專利名稱：助應素注射液及其處方和生產(chǎn)方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于治療風濕性關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎的抗風濕藥技術(shù)領域。特別是屬于助應素注射液及其處方和生產(chǎn)方法技術(shù)領域。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)——申請日為1985年11月1日、專利號為CN85108078B的發(fā)明專利《醫(yī)藥助應素的生產(chǎn)方法》(以下簡稱《現(xiàn)有技術(shù)》)——存在工藝復雜、藥用有效成份收率低，在臨床應用時出現(xiàn)注射后局部疼痛劇烈、吸收緩慢、局部組織產(chǎn)生硬節(jié)的不良反應。因而影響了藥物吸收和療效的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明就是要解決《現(xiàn)有技術(shù)》存在的技術(shù)問題，提供一種工藝簡單、藥用有效成份收率高，在臨床應用時注射后無疼痛感、吸收迅速、局部組織不產(chǎn)生硬節(jié)的助應素注射液及其處方和生產(chǎn)方法。
本發(fā)明的助應素注射液為豬腦垂體前葉提取物與腎上腺皮質(zhì)提取物混合制成的無菌水溶液。含有小分子多肽、氨基酸和糖等物質(zhì)，其中含多肽為標示量的85.0-115.0％。是抗風濕藥。用于治療風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎。
本發(fā)明的助應素注射液的性狀本發(fā)明的助應素注射液為微黃色澄明液體，應無菌密封保存于涼暗處。
本發(fā)明的助應素注射液的規(guī)格2ml16mg。
本發(fā)明的助應素注射液的用法與用量肌肉注射，一次2ml，一日2次或遵醫(yī)囑。
本發(fā)明的助應素注射液的鑒別(1)取本發(fā)明的助應素注射液2ml，加雙縮脲試劑(取硫酸銅CuSO4·5H2O 0.75g和酒石酸鉀鈉NaKC4H4O6·4H2O3g，加250ml水溶解，在攪拌下加入10％氫氧化鈉溶液150ml，加水至500ml)4ml，應顯紫色或紫紅色；(2)取本發(fā)明的助應素注射液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄VIH)測定，在268nm波長處有最大吸收。
本發(fā)明的助應素注射液的鑒別的說明(1)本發(fā)明的助應素注射液含有多肽，多肽中的肽鍵(-CO-NH-)能與雙縮脲試劑進行顯色反應，呈紫色或紫紅色；(2)本發(fā)明的助應素注射液在268土2nm波長處有最大吸收。
本發(fā)明的助應素注射液的檢查本發(fā)明的助應素注射液的PH值應為2.5-3.5(中國藥典2000年版二部附錄VIH)；本發(fā)明的助應素注射液的吸收度精密量取本發(fā)明的助應素注射液2.0ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻。照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄VIH)測定，在268nm波長處，吸收值應為0.288-0.390。
本發(fā)明的助應素注射液的精氨酸與賴氨酸照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)或適宜的氨基酸分析儀測定，每1ml中含精氨酸應為0.20-0.30mg，賴氨酸應為0.40-0.60mg。
本發(fā)明的助應素注射液的細菌內(nèi)毒素取本發(fā)明的助應素注射液，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XIE)，每1ml中含細菌內(nèi)毒素應小于15EU。
本發(fā)明的助應素注射液的異常毒性取本發(fā)明的助應素注射液，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XIC靜脈注射法)。
本發(fā)明的助應素注射液的過敏試驗法本法系將一定劑量的供試品(本發(fā)明的助應素注射液、下同)溶液注入豚鼠腹腔和靜脈，在規(guī)定的時間內(nèi)觀察動物的過敏反應情況，以判定供試品是否符合規(guī)定的一種方法。
供試動物健康豚鼠，雌雄均可，體重250-350g，試驗前及試驗的觀察期內(nèi)，均需按正常飼養(yǎng)條件飼養(yǎng)，做過本試驗的動物不得重復使用。
檢查法取上述豚鼠6只，間日腹腔注射供試品溶液0.5ml，連續(xù)3次，在第一次注射后第21日靜脈注射供試品溶液1.0ml。
結(jié)果判斷靜脈注射后15分鐘內(nèi)均不得出現(xiàn)過敏性反應，如有豎毛、呼吸困難、噴嚏、干嘔或咳嗽3聲等現(xiàn)象中的兩種以上者；或羅音、抽搐、虛脫或死亡現(xiàn)象之一者應判為陽性。
其它應符合注射劑項下有關的各項規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄IB)。
本發(fā)明的助應素注射液的檢查的說明PH值本發(fā)明的助應素注射液PH值應為2.5-3.5；吸收度本發(fā)明的助應素注射液在268nm波長處有最大吸收，因此通過測定268nm處的吸收值控制產(chǎn)品工藝的穩(wěn)定性。
精氨酸與賴氨酸本發(fā)明的助應素注射液含有少量游離氨基酸(約1mg/ml)，其中精氨酸和賴氨酸的總和約為0.75mg/ml，約占總游離氨基酸的三分之二，因此增加精氨酸和賴氨酸的限量檢查，以控制本發(fā)明的助應素注射液工藝的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的助應素注射液的含量含量取本發(fā)明的助應素注射液適量，加水制成每1ml中含多肽0.15mg的溶液，作為供試品溶液，精密量取1.0ml，照福林酚測定法測定。
福林酚測定法試劑堿性銅試液取氫氧化鈉10g，碳酸鈉50g，加水400ml使溶解，作為甲液；取酒石酸鉀0.5g，加水50ml使溶解，另取硫酸銅0.25g，加水30ml使溶解，將兩液混合，作為乙液。
臨用前，合并兩液，并加水至500ml。
操作法(1)對照品溶液的制備取牛血清白蛋白對照品，加水制成每1ml中含0.3mg的溶液。
(2)供試品溶液的制備照各藥品項下的方法制備。
(3)標準曲線的制備精密量取對照品溶液0.0、0.1、0.3、0.5、0.7、0.9ml，分別置具塞試管中，各加水至1.0ml，再分別加入堿性銅試液1.0ml，搖勻，各加入福林酚試液(福林酚貯備液1→16)4.0ml，立即混勻，置55℃水浴中準確反應5分鐘，置冷水浴中10分鐘，在650nm的波長處測定吸收度；同時以0號管作為空白。以吸收度為縱坐標，對照品溶液濃度為橫坐標繪制標準曲線。
(4)測定法精密量取供試品溶液1.0ml，照標準曲線的制備項下的方法，自“加入堿性銅試液”起，依法測定，自標準曲線上查得供試品溶液的濃度，并乘以稀釋倍數(shù)。
本發(fā)明的助應素注射液的含量測定的說明含量測定氨基酸測定法和福林-酚法所測得的肽含量結(jié)果基本一致。由于福林-酚法操作簡單，因此采用福林-酚法測定本發(fā)明的助應素注射液的肽含量。
本發(fā)明的助應素注射液處方是每毫升助應素注射液中含腎上腺皮質(zhì)提取物6.25毫克和腦垂體前葉提取物6.25毫克以及苯甲醇適量。
本發(fā)明的助應素注射液生產(chǎn)方法，包括腎上腺皮質(zhì)提取物的生產(chǎn)方法和腦垂體前葉提取物的生產(chǎn)方法以及助應素注射液的生產(chǎn)方法其中腎上腺皮質(zhì)提取物的生產(chǎn)方法為新鮮副腎上腺經(jīng)丙酮脫水、研磨、酸提、干燥而得。丙酮脫水將豬的副腎放入丙酮中脫水三次，制得腎上腺原料，將腎上腺原料剝離去腎上腺的髓質(zhì)，而將剝離好的腎上腺皮質(zhì)干燥。經(jīng)研磨制得腎上腺皮質(zhì)原料粉。酸提將腎上腺皮質(zhì)原料粉放入提取鍋中，加入丙酮、鹽酸，充分攪拌、加熱、保溫、冷卻、過濾制得腎上腺皮質(zhì)提取液。在腎上腺皮質(zhì)提取液中加入氯化鈉、攪拌均勻，再加入丙酮、攪拌均勻，靜置沉淀，虹吸上清液，制得腎上腺皮質(zhì)沉淀物。干燥將腎上腺皮質(zhì)沉淀物用少量丙酮洗滌、抽干，然后用乙醚洗滌，再用五氧化二磷干燥，即制得腎上腺皮質(zhì)提取物。
其中腦垂體前葉提取物的生產(chǎn)方法為新腦垂體前葉經(jīng)丙酮脫水、研磨、酸提、干燥而得。丙酮脫水將豬的腦垂體放入丙酮中脫水四次制得腦垂體原料；將腦垂體原料剝離出腦垂體后葉，而將剝離好的腦垂體前葉經(jīng)研磨制得腦垂體前葉原料粉。酸提將腦垂體前葉原料粉放入提取鍋中，加入丙酮、鹽酸，充分攪拌、加熱、保溫、冷卻、過濾制得腦垂體前葉提取液。在腦垂體前葉提取液中加入氯化鈉、攪拌均勻，再加入丙酮、攪拌均勻，靜置沉淀，虹吸上清液，制得腦垂體前葉沉淀物。干燥將腦垂體前葉沉淀物用少量丙酮洗滌、抽干，然后用乙醚洗滌，再用五氧化二磷干燥，即制得腦垂體前葉提取物。
其中助應素注射液的生產(chǎn)方法是以腎上腺皮質(zhì)提取物和腦垂體前葉提取物為原料(藥)，經(jīng)配液、調(diào)PH、過濾，制得助應素注射液的濾液。將助應素注射液的濾液進行無菌灌封、燈檢、檢驗、包裝，即制得助應素注射液。配液將用適量注射用水溫熱溶解苯甲醇制得的水溶液，倒入盛有腎上腺皮質(zhì)提取物和腦垂體前葉提取物的配液容器中；調(diào)PH用氫氧化鈉溶液調(diào)pH2.5-3.5之間，制得助應素注射液的藥液；過濾將助應素注射液的藥液經(jīng)0.8μm微孔濾膜澄清后，再用0.22μm微孔濾膜過濾，制得注助應素注射液的濾液。
本發(fā)明的助應素注射液處方中，由于以苯甲醇取代《現(xiàn)有效術(shù)》的三氯叔丁醇，所以本發(fā)明的助應素注射液處方收到了在臨床應用中注射后無疼痛感、藥物吸收迅速、局部組織不產(chǎn)生硬節(jié)，從而提高了藥物的吸收和療效的有益效果。
雖然本發(fā)明的助應素注射液生產(chǎn)方法取銷了《現(xiàn)有技術(shù)》的葡聚糖G100柱層析等生產(chǎn)步驟、而采用0.8μm微孔濾膜澄清和0.22μm微孔濾膜過濾。這仍然不僅除去了組織和細胞碎片以及0.22μm以上的微生物。而且使本發(fā)明的助應素注射液的腎上腺皮質(zhì)激素的收率高達4500毫克/千克，腦垂體前葉原料粉中ACTH的收率高達15625毫克/千克。從而收到了工藝簡單、藥用有效成份收率高的有益效果。
本發(fā)明的助應素注射液生產(chǎn)方法所獲得的腎上腺皮質(zhì)提取物和腦垂體前葉提取物的有效成份除ACTH、腎上腺皮質(zhì)激素和核糖核酸(nRNA)兩種抗炎活性成份與《現(xiàn)有技術(shù)》相同外，還含有游離氨基酸約1mg/ml。這幾種有效成份經(jīng)分光光度法在268nm測定，其吸收度值在0.288-0.390。這幾種物質(zhì)(有效成份)在機體內(nèi)共存時，協(xié)同調(diào)解，具有明顯的抗炎作用。本發(fā)明的助應素注射液與《現(xiàn)有技術(shù)》產(chǎn)品一樣，主要用來治療風濕性關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎疾??；還能提高內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能。調(diào)解激素間的平衡，糾正物質(zhì)代謝的紊亂，調(diào)解免疫功能異常。從而達到治療風濕性疾病的目的。本發(fā)明的助應素注射液的作用機制推論與《現(xiàn)有技術(shù)》產(chǎn)品相同。
具體實施例方式本發(fā)明的助應素注射液為豬腦垂體前葉提取物與腎上腺皮質(zhì)提取物混合制成的無菌水溶液。含有小分子多肽、氨基酸和糖等物質(zhì)，其中含多肽為標示量的85.0-115.0％。用于治療風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎。
本發(fā)明的助應素注射液的性狀本發(fā)明的助應素注射液為微黃色澄明液體，應無菌密封保存于涼暗處。
本發(fā)明的助應素注射液的規(guī)格2ml16mg。
本發(fā)明的助應素注射液的用法與用量肌肉注射，一次2ml，一日2次或遵醫(yī)囑。
本發(fā)明的助應素注射液的鑒別(1)取本發(fā)明的助應素注射液2ml，加雙縮脲試劑(取硫酸銅CuSO4·5H2O 0.75g和酒石酸鉀鈉NaKC4H4O6·4H2O 3g，加250ml水溶解，在攪拌下加入10％氫氧化鈉溶液150ml，加水至500ml)4ml，應顯紫色或紫紅色；(2)取本發(fā)明的助應素注射液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄VIH)測定，在268nm波長處有最大吸收。
本發(fā)明的助應素注射液的鑒別的說明(1)本發(fā)明的助應素注射液含有多肽，多肽中的肽鍵(-CO-NH-)能與雙縮脲試劑進行顯色反應，呈紫色或紫紅色；(2)本發(fā)明的助應素注射液在268土2nm波長處有最大吸收。
本發(fā)明的助應素注射液的檢查本發(fā)明的助應素注射液的PH值應為2.5-3.5(中國藥典2000年版二部附錄VIH)；本發(fā)明的助應素注射液的吸收度精密量取本發(fā)明的助應素注射液2.0ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻。照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄VIH)測定，在268nm波長處，吸收值應為0.288-0.390。
本發(fā)明的助應素注射液的精氨酸與賴氨酸照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)或適宜的氨基酸分析儀測定，每1ml中含精氨酸應為0.20-0.30mg，賴氨酸應為0.40-0.60mg。
本發(fā)明的助應素注射液的細菌內(nèi)毒素取本發(fā)明的助應素注射液，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XIE)，每1ml中含細菌內(nèi)毒素應小于15EU。
本發(fā)明的助應素注射液的異常毒性取本發(fā)明的助應素注射液，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XIC靜脈注射法)。
本發(fā)明的助應素注射液的過敏試驗法本法系將一定劑量的供試品(本發(fā)明的助應素注射液、下同)溶液注入豚鼠腹腔和靜脈，在規(guī)定的時間內(nèi)觀察動物的過敏反應情況，以判定供試品是否符合規(guī)定的一種方法。
供試動物健康豚鼠，雌雄均可，體重250-350g，試驗前及試驗的觀察期內(nèi)，均需按正常飼養(yǎng)條件飼養(yǎng)，做過本試驗的動物不得重復使用。
檢查法取上述豚鼠6只，間日腹腔注射供試品溶液0.5ml，連續(xù)3次，在第一次注射后第21日靜脈注射供試品溶液1.0ml。
結(jié)果判斷靜脈注射后15分鐘內(nèi)均不得出現(xiàn)過敏性反應，如有豎毛、呼吸困難、噴嚏、干嘔或咳嗽3聲等現(xiàn)象中的兩種以上者；或羅音、抽搐、虛脫或死亡現(xiàn)象之一者應判為陽性。
其它應符合注射劑項下有關的各項規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄IB)。
本發(fā)明的助應素注射液的檢查的說明PH值本發(fā)明的助應素注射液PH值應為2.5-3.5；吸收度本發(fā)明的助應素注射液在268nm波長處，有最大吸收，因此通過測定268nm處的吸收值控制產(chǎn)品工藝的穩(wěn)定性。
精氨酸與賴氨酸本發(fā)明的助應素注射液含有少量游離氨基酸(約1mg/ml)，其中精氨酸和賴氨酸的總和約為0.75mg/ml，約占總游離氨基酸的三分之二(見表1)，因此增加精氨酸和賴氨酸的限量檢查，以控制本發(fā)明的助應素注射液工藝的穩(wěn)定性。
表1.游離氨基酸測定結(jié)果

本發(fā)明的助應素注射液的含量含量取本發(fā)明的助應素注射液適量，加水制成每1ml中含多肽0.15mg的溶液，作為供試品溶液，精密量取1.0ml，照福林酚測定法測定。
福林酚測定法
試劑堿性銅試液取氫氧化鈉10g，碳酸鈉50g，加水400ml使溶解，作為甲液；取酒石酸鉀0.5g，加水50ml使溶解，另取硫酸銅0.25g，加水30ml使溶解，將兩液混合，作為乙液。
臨用前，合并兩液，并加水至500ml。
操作法(1)對照品溶液的制備取牛血清白蛋白對照品，加水制成每1ml中含0.3mg的溶液。
(2)供試品溶液的制備照各藥品項下的方法制備。
(3)標準曲線的制備精密量取對照品溶液0.0、0.1、0.3、0.5、0.7、0.9ml，分別置具塞試管中，各加水至1.0ml，再分別加入堿性銅試液1.0ml，搖勻，各加入福林酚試液(福林酚貯備液1→16)4.0ml，立即混勻，置55℃水浴中準確反應5分鐘，置冷水浴中10分鐘，在650nm的波長處測定吸收度；同時以0號管作為空白。以吸收度為縱坐標，對照品溶液濃度為橫坐標繪制標準曲線。
(4)測定法精密量取供試品溶液1.0ml，照標準曲線的制備項下的方法，自“加入堿性銅試液”起，依法測定，自標準曲線上查得供試品溶液的濃度，并乘以稀釋倍數(shù)。
本發(fā)明的助應素注射液的含量測定的說明含量測定氨基酸測定法和福林-酚法所得的肽含量結(jié)果見表2。兩種方法所測得結(jié)果基本一致。由于福林-酚法操作簡單，因此采用福林-酚法測定本發(fā)明的助應素注射液的肽含量。
表2.兩種方法所測定的肽含量結(jié)果

本發(fā)明的助應素注射液的作用與用途抗風濕藥。用于治療風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎。
本發(fā)明的助應素注射液處方是每毫升助應素注射液中含腎上腺皮質(zhì)提取物6.25毫克和腦垂體前葉提取物6.25毫克以及苯甲醇1.5％。
本發(fā)明的助應素注射液生產(chǎn)方法，包括腎上腺皮質(zhì)提取物的生產(chǎn)方法和腦垂體前葉提取物的生產(chǎn)方法以及助應素注射液的生產(chǎn)方法其中腎上腺皮質(zhì)提取物的生產(chǎn)方法為新鮮副腎上腺經(jīng)丙酮脫水、研磨、酸提、干燥而得。丙酮脫水將豬的副腎剝掉外層脂肪及結(jié)締組織，放入三倍量丙酮中浸泡24小時，濾去廢丙酮，再以三倍量丙酮浸泡24小時，連續(xù)反復浸泡兩次，溫度控制在3-8℃，制得腎上腺原料。研磨將浸泡好的腎上腺原料，剝?nèi)ニ栀|(zhì)，再將剝離好的腎上腺皮質(zhì)放入丙酮中浸泡，脫水完全為止，通風處晾干，研磨過60目篩，以五氧化二磷做干燥劑真空干燥，含水量在6％以下，封裝保存，即得腎上腺皮質(zhì)原料粉。酸提取腎上腺皮質(zhì)原料粉100g于提取鍋中，加入840ml(8.4倍)丙酮，攪拌成糊狀，緩緩加入1N鹽酸360ml，充分攪拌均勻，在15分鐘之內(nèi)升溫至(50±1)℃，保持30分鐘，立即冷卻至20℃以下過濾，濾液備用，將濾渣第二次酸提加丙酮630ml(6.3倍)攪拌成糊狀，緩緩加入270ml 1N鹽酸，升溫至50℃，充分攪拌均勻，恒溫保持30分鐘后，冷卻至20℃以下過濾，合并濾液靜止過濾，取濾液反復過濾3次，澄清為止，得腎上腺皮質(zhì)提取液。在腎上腺皮質(zhì)提取液中加入5N氯化鈉溶液0.3％后，緩緩加入8倍量已經(jīng)過濾好的丙酮中，邊加邊攪拌，攪拌均勻靜置過夜，虹吸上清液，得腎上腺皮質(zhì)沉淀物。干燥將腎上腺皮質(zhì)沉淀物用少量丙酮洗滌，反復洗滌三次抽干，然后再用乙醚洗滌三次，用五氧化二磷真空干燥，即得腎上腺皮質(zhì)提取物。
其中腦垂體前葉提取物的生產(chǎn)方法為新腦垂體前葉經(jīng)丙酮脫水、研磨、酸提、干燥而得。丙酮脫水將豬的腦垂體投入10倍量的丙酮中浸泡24小時，濾去廢丙酮，再以丙酮浸泡24小時，連續(xù)反復浸泡三次。制得腦垂體原料；研磨將腦垂體原料剝離出腦垂體后葉，再將腦垂體前葉用丙酮浸泡兩次，濾出丙酮，在通風處晾干，研磨過60目篩，以五氧化二磷做干燥劑真空干燥，含水量在6％以下，封裝保存，即得腦垂體前葉原料粉。酸提取腦垂體前葉原料粉100g于提取鍋中，加入840ml(8.4倍)丙酮，攪拌成糊狀，緩緩加入1N鹽酸360ml，充分攪拌均勻，在15分鐘之內(nèi)升溫至(50±1)℃，保持30分鐘，立即冷卻至20℃以下過濾除雜蛋白，濾液備用，將濾渣第二次酸提加丙酮630ml(6.3倍)，攪拌成糊狀，緩緩加入270ml 1N鹽酸，升溫至50℃，充分攪拌均勻，恒溫保持30分鐘后，冷卻至20℃以下過濾，合并濾液靜止過濾，取濾液反復過濾3次，澄清為止，得腦垂體前葉提取液。在腦垂體前葉提取液中加入5N氯化鈉溶液0.3％(1000ml溶液加3ml)攪拌均勻，然后將藥液緩緩加入8倍量已經(jīng)過濾好的丙酮中，邊加邊攪拌，攪拌均勻靜置一小時，待液體澄清，虹吸上清液，得腦垂體前葉沉淀物。干燥將腦垂體前葉沉淀物用少量丙酮洗滌，反復洗滌三次抽干，然后再用乙醚洗滌三次，用五氧化二磷真空干燥，即得腦垂體前葉提取物。
其中助應素注射液的生產(chǎn)方法是以腎上腺皮質(zhì)提取物和腦垂體前葉提取物為原料(藥)，經(jīng)配液、調(diào)PH、過濾，制得助應素注射液的濾液。將助應素注射液的濾液進行無菌灌封、燈檢、檢驗、包裝，即制得助應素注射液。配液配液原料按標示量105％配制，原輔料必須有合格檢驗報告單，方可使用，配液計算由兩個人操作，并由車間工藝員核對后方能配液，準確稱取苯甲醇(按藥液的1.5％計算)，用適量注射用水溫熱溶解，然后加注射用水稀釋至總藥液體積的80％；準確稱取腎上腺皮質(zhì)提取物及腦垂體前葉提取物于配液容器中，用上述水溶液充分溶解，然后定溶稀釋至藥液的總體積；調(diào)PH用2N NaOH溶液調(diào)PH2.5-3.5之間，制得助應素注射液的藥液；過濾將助應素注射液的藥液經(jīng)0.8μm微孔濾膜澄清后，再用0.22μm微孔濾膜過濾，制得助應素注射液的濾液。將安瓶經(jīng)超聲波洗瓶機洗滌，350℃六分鐘滅菌，然后在無菌情況下灌封；在灌封過程中隨時檢查裝量和澄明度及封口，以保證產(chǎn)品質(zhì)量；檢漏按小容量注射劑工藝規(guī)程通則2.10；燈檢按小容量注射劑工藝規(guī)程通則2.11；包裝按小容量注射劑工藝規(guī)程通則2.12.3；包裝規(guī)格為10支/盒。
權(quán)利要求
1.一種助應素注射液其特征是豬腦垂體前葉提取物與腎上腺皮質(zhì)提取物混合制成的無菌水溶液，含有小分子多肽、氨基酸和糖等物質(zhì)；是抗風濕藥；用于治療風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎；助應素注射液為微黃色澄明液體；規(guī)格2ml16mg；用法與用量肌肉注射，一次2ml，一日2次或遵醫(yī)囑；鑒別(1)助應素注射液2ml，加雙縮脲試劑4ml，應顯紫色或紫紅色；(2)取助應素注射液，照分光光度法測定，在268nm波長處有最大吸收；助應素注射液的吸收度精密量取本發(fā)明的助應素注射液2.0ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻；照分光光度法測定，在268nm波長處，吸收值應為0.288-0.390。助應素注射液的精氨酸與賴氨酸照高效液相色譜法或適宜的氨基酸分析儀測定，每1ml中含精氨酸應為0.20-0.30mg，賴氨酸應為0.40-0.60mg；助應素注射液的細菌內(nèi)毒素取助應素注射液，依法檢查，每1ml中含細菌內(nèi)毒素應小于15EU；助應素注射液的異常毒性取本發(fā)明的助應素注射液，依法檢查；助應素注射液的過敏試驗法本法系將一定劑量的供試品(助應素注射液、下同)溶液注入豚鼠腹腔和靜脈，在規(guī)定的時間內(nèi)觀察動物的過敏反應情況，以判定供試品是否符合規(guī)定的一種方法；供試動物健康豚鼠，雌雄均可，體重250-350g，試驗前及試驗的觀察期內(nèi)，均需按正常飼養(yǎng)條件飼養(yǎng)，做過本試驗的動物不得重復使用；檢查法取上述豚鼠6只，間日腹腔注射供試品溶液0.5ml，連續(xù)3次，在第一次注射10002 2002.4后第21日靜脈注射供試品溶液1.0ml；結(jié)果判斷靜脈注射后15分鐘內(nèi)均不得出現(xiàn)過敏性反應，如有豎毛、呼吸困難、噴嚏、干嘔或咳嗽3聲等現(xiàn)象中的兩種以上者；或羅音、抽搐、虛脫或死亡現(xiàn)象之一者應判為陽性；其它應符合注射劑項下有關的各項規(guī)定；助應素注射液的含量取助應素注射液適量，加水制成每1ml中含多肽0.15mg的溶液，作為供試品溶液，精密量取1.0ml，照福林酚測定法測定；福林酚測定法試劑堿性銅試液取氫氧化鈉10g，碳酸鈉50g，加水400ml使溶解，作為甲液；取酒石酸鉀0.5g，加水50ml使溶解，另取硫酸銅0.25g，加水30ml使溶解，將兩液混合，作為乙液；臨用前，合并兩液，并加水至500ml；操作法(1)對照品溶液的制備取牛血清白蛋白對照品，加水制成每1ml中含0.3mg的溶液；(2)供試品溶液的制備照各藥品項下的方法制備；(3)標準曲線的制備精密量取對照品溶液0.0、0.1、0.3、0.5、0.7、0.9ml，分別置具塞試管中，各加水至1.0ml，再分別加入堿性銅試液1.0ml，搖勻，各加入福林酚試液(福林酚貯備液1→16)4.0ml，立即混勻，置55℃水溶中準確反應5分鐘，置冷水浴中10分鐘，在650nm的波長處測定吸收度；同時以0號管作為空白；以吸收度為縱坐標，對照品溶液濃度為橫坐標繪制標準曲線；(4)測定法精密量取供試品溶液1.0ml，照標準曲線的制備項下的方法，自“加入堿性銅試液”起，依法測定，自標準曲線上查得供試品溶液的濃度，并乘以稀釋倍數(shù)；
2.一種助應素注射液處方其特征是每毫升助應素注射液中含腎上腺皮質(zhì)提取物6.25毫克和腦垂體前葉提取物6.25毫克以及苯甲醇適量。
3.一種腎上腺皮質(zhì)提取物的生產(chǎn)方法其特征是將新鮮副腎上腺經(jīng)丙酮脫水、研磨、酸提、干燥而得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的腎上腺皮質(zhì)提取物的生產(chǎn)方法，其特征是丙酮脫水將豬的副腎放入丙酮中脫水三次，制得腎上腺原料，將腎上腺原料剝離去腎上腺的髓質(zhì)，而將剝離好的腎上腺皮質(zhì)干燥；經(jīng)研磨制得腎上腺皮質(zhì)原料粉；酸提將腎上腺皮質(zhì)原料粉放入提取鍋中，加入丙酮、鹽酸，充分攪拌、加熱、保溫、冷卻、過濾制得腎上腺皮質(zhì)提取液；在腎上腺皮質(zhì)提取液中加入氯化鈉、攪拌均勻，再加入丙酮、攪拌均勻，靜置沉淀，虹吸上清液，制得腎上腺皮質(zhì)沉淀物；干燥將腎上腺皮質(zhì)沉淀物用少量丙酮洗滌、抽干，然后用乙醚洗滌，再用五氧化二磷干燥，即制得腎上腺皮質(zhì)提取物。
5.一種腦垂體前葉提取物的生產(chǎn)方法其特征是將新腦垂體前葉經(jīng)丙酮脫水、研磨、酸提、干燥而得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的腦垂體前葉提取物的生產(chǎn)方法其特征是丙酮脫水將豬的腦垂體放入丙酮中脫水四次制得腦垂體原料；將腦垂體原料剝離出腦垂體后葉，而將剝離好的腦垂體前葉經(jīng)研磨制得腦垂體前葉原料粉；酸提將腦垂體前葉原料粉放入提取鍋中，加入丙酮、鹽酸，充分攪拌、加熱、保溫、冷卻、過濾制得腦垂體前葉提取液；在腦垂體前葉提取液中加入氯化鈉、攪拌均勻，再加入丙酮、攪拌均勻，靜置沉淀，虹吸上清液，制得腦垂體前葉沉淀物；干燥將腦垂體前葉沉淀物用少量丙酮洗滌、抽干，然后用乙醚洗滌，再用五氧化二磷干燥，即制得腦垂體前葉提取物。
7.一種助應素注射液的生產(chǎn)方法其特征是以腎上腺皮質(zhì)提取物和腦垂體前葉提取物為原料(藥)，經(jīng)配液、調(diào)PH、過濾，制得助應素注射液的濾液；將助應素注射液的濾液進行無菌灌封、燈檢、檢驗、包裝，即制得助應素注射液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的助應素注射液的生產(chǎn)方法其特征是配液將用適量注射用水溫熱溶解苯甲醇制得的水溶液，倒入盛有腎上腺皮質(zhì)提取物和腦垂體前葉提取物的配液容器中；調(diào)PH用氫氧化鈉溶液調(diào)pH2.5-3.5之間，制得助應素注射液的藥液；過濾將助應素注射液的藥液經(jīng)0.8μm微孔濾膜澄清后，再用0.22μm微孔濾膜過濾，制得注助應素注射液的濾液。
全文摘要
一種助應素注射液及其處方和生產(chǎn)方法。屬于治療風濕性關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎的抗風濕藥技術(shù)領域。本發(fā)明就是要解決現(xiàn)有技術(shù)存在工藝復雜、藥用有效成分收率低的技術(shù)問題。助應素注射液為豬腦垂體前葉提取物與腎上腺皮質(zhì)提取物混合制成的無菌水溶液。腎上腺皮質(zhì)提取物與腦垂體前葉提取物的生產(chǎn)方法為新鮮副腎上腺與腦垂體前葉經(jīng)丙酮脫水、研磨、酸提、干燥而得。助應素注射液的生產(chǎn)方法是以腎上腺皮質(zhì)提取物和腦垂體前葉提取物為原料(藥)，經(jīng)配液、調(diào)pH、過濾，制得助應素注射液的濾液。將助應素注射液的濾液進行無菌灌封、燈檢、檢驗、包裝，即制得助應素注射液。助應素注射液是抗風濕藥。用于治療風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎。
文檔編號A61P29/00GK1403095SQ0214230
公開日2003年3月19日 申請日期2002年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月30日
發(fā)明者張九恩 申請人:沈陽濟世制藥有限公司