(shù)目取決于由載藥劑量達(dá)到的濃度。該數(shù)目可以很容易地由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員簡單得到。
作為常規(guī)藥物Casodex 50，患者可以給予根據(jù)本發(fā)明的新型制劑的單一載藥劑量，假定藥物劑量是線性變化的，其生物等效于常規(guī)Casodex 500或600mg的量，接著每日連續(xù)給予常規(guī)Casodex50，或包含4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺與PVP的固體分散體新制劑的BE劑量。在另一個(gè)實(shí)施例中，可以給患者施用2個(gè)連續(xù)日載藥劑量的本發(fā)明新藥物制劑，也就是與300mg常規(guī)Casodex劑量生物等效的新藥物制劑，然后施用連續(xù)日劑量的常規(guī)Casodex50，或包含4’-氰基-2’，2’，2’-二氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠間甲苯胺與PVP的固體分散體新制劑。
附加的賦形劑可以包括在制劑或日劑量藥物制劑中。例如，制劑或日劑量藥物制劑可以含有一種或多種填充劑、粘合劑、崩解劑、和/或潤滑劑。
合適的填充劑包括，例如，乳糖、糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇、無機(jī)鹽、纖維素、衍生物(如微晶纖維素、纖維素)、硫酸鈣、木糖醇和乳糖醇。
合適的粘合劑包括，例如，乳糖、淀粉、改性淀粉、蔗糖、阿拉伯膠、黃芪膠、瓜爾膠、果膠、蠟粘合劑、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、共聚乙烯烷酮、明膠和藻酸鈉。
合適的崩解劑包括，例如，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯酮、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉鈉、玉米淀粉、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。
合適的潤滑劑包括，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石粉、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇和硬脂酰延胡索酸鈉。
其它的可加常規(guī)賦形劑包括防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、可流動(dòng)二氧化硅、抗粘附劑或助流劑。
其它可用的合適的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和其它賦形劑在《藥物賦形劑手冊》，第三版(Handbook of Pharmaceutical Excipients，3rd Edition)；《工業(yè)制藥理論與實(shí)踐》，第三版1986(Theory and Practice of Industrial Pharmacy，3rdEdition 1986)；《藥物劑型》1998(Pharmaceutical Dosage Forms 1998)；《現(xiàn)代藥學(xué)》，第三版1995(Modern Pharmaceutics，3rd Edition 1995)；《Remington′s藥物科學(xué)》，第20版2000(Remington′s Pharmaceutical Sciences 20th Edition 2000)等文獻(xiàn)上有詳述。
優(yōu)選的是，4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺在固體分散體中的重量含量為1-80％，優(yōu)選是在1-50％(更優(yōu)選是在2-20％或2-15％)。
優(yōu)選的是，一種或多種填充劑占制劑或日劑量藥物制劑重量的1-70％。
優(yōu)選的是，一種或多種粘合劑占制劑或日劑量藥物制劑重量的2-40％。
優(yōu)選的是，一種或多種崩解劑占制劑或日劑量藥物制劑重量的1-10％，特別優(yōu)選在4-6％。
應(yīng)當(dāng)可理解一種特定的賦形劑可以同時(shí)用作粘合劑和填充劑，或作為粘合劑、填充劑和崩解劑。一般填充劑、粘合劑和崩解劑的重量占制劑或日劑量藥物制劑重量的，例如，1-90％。
優(yōu)選的是，一種或多種潤滑劑占制劑或日劑量藥物制劑重量的0.5-3％，特別是1-2％。
優(yōu)選的是，一種或多種濕潤劑占固體分散體重量的0.1-5％(例如1-2％)。潤濕劑的存在可進(jìn)一步促進(jìn)本發(fā)明提高藥物治療作用提高的目的。合適的潤濕劑的例子包括十二烷基硫酸鈉(月桂基硫酸鈉)；琥珀辛酯鈉；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，例如吐溫20、40、60和80；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如Cremophor RH40TM；和泊洛沙姆。
制備固體分散體的方法為現(xiàn)有技術(shù)公知的，典型的包括將藥物和聚合物溶解在普通溶劑中，而后蒸干溶劑的步驟。溶劑可依據(jù)所用的聚合物按常規(guī)選擇。溶劑的例子有丙酮、丙酮/二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷、丙酮/水、丙酮/乙醇、二氯甲烷/乙醇或乙醇/水。蒸干溶劑的方法包括旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥和薄膜蒸發(fā)。其它技術(shù)也可以使用，例如，熔融擠出、溶劑控制沉淀、pH值控制沉淀和超臨界流體技術(shù)。
當(dāng)提到固體分散體時(shí)，并不排除部分4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺可以溶解在PVP中的情形，適當(dāng)?shù)谋壤Q于所選擇的特定的PVP聚合物。
在本發(fā)明的制劑中，至少有部分4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺與PVP在固體分散體中是是無定形形式存在的。這些4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺的無定形形式能夠帶來特別的好處，由于其進(jìn)一步增加了4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的溶解度和溶出速率，因此可以促進(jìn)本發(fā)明所述的提高藥物用途的目的。藥物是否以無定形形式存在可以通過常規(guī)的熱力學(xué)分析或X-射線衍射確定。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，至少有25％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺是以無定形形式存在的。更為優(yōu)選的是，該含量至少為20％、30％、40％、50％、75％、90％、95％或99％。最為優(yōu)選的實(shí)施方式是在制劑中100％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺均以無定形形式存在。
本發(fā)明的制劑是通過粘膜給藥的，也就是藥物的吸收是通過穿過粘膜吸收。因此，合適的給藥途徑包括吸入給藥，也可以口服、鼻內(nèi)及直腸內(nèi)給藥?？诜o藥是特別優(yōu)選的?？梢圆捎闷瑒┗蚱渌绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員可選擇的制劑形式按所述給藥方式給藥。
4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺具有抗雄性激素作用，該化合物在患者體內(nèi)可阻斷雄激素的活性。此抗雄激素作用可用于治療癌癥，例如前列腺癌。特別實(shí)例是晚期前列腺癌和早期前列腺癌。該抗雄激素作用還可以用于預(yù)防，可降低患者發(fā)生或復(fù)發(fā)前列腺癌的可能(例如，在前列腺手術(shù)或患者術(shù)后放射治療之后)。該化合物還可以有效用于患有前列腺癌傾向的男性的預(yù)防。常規(guī)的方法可以根據(jù)患者患前列腺的可能性將其分類，例如評估其家族歷史，在一定時(shí)期內(nèi)檢測其血液中蛋白質(zhì)例如前列腺特定抗原(PSA)的情況?？剐奂に刈饔玫钠渌猛具€有治療前列腺的非惡性疾病(例如良性前列腺增生或肥大)和痤瘡。
患者可以是男性，如成年男子，但是也應(yīng)包括其它哺乳動(dòng)物。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案的制劑或日劑量藥物制劑中，有大約≥50％、≥60％、≥65％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，100％或大體上100％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式?！按篌w上100％”是指4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺是其純的R-構(gòu)型的對映體形式，或有痕跡量(＜1％)的S-對映體形式存在。在以下實(shí)驗(yàn)部分顯示，以4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺R-構(gòu)型的對映體形式為主導(dǎo)的制劑具有良好的貯存穩(wěn)定性，并能夠提高其治療作用。
實(shí)驗(yàn)A對比實(shí)施例以下實(shí)施例并非根據(jù)本發(fā)明而來，而是根據(jù)本發(fā)明提供的合適的解釋技術(shù)背景的實(shí)施例(見B部分)在體外評估各種固體分散體制劑本發(fā)明人制備了比卡魯胺(外消旋的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺)與有代表性的PVP聚合物(如PVP K-25)的固體分散體制劑，并將其與使用不同的其它聚合物和比卡魯胺的固體分散體進(jìn)行比較。一種常規(guī)的比卡魯胺片劑也用作比較。所述制劑在體外作溶出度實(shí)驗(yàn)評估其潛在的治療作用的提高。
每一種制劑的比卡魯胺與聚合物的重量比均為1∶5。以下聚合物用于制備固體分散體一聚乙二醇(PEG)4000，PLA∶PEG[2kDa，2kDa](一種聚交酯和聚乙二醇的二-嵌段共聚物)和PVP K-25。
固體分散體制劑的制備比卡魯胺與聚合物的重量比為1∶5的固體分散體的制備如下。
稱取0.5g比卡魯胺和2.5g聚合物直接置于250ml圓底燒瓶中，加入80ml丙酮∶二氯甲烷(3∶1)的混和溶劑溶解。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀或噴霧干燥除去溶劑。所得制劑置于真空烘箱中干燥24小時(shí)，條件為高真空度，溫度40℃。
制劑從燒瓶中取出，用Fritsch研磨器在干燥條件下研磨。制劑在高真空度，溫度為40℃下再干燥24小時(shí)。
為獲得非1∶5比例的制劑，可調(diào)整制備過程中物料的重量和體積，以得到以上所述的比例的制劑。
體外溶出度實(shí)驗(yàn)(a)PVP固體分散體對比具有其它聚合物的固體分散體稱量制劑置于硬質(zhì)明膠膠囊中(相當(dāng)于50mg藥物)并在900ml介質(zhì)
中在37℃(漿速75rpm)條件下溶出1小時(shí)。用塑料注射器分別在5、10、20、30、45和60分鐘時(shí)各取5ml樣品。每個(gè)樣品均在室溫下離心15分鐘(14000rpm)，而后在以下條件下作HPLC分析洗脫劑58％的ACN/42％的水/0.2％的甲酸溶液色譜柱15cm Luna 5um，3mm內(nèi)徑柱(帶防護(hù)罩)檢測波長270nm流速1ml/分鐘溫度室溫加樣量10μl保留時(shí)間大約2分鐘附圖1顯示各種固體分散體的體外溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果。如圖1所示，PVP的固體分散體100％的比卡魯胺都進(jìn)入溶液中，過飽和態(tài)維持超過60分鐘(即沒有觀察到藥物的沉淀)。對比PLA∶PEG固體分散體的沒有顯示對常規(guī)片劑劑型的任何改善的結(jié)果。而PEG4000的固體分散體顯示較之PVP制劑差得多的結(jié)果，其對于1∶5比例的制劑只有50％的比卡魯胺進(jìn)入溶液。
應(yīng)用潤濕劑提高治療潛能用噴霧干燥法除去溶劑制備固體分散體，含或不含5％的十二烷基硫酸鈉(SDS)作潤濕劑。固體分散體的比卡魯胺和聚合物的重量比為1∶3。
固體分散體的制備(a)不含有SDS3.0g藥物(比卡魯胺)和9.0gPVP K-25聚合物置于400ml丙酮/二氯甲烷混和溶劑(3∶1)中，攪拌使之完全溶解。溶液置于噴霧干燥器中噴霧干燥去除溶劑。得到可自由流動(dòng)的白色粉末。
(b)含有5％的SDS0.6g的SDS置于400ml丙酮/二氯甲烷混和溶劑(3∶1)中，攪拌并加熱使之完全溶解。溶液冷卻，加入3.0g藥物(比卡魯胺)和9.0PVP K-25聚合物攪拌使之完全溶解。溶液置于噴霧干燥器中噴霧干燥去除溶劑。得到可自由流動(dòng)的白色粉末。
體外溶出度實(shí)驗(yàn)測試按照以上所述程序進(jìn)行。附圖2顯示兩種制劑比卡魯胺釋放累積百分?jǐn)?shù)比對時(shí)間的對比結(jié)果。如附圖1所示，對于比卡魯胺與聚合物重量比為1∶3的固體分散體來說，包含SDS的制劑比不含有SDS的制劑提高了比卡魯胺的釋放。
B根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例R-對映體提高藥物的治療性能(i)1∶3比例的制劑按4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺(100％的R-對映體)與PVP K-25聚合物的重量比1∶3制成固體分散體。用噴霧干燥法除去溶劑，產(chǎn)品含有5％的十二烷基硫酸鈉(SDS)作潤濕劑。另一固體分散體也用噴霧干燥法除去溶劑，也含有5％的十二烷基硫酸鈉(SDS)，但該固體分散體是比卡魯胺(4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺的外消旋體)與PVP K-25聚合物的重量比1∶3的固體分散體。
體外溶出度實(shí)驗(yàn)測試按照以上所述程序進(jìn)行。附圖3顯示兩種制劑和常規(guī)的50mg比卡魯胺片劑的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的釋放累積百分?jǐn)?shù)比對時(shí)間的對比結(jié)果。如附圖3所示，根據(jù)本發(fā)明的含100％的R-對映體的固體分散體，較常規(guī)制劑顯示出增強(qiáng)藥物釋放的性能。該增強(qiáng)的性能類似于比卡魯胺的固體分散體。
(ii)1∶1比例的制劑按照(i)所述的程序進(jìn)行，除了藥物和PVP的重量比均改成1∶1。
體外溶出度實(shí)驗(yàn)該測試程序如上所述。附圖4顯示兩種1∶1比例的制劑的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的釋放累積百分?jǐn)?shù)比對時(shí)間的對比結(jié)果。同樣，兩種本發(fā)明的固體分散體制劑較常規(guī)制劑顯示出增強(qiáng)藥物釋放的性能。應(yīng)注意，根據(jù)本發(fā)明的1∶1比例的制劑顯示出比比卡魯胺的固體分散體增強(qiáng)的釋放性能。確實(shí)，本發(fā)明的制劑可達(dá)到100％的溶解并維持過飽和狀態(tài)達(dá)60分鐘(即，未觀察到藥物沉淀)。
因此，根據(jù)本發(fā)明的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺以R-對映體形式，尤其是100％的藥物以R-對映體形式提供可獲得意外的溶出度方面的優(yōu)點(diǎn)。R-對映體形式通常比另一種相同的但含有較高比例的S-對映體的固體分散體(但總的藥物與PVP的重量比相同)具有更高的藥物溶出百分?jǐn)?shù)(例如，用在以上所描述的體外溶出度實(shí)驗(yàn)中的60分鐘后溶出的藥物％計(jì))。最明顯的優(yōu)點(diǎn)是增加了藥物與PVP在制劑中所占的比例(例如，比例為1∶0.25-1∶＜3)。因此，對于藥物PVP為1∶1的制劑來說，對在體外溶出度實(shí)驗(yàn)的60分鐘后藥物溶出的百分?jǐn)?shù)，包含100％的R-對映體形式的固體分散體比包含外消旋體的固體分散體要高。該優(yōu)點(diǎn)同樣可以在本發(fā)明其它的藥物的R-對映體形式超過50％的制劑中體現(xiàn)。
R-對映體提高貯存穩(wěn)定性固體分散體制劑的制備如上述B(i)部分(即藥物∶PVP為1∶3)制劑的貯存穩(wěn)定性是通過以下的X-射線衍射法(XRD)評估的。制劑置于密封的琥珀色玻璃瓶中，分別在以下條件下放置三個(gè)月4℃，25℃/60％RH，50℃和40℃/75％RH(RH為相對濕度)。三個(gè)月后，取出樣品，用XRD(X-射線衍射法)檢測有無結(jié)晶出現(xiàn)。結(jié)果如下表所示。

X＝?jīng)]有結(jié)晶√＝出現(xiàn)結(jié)晶結(jié)果顯示，三個(gè)月后本發(fā)明的制劑在任何貯存條件下均沒有結(jié)晶出現(xiàn)，顯示出良好的貯存穩(wěn)定性。然而對于比卡魯胺(R/S)制劑，其在所有實(shí)驗(yàn)條件下均有結(jié)晶出現(xiàn)，顯示較差的穩(wěn)定性。在所有條件下貯存三個(gè)月后，R/S樣品中結(jié)晶的出現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致制劑溶出度的下降。
權(quán)利要求
1.一種適合患者粘膜給藥的藥物制劑，該制劑含有在固體分散體中的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺和PVP。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中有超過50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式。
3.一種適合患者粘膜給藥的治療和/或減少患者前列腺癌的患病可能的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺日劑量藥物制劑，其中含有10-1500mg的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺和PVP的固體分散體。
4.如權(quán)利要求3所述的4’-氰基-α’，α’，α’三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺日劑量藥物制劑，其中有超過50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式。
5.如權(quán)利要求1或2所制的制劑或3或4所述的日劑量藥物制劑，其中4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺與PVP重量比為1∶0.25-1∶10。
6.如權(quán)利要求5所述的制劑或日劑量藥物制劑，其中4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺與PVP重量比為1∶＞3-1∶10。
7.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的制劑或日劑量藥物制劑，其中固體分散體中包含潤濕劑。
8.如權(quán)利要求5所述的制劑或日劑量藥物制劑，其中4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺與PVP重量比為1∶0.25-1∶≤3，并且固體分散體中包含潤濕劑。
9.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的制劑或日劑量藥物制劑，其中分別有大約≥50％、≥60％、≥65％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式。
10.如權(quán)利要求9所述的制劑或日劑量藥物制劑，其中大體上100％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式。
11.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的制劑或日劑量藥物制劑，其中PVP的K-值≤90。
12.如權(quán)利要求11所述的制劑或日劑量藥物制劑，其中4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺是與PVP K-25形成固體分散體的。
13.用作藥物的PVP與4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的固體分散體。
14.如權(quán)利要求13所述的固體分散體，其中有超過50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式。
15.如權(quán)利要求13或14所述的固體分散體，其中固體分散體包含潤濕劑。
16.PVP和4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺的固體分散體在制備適合于患者粘膜給藥的藥物中的用途，其用于增加4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的生物利用度。
17.PVP和4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的固體分散體在制備適合于患者粘膜給藥的藥物中的用途，其用于減少4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的血漿藥物濃度的患者間變異性。
18.PVP和4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的固體分散體在制備適合于患者粘膜給藥的藥物中的用途，其用于增加4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的生物利用度，和/或減少4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的血漿藥物濃度的患者間變異性。
19.PVP和4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的固體分散體在制備適合于患者粘膜給藥的藥物中的用途，其用于治療和/或減少患者前列腺癌的患病可能。
20.如權(quán)利要求16-19中任一權(quán)利要求所述的用途，其中超過50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式。
21.PVP和4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺的固體分散體在制備藥物中的用途，其中超過50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式，其用于增加4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺制劑的貯存穩(wěn)定性。
22.如權(quán)利要求19所述的用途，其中藥物是以4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺的日劑量制劑形式提供的，并含有10-1500mg的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺。
23.如權(quán)利要求22所述的用途，其中超過50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式。
24.如權(quán)利要求16-23中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述用途，其中4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺與PVP重量比為1∶0.25-1∶10。
25.如權(quán)利要求24的用途，其中4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺與PVP重量比為1∶＞3-1∶10。
26.如權(quán)利要求16-25中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述用途，其中固體分散體中包含潤濕劑。
27.如權(quán)利要求24所述的用途，其中4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺與PVP重量比為1∶0.25-1∶≤3，并固體分散體中包含潤濕劑。
28.如權(quán)利要求16-27中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述用途，其中分別有大約≥50％、≥60％、≥65％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％的4’-氰基-α’α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式。
29.如權(quán)利要求28所述的用途，其中大體上100％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基]-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式。
30.如權(quán)利要求16-29中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述用途，其中PVP的K-值≤90。
31.如權(quán)利要求30所述用途，其中4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺是與PVP K-25形成固體分散體的。
32.一種增加包含4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺與PVP的固體分散體的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺藥物制劑的貯存穩(wěn)定性的方法，包括應(yīng)用超過50％的R-對映體的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺。
33.一種增加藥物4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺在所需該藥物的患者體內(nèi)的生物利用度的方法，包括給予所述患者包含4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺與PVP形成的固體分散體的藥物制劑。
34.一種降低藥物4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺在所需該藥物的患者體內(nèi)的血漿藥物濃度患者間變異性的方法，包括給予所述患者包含4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺與PVP形成的固體分散體的藥物制劑。
35.如權(quán)利要求33或34所述的方法，其中有超過50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；鵠-間甲苯胺是其R-構(gòu)型的對映體形式。
36.如前所述的任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的制劑、日劑量藥物制劑、固體分散體、用途或方法，其中至少20％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基2-甲基丙酰基]-間甲苯胺是無定形粉末形式的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，該制劑含有在固體分散體中的藥物4’－氰基－α’，α’，α’－三氟－N－[3－(4－氟苯磺酰基)－2－羥基－2－甲基丙?；鵠－間甲苯胺和PVP。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，有超過50％的藥物是R－對映體。本發(fā)明還涉及該種藥物的日劑量給藥的制劑。另外，本發(fā)明涉及PVP在含有藥物的固體分散體(一個(gè)具體實(shí)施方案是有超過50％的4’－氰基－α’，α’，α’－三氟－N－[3－(4－氟苯磺?；?－2－羥基－2－甲基丙?；鵠－間甲苯胺是R－對映體形式)中增加藥物生物利用度的用途；降低患者間藥物血漿濃度變異性的用途；增強(qiáng)藥物貯存穩(wěn)定性的用途；或治療和/或減少患者前列腺癌的患病可能的用途。
文檔編號A61K47/32GK1536993SQ02807747
公開日2004年10月13日 申請日期2002年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月2日
發(fā)明者J·K·卡希爾, N·F·巴特曼, J K 卡希爾, 巴特曼 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司