亚洲成年人黄色一级片,日本香港三级亚洲三级,黄色成人小视频,国产青草视频,国产一区二区久久精品,91在线免费公开视频,成年轻人网站色直接看

可抑制ApoB-分泌物/MTP的酰胺的制作方法

文檔序號:993022閱讀:351來源:國知局
專利名稱:可抑制ApoB-分泌物/MTP的酰胺的制作方法
本申請是申請?zhí)枮?7180033.2、申請日為1997年11月3日、發(fā)明名稱為“可抑制Apo B-分泌物/MTP的酰胺”的發(fā)明專利申請的分案申請。
抑制MTP和/或抑制Apo B分泌物的化合物因此可用于治療動脈粥樣硬化和相關病癥。這樣的化合物也可用于治療其它疾病或病癥,其中通過抑制MTP和/或Apo B分泌物可降低血中膽固醇和甘油三酯水平。這樣的病癥可包括,例如,高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰腺炎和肥胖癥;和與胰腺炎、肥胖癥和糖尿病相關的高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和高脂血癥。關于詳細的討論,參見例如,Wetterau et al.,Science,258,999-1001(1992);Wetterau et al.,Biochem.Biophys.Acta.,875,610-617(1986);歐洲專利申請公開No.0 584 446 A2和歐洲專利申請公開No.0 643 057 A1,其中后者公開了下列通式的化合物 上述化合物可用作MTP的抑制劑。
優(yōu)選的一組式(I)化合物包括其中G選自下列基團的那些化合物,該化合物包括其立體異構體、可藥用鹽和水合物(a)苯基或雜環(huán),其中所述雜環(huán)含總共3-7個環(huán)上原子,其中所述雜環(huán)包括總共1-4個環(huán)上雜原子,所述雜原子獨立地選自氧、氮和硫,其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或芳香的環(huán),其中所述苯基或雜環(huán)每一個可以任選地有1-4個取代基,所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、苯基、芐基、苯甲?;?、芐氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷基硫代、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)?;?C1-C10)全氟?;?、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基和(C1-C10)酰氧基(C1-C10)烷基;(b)(C2-C12)烷基,其中所述(C2-C12)烷基任選地被1-3個取代基取代,所述取代基選自(1)苯基、鹵素、氰基、羥基、-NR1R2、-OCOR3、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)全氟烷氧基,其中R3選自-NR1R2、(C1-C4)烷基和(C1-C4)全氟烷基,(2)(C3-C6)環(huán)烷基或(C3-C6)環(huán)烯基,其中所述(C3-C6)環(huán)烷基和(C3-C6)環(huán)烯基每一個可任選地有1-4個取代基,所述取代基獨立地選自羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧羰基,和(3)含總共3-6個環(huán)上原子的飽和的、部分飽和的或芳香的雜環(huán),其中所述雜環(huán)包括總共1-4個環(huán)上雜原子,所述雜原子獨立地選自氧、氮和硫,其中所述雜環(huán)可以任選地有1-4個取代基,所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、苯基、芐基、苯甲?;?、芐氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷基硫代、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)?;?、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基和(C1-C10)酰氧基(C1-C10)烷基;條件是(C2-C12)烷基不包括未被取代的烯丙基,(c)(C3-C6)環(huán)烷基或(C3-C6)環(huán)烯基,其中所述(C3-C6)環(huán)烷基和(C3-C6)環(huán)烯基每一個可任選地有1-4個取代基,所述取代基獨立地選自羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基和(C1-C4)烷氧羰基;和(d)-(CH2)nCOR4,其中R4選自羥基、苯基、-NR1R2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基和(C3-C6)環(huán)烯基,其中n是1-4的整數(shù)。
更優(yōu)選的式(I)化合物是那些其中G選自下列基團的化合物,該化合物包括其立體異構體、可藥用鹽和水合物(a)(C2-C12)烷基,其中所述(C2-C12)烷基任選地被一組基團取代,所述基團選自苯基、鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基;或飽和的、部分飽和的或芳香的雜環(huán),所述雜環(huán)選自噻吩基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四氫吡喃基、吡啶基和嘧啶基,其中所述雜環(huán)的每一個可任選地有1-3個取代基,所述取代基獨立地選自鹵素、(C1-C4)?;?C1-C4)全氟?;?、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氨基羰基和(C1-C4)酰氨基;條件是(C2-C12)烷基不包括未被取代的烯丙基;(b)-(CH2)nNR1R2,其中n是2-4的整數(shù);和(c)-(CH2)nCOR4,其中n是1或2。
特別優(yōu)選下列式(I)的化合物,包括其立體異構體和可藥用鹽和水合物,下面列出了這些化合物中G所選的基團及其相應的IUPAC化學名稱-CH2COOH,{6-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸;
-(CH2)4CH3,4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(正戊基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺;-(CH2)3OCH3,4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺;-(CH2)2OCH3,4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺;-(CH2)2OCH2CH3,4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-乙氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺;-(CH2)2CN,4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺;-(CH2)2OCOCH3,乙酸2-{6-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酯;-(CH2)2OCON(CH3)2,二甲基氨基甲酸2-{6-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酯;
-(CH2)2NH2,4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺;-(CH2)2NHCOCH3,4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-乙酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺;-(CH2)2CON(CH3)2,4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-二甲基氨基甲酰基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺;-CH2CON(CH3)2,4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-二甲基氨基甲酰基甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺;-CH2CON(CH2CH3)2,4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-二乙基氨基甲?;谆?1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺;-(CH2)2NHS(O)2CH3,4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-甲磺酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺;-(CH2)2NHCOCF3,4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-{2-[2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺;
-(CH2)2NHCOCH2CH3,4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-丙酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺;-(CH2)2NHCOOCH3,(2-{6-[4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙基)-氨基甲酸甲酯;-(CH2)2NHCHO,4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-甲酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺;-(CH2)2NHCONHCH3,4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-{2-[2-(3-甲基脲基)-乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺; 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-{2-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺; 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-{2-[2-(2H-[1,2,4]三唑-3-基-乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺; 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2,2-二苯基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺; 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-吡啶-2-基-乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺; 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-苯基乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺; 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-哌啶-4-基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺;和 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(1-三氟甲基乙酰基-哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺。
在本發(fā)明說明書通篇和所附的權利要求書中都使用了下列選擇的官能團的定義及其實施例,它們用來說明本發(fā)明而非限制本發(fā)明。
術語“?;敝讣瓤梢允侵辨溣挚梢允侵ф湹呐c羰基連接的烴基部分。這樣的基團的代表實例是乙?;?、丙?;?、丁?;彤惗□;?。
術語“烷基”包括直鏈和支鏈的烴基,可任選有雙鍵或三鍵的不飽和碳原子。這樣的基團的代表實例是甲基、乙基、丙基、丙烯基、丙炔基、異丙基、異丙烯基、丁基、異丁基、異丁烯基、叔丁基、戊基、己基等。
術語“烷氧基”包括直鏈或支鏈的與氧原子連接的烴基。這樣的基團的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基等。
如無特殊說明,術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
術語“全氟”當與特定的烴基一起使用時,意思是包括一個取代基,其中該取代基上單個的氫原子可以被一個或多個,優(yōu)選1-9個氟原子取代。這樣的基團的實例是三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基等。
術語“(C1-C10)烷氧羰基”包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基等。
術語“(C1-C10)烷基硫代”包括如上定義的術語“烷氧基”所相應的含硫同類基團,包括甲基硫代、乙基硫代、丙基硫代、異丙基硫代、丁基硫代、異丁基硫代、戊基硫代、己基硫代、庚基硫代等。
術語“(C1-C10)烷氨基”包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基等。
術語“二(C1-C10)烷氨基”包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基等以及N-甲基-N’-乙基氨基、N-乙基-N’-丙基氨基、N-丙基-N’-異丙基氨基等。
術語“(C1-C10)酰氧基”包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等,還包括這樣的基團,其中具有環(huán)取代基如苯甲酰氧基。
術語“(C3-C8)環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
“(C3-C8)環(huán)烯基”包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。
應該可以理解,用于本發(fā)明說明書和所附的權利要求書中的術語“雜環(huán)”包括雜環(huán)基團,其屬性既可以是單環(huán)也可以是多環(huán)。單環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)的實例是例如下列的基團呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯基、噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四氫吡喃基、吡啶基、嘧啶基等。多環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)的實例是例如下列的基團吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、吖啶基、2,3-二氮雜萘基等。
還應該理解的是,如果碳環(huán)或雜環(huán)可以通過不同的環(huán)上原子鍵連或以其他方式連接在一指定的基礎化合物上,包括化合物(I),而沒有指出特定的連接點,那么所有可能的點都可以發(fā)生所述鍵連或連接,而不管是通過碳原子還是三價氮原子連接。例如,術語“吡啶基”是指2-、3-或4-吡啶基,術語“噻吩基”是指2-或3-噻吩基等。
用于本發(fā)明的術語“治療(treating)”或“治療(treatment)”包括預防性的治療和減輕疾病的治療。
本發(fā)明還提供可用于治療包括下列病癥的藥物組合物動脈粥樣硬化、胰腺炎、肥胖癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥和糖尿病,所述藥物組合物包括有效量的如前所示和定義的式(I)化合物和可藥用載體或稀釋劑,所述化合物包括其立體異構體、可藥用鹽和水合物。
本發(fā)明化合物可能通過抑制MTP來抑制或減少Apo B分泌物,當然可能還包括其它機理。本發(fā)明化合物可用于治療Apo B、血清膽固醇和/或甘油三酯含量高的任何疾病或病癥。因此,本發(fā)明提供了抑制或降低Apo B分泌物的方法,該方法適用于有此需要的哺乳動物,其中包括給哺乳動物服用可抑制或降低Apo B分泌物的量的式(I)化合物或其立體異構體、可藥用鹽或其水合物。本發(fā)明還提供治療選自下列病癥的方法動脈粥樣硬化、胰腺炎、肥胖癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥和糖尿病,該方法包括給需此治療的哺乳動物,尤其是人類,服用治療有效量的式(I)化合物,或其立體異構體、可藥用鹽或其水合物。優(yōu)選治療的上述病癥是動脈粥樣硬化、肥胖癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥和糖尿病。
本發(fā)明的化合物可以與其它藥物一起施用,所述其它藥物包括其它降脂藥。這樣的藥物包括,例如,膽固醇生物合成抑制劑和膽固醇吸收抑制劑,特別是HMG-CoA還原酶抑制劑和HMG-CoA合成酶抑制劑;HMG-CoA還原酶基因表達抑制劑;CETP抑制劑;膽汁酸螯合劑;fibrate;膽固醇吸收抑制劑;ACAT抑制劑、[角]鯊烯合成酶抑制劑、離子交換樹脂、抗氧劑和煙酸。這樣組合的治療方法中,本發(fā)明化合物和其它藥物治療劑可以用常規(guī)方法施用給哺乳動物(例如人類)。
具體的膽固醇吸收抑制劑和膽固醇生物合成抑制劑如下進行了詳細描述。另外的膽固醇吸收抑制劑對本領域的熟練技術人員來說是公知的,描述在例如PCT WO 94/00480中。
任何HMG-CoA還原酶抑制劑都可以用作本發(fā)明組合療法中的第二化合物。術語HMG-CoA還原酶抑制劑是指這樣的化合物,它能抑制羥基甲基戊二酰-輔酶A在HMG-CoA還原酶催化下生物轉化為甲瓦龍酸。這樣的抑制作用本領域的熟練技術人員可以很容易地根據(jù)標準測試(例如,酶學方法,1981;71455-509及其引用的參考文獻)來確定。已經(jīng)公開了各種這類化合物,下列文獻作為參考。US4,231,938(其公開內(nèi)容納入本文作為參考)公開了一類化合物,這類化合物是在培育Aspergillus屬的微生物后分離得到的化合物,例如lovastatin。還有,US4,444,784(其公開內(nèi)容納入本文作為參考)公開了上述化合物的合成衍生物,例如simvastatin。還有,US4,739,073(其公開內(nèi)容納入本文作為參考)公開了一類被取代的吲哚,例如fluvastatin。還有,US4,346,227(其公開內(nèi)容納入本文作為參考)公開了ML-236B衍生物,例如pravastatin。此外,EP 491,226公開了一類吡啶基二羥基庚烯酸,例如rivastatin。此外,US4,647,576(其公開內(nèi)容納入本文作為參考)公開了一類6-[2-(被取代的吡咯-1-基)-烷基]-吡喃-2-酮,例如atorvastatin。其它的HMG-CoA還原酶抑制劑對本領域的熟練技術人員而言是公知的。
任何HMG-CoA合成酶抑制劑都可以用作本發(fā)明組合療法中的第二化合物。術語HMG-CoA合成酶抑制劑是指這樣的化合物,它能抑制由乙?;?輔酶A和乙酰乙?;?輔酶A在酶HMG-CoA合成酶的催化下合成羥基甲基戊二酰-輔酶A。這樣的抑制作用本領域的熟練技術人員可以很容易地根據(jù)標準測試(例如,酶學方法,1975;35155-160和酶學方法,1985;11019-26及其引用的參考文獻)來確定。已經(jīng)公開了各種這類化合物,下列文獻作為參考。US 5,120,729(其公開內(nèi)容納入本文作為參考)公開一類β-內(nèi)酰胺衍生物。US5,064,856(其公開內(nèi)容納入本文作為參考)公開了一類螺-肉酯衍生物,是通過培育微生物MF5253來制備的。US 4,847,271(其公開內(nèi)容納入本文作為參考)公開了一類氧雜環(huán)丁烷(oxetane)化合物,例如11-(3-羥基甲基-4-氧代-2-氧雜環(huán)丁基(oxetayl))-3,5,7-三甲基-2,4-十一碳二烯酸衍生物。其它的HMG-CoA合成酶抑制劑對本領域的熟練技術人員而言是公知的。
任何能降低HMG-CoA還原酶基因表達的化合物都可以用作本發(fā)明組合療法中的第二化合物。這些藥物可以是能阻止DNA轉錄的HMG-CoA還原酶轉錄抑制劑,或是能預防HMG-CoA還原酶經(jīng)mRNA編碼轉譯成蛋白質的轉譯抑制劑。這樣的抑制劑既可以直接影響轉錄或轉譯,也可以被在膽固醇生物合成級聯(lián)中的一種或多種酶生物轉化成具有上述功能的化合物,或者可以導致具有上述活性的異戊二烯代謝物的聚集。本領域的熟練技術人員可以很容易地根據(jù)標準測試(例如,酶學方法,1985;1109-19)來確定這種調節(jié)。已經(jīng)公開了幾種這類化合物,下列文獻作為參考,但其它的HMG-CoA還原酶基因表達抑制劑對本領域的熟練技術人員而言是公知的。US5,041,432(其公開內(nèi)容納入本文作為參考)公開了一類15-被取代的羊毛甾醇衍生物。E.I.Mercer討論了其它能抑制HMG-CoA還原酶生物合成的氧化甾醇(Prog.Lip.Res.,1993;32357-416)。
任何具有CETP抑制劑活性的化合物都可以用作本發(fā)明組合療法中的第二化合物。術語CETP抑制劑是指這樣的化合物,它能抑制膽固醇酯轉移蛋白引起的各種膽固醇酯和甘油三酯從高密度的脂蛋白(HDL)轉運到低密度的脂蛋白(LDL)和非常低密度的脂蛋白(VLDL)。已經(jīng)公開了各種這類化合物,下列文獻作為參考,但其它的CETP抑制劑對本領域的熟練技術人員而言是公知的。US5,512,548(其公開內(nèi)容納入本文作為參考)公開了具有CETP抑制劑活性的某些多肽衍生物,而某些抑制CETP的玫瑰酮內(nèi)酯衍生物和含磷酸酯的膽固醇酯類分別公開在J.Antibiot.,1996;49(8)815-816和Bioorg.Med.Chem.Lett.;1996;61951-1954。
任何ACAT抑制劑都可以用作本發(fā)明組合療法中的第二化合物。術語ACAT抑制劑是指這樣的化合物,它能通過酶?;鵆oA膽固醇?;D移酶抑制所食用的膽固醇的胞內(nèi)酯化。這樣的抑制作用本領域的熟練技術人員可以很容易地根據(jù)標準測試來確定,例如Heider等人在Journal of Lipid Research.,1983;241127中描述的方法。已經(jīng)公開了各種這類化合物,下列文獻作為參考,但其它的ACAT抑制劑對本領域的熟練技術人員而言是公知的。US5,510,379(其公開內(nèi)容納入本文作為參考)公開了某些羧基磺酸酯,而WO 96/26948和WO96/10559都公開了具有ACAT抑制劑活性的尿素衍生物。
任何具有[角]鯊烯合成酶抑制劑活性的化合物都可以用作本發(fā)明組合療法中的第二化合物。術語角鯊烯合成酶抑制劑是指這樣的化合物,它能抑制焦磷酸法呢酯的兩個分子縮合成角鯊烯,此反應是通過角鯊烯合成酶來催化的。這樣的抑制作用本領域的熟練技術人員可以很容易地根據(jù)標準方法(酶學方法,1969;15393-454和酶學方法,1985;110359-373及其引用的參考文獻)來確定。有關角鯊烯合成酶抑制劑的綜述已經(jīng)公開(Curr.Op.Ther.Patents(1993)861-4)。歐洲專利申請公開No.0 567 026 A1公開了作為角鯊烯合成酶抑制劑的某些4,1-苯并噁嗪(benzoxazepine)及其在治療高膽固醇血癥和用作殺真菌劑方面的用途。歐洲專利申請公開No.0 645 378 A1公開了用作角鯊烯合成酶抑制劑的某些七-或八元雜環(huán)及其在治療和預防高膽固醇血癥和真菌感染方面的用途。歐洲專利申請公開No.0 645 377 A1公開了用作角鯊烯合成酶抑制劑的某些苯并噁嗪(benzoxazepine)衍生物,可用于治療高膽固醇血癥或冠狀動脈硬化。歐洲專利申請公開No.0 611 749 A1公開了某些被取代的酰胺酸衍生物,可用于治療動脈硬化。歐洲專利申請公開No.0 705 607 A2公開了某些七-或八元稠合雜環(huán)化合物,可用作抗高甘油三酯血癥藥物。PCT專利申請No.WO 96/09827公開了某些膽固醇吸收抑制劑和膽固醇生物合成抑制劑的組合方案,所述抑制劑包括苯并噁嗪(benzoxazepine)衍生物和benzothiazepine衍生物。歐洲專利申請公開No.0 071 725 A1公開了制備某些光學活性化合物方法,所述化合物包括苯并噁嗪(benzoxazepine)衍生物,這些化合物具有降低血漿膽固醇和甘油三酯的活性。
本領域的熟練技術人員應該理解本發(fā)明的化合物可以包括被非對稱取代的碳原子的化合物,因此可以以光學活性和外消旋的形式存在或分離。此外,有些化合物可以具有多晶形性。也應該理解,本發(fā)明還包括任何和全部外消旋的、光學活性的、多晶形的和立體異構的形式,或它們的混合物形式,這些形式的化合物具有治療以上所述病癥的性能,而正如以下所述,如何制備光學活性形式的化合物(例如,通過重結晶技術拆分外消旋體、從光學活性的起始原料來合成、手性合成或用手性靜止相進行色譜分離等),以及如何通過下述標準試驗確定治療上述病癥的功效,在本領域是眾所周知的。本發(fā)明的詳細說明下面討論的包括本申請使用的某些通用的化學和程序上的縮寫和簡稱,包括Me(甲基);Et(乙基);Bn(芐基);THF(四氫呋喃);DMF(二甲基甲酰胺);BOC(叔丁基氧羰基,一種保護基);DMAP(1,1’-二甲基氨基吡啶),Ms(甲磺?;?;TFA(三氟乙酸);Ac(乙?;?;RP(反相);HPLC(高效液相色譜);TLC(薄層色譜)。
式(I)化合物很容易按照類似于化學領域公知的類似化合物生產(chǎn)方法的那些方法來合成。如下所述,這些用于制備式(I)化合物的方法是作為本發(fā)明的進一步特征而提出的,下述方法僅舉例說明,其中除非特別指出,否則通用基團的定義如上所述。所述方法包括將式(II)化合物 該化合物貢獻出分子的“西部”,即由式(II)構成的部分加上從四氫異喹啉環(huán)上氮除下的氫,與貢獻出分子的“東部”,即-G部分,的反應物偶合。提供東部部分的反應物通??少彽没蛟诨瘜W文獻中有充分的描述。式(II)化合物的化學名稱為“4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺”,為方便起見,在本申請后文簡單地稱作“化合物(II)”。對式(I)化合物有貢獻的該分子西部通常稱為6-[(4’-三氟甲基)聯(lián)苯-2-基羰基氨基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基部分,雖然并不經(jīng)常,但當命名為化合物中的取代基時,該環(huán)系統(tǒng)也可以稱為6-被取代的“3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基”部分。
本發(fā)明的另一方面是提供化合物(II)的酸加成鹽。式(II)化合物的異喹啉環(huán)包括一分離的堿性中心,因此可以用各種有機和無機共軛酸形成酸加成鹽。為了這一目的,術語“酸加成鹽”包括但不限于這樣的鹽氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽,以及上述物質的水合或溶劑化的形式。在上述這些鹽中,通常優(yōu)選的是對甲苯磺酸鹽形式。
式(II)的化合物可以用流程1-4來合成,這些方法的詳細實驗描述公開在隨后的實施例1-4中。本發(fā)明的另一特征是提供一優(yōu)選方法,其中包括用于制備化合物(II)的中間體,該方法參見下文的流程4。
現(xiàn)在說明的是流程1,其中將2-(4-溴苯基)乙胺氫溴化物與甲酸乙酯在堿的存在下反應生成N-[2-(4-溴苯基)乙基]甲酰胺(1)。由此得到的甲酰胺衍生物然后通過用在多磷酸中的五氧化二磷處理被環(huán)化成所需的二氫異喹啉衍生物(2)。環(huán)化的產(chǎn)物用鹵化氫(例如氯化氫)氣體處理生成7-溴-3,4-二氫異喹啉的鹵化氫鹽。由此制備的鹵化氫鹽然后被還原以提供7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉(3)。還原的產(chǎn)物然后用在濃硫酸中的硝酸鉀處理進行硝酸化,且區(qū)域異構純的硝酸化的部分被分離得到7-溴-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(4)。該硝基化合物(4)然后通過用合適的保護基將四氫異喹啉環(huán)上氮原子官能化而被保護。這樣的氮原子保護基的實例分別是芐基和BOC基,但是其它的保護基也可以使用,這取決于存在于分子中的其它遠距離的官能團和所用的制備方法的條件。保護基及其使用的一般說明可參見T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley & Sons,New York,1991。得到的N-保護的四氫異喹啉產(chǎn)物(5)在鈀/碳酸鈣的存在下被氫化生成相應的6-氨基衍生物(6)。由此得到的胺與4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸或其活化形式偶合,以提供相應的酰胺衍生物(7)。羧酸和4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸的活化形式的實例包括相應的酸鹵化物、活化的衍生物,后者可以通過將游離酸與合適的、可購得的碳化二亞胺反應來生成,其中所述碳化二亞胺例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(EDC)或1,1’-羰基二咪唑和很容易被本領域熟練技術人員理解的各種其它的活化形式。如果需要,EDC可以優(yōu)選為US5,416,193(其公開內(nèi)容納入本文作為參考)公開的聚合物結合物(polymer bound)。此外,活化的羧酸通常在合適的堿的存在下反應,所述堿例如是胺,該胺可以是例如聚合物結合物,例如聚合物結合的嗎啉代-聚苯乙烯。用于與合適的基礎化合物偶合的活化羧酸的上述方法并不僅僅限制在4’-三氟甲基二苯基-2-羧酸的情況下,而是可以同樣應用于在本申請說明書和權利要求書中公開的任何羧酸殘基。將官能化的四氫異喹啉環(huán)上氮原子進行常規(guī)脫保護就可得到化合物(II),4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺。
另一種可替代的方法是,化合物(II)可以通過如流程2中的第二條路線來合成。現(xiàn)在說明流程2,其中2-氯-4-硝基苯甲酸用丙二酸二甲酯在堿的存在下處理生成化合物(8)。然后用含水醇堿處理化合物(8)以進行水解和脫羧酸,得到化合物(9)。如果需要,可以用乙酸酐在甲苯或其它合適的溶劑中處理化合物(9)得到酸酐(10)?;衔?9)的還原或化合物(10)的開環(huán)都得到相應的二醇(11),該二醇然后用甲磺酰氯處理,接著用氨處理使之環(huán)化,由此得到化合物(12)。然后將化合物(12)用與流程1相似的方法進行N-保護,得到化合物(13),該化合物進一步被還原成胺(6)。然后胺(6)與4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸或其活化形式(如流程1所述)偶合得到相應的化合物(II)的酰胺同系物(7)。然后化合物(7)如上描述進行N-脫保護得到化合物(II)。流程1 流程2 在一另外的、可替代的合成路線中,化合物(II)可以如流程3所示的方法合成。從流程2中得到的硝基二醇(11)在合適的催化劑例如鈀/碳的存在下被氫化,生成相應的氨基二醇(14)。這樣得到的二醇然后可以與4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸或其活化形式反應得到酰胺(15)。用與流程2描述的相似的方法在合適的催化劑的存在下用氨將化合物(15)環(huán)化而得到化合物(II)。流程3
但是,化合物(II)優(yōu)選的合成路線如流程4所示。這里,從流程2得到的硝化的二酸(9)在酸性介質中與芐基胺反應得到環(huán)化的異喹啉二酮(16)。這種類型的環(huán)化縮合反應通常在高沸點質子溶劑例如乙酸中并在足以誘導閉環(huán)的溫度,通常為溶劑的回流溫度下進行。在本發(fā)明方法的實踐中,優(yōu)選地,將芐基胺和化合物(9)的乙酸溶液加熱到回流溫度,并持續(xù)約18小時,生成的異喹啉二酮(16)用常規(guī)的后處理方法分離。另一種可替代的方法是,二酸(9)可以被轉化成如上所述活化形式,然后與芐基胺縮合。二步還原得到了N-保護的6-氨基異喹啉衍生物(18),然后該衍生物用4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸或其活化形式官能化得到芐基化的酰胺(19)。在該還原方法的初始步驟中,二酮(16)可以在非質子溶劑系統(tǒng)例如THF、烷基醚、甲苯等中,溫度約從0℃至所選溶劑的回流溫度范圍內(nèi)通過各種還原劑被還原成化合物(17),其中所述還原劑包括各種二硼烷和氫硼化物配合物,例如二硼烷/THF、二硼烷/DMS、氫硼化鈉/三氟化硼醚合物等。在本發(fā)明優(yōu)選方法中,化合物(16)用氫硼化鈉/三氟化硼醚合物在THF中在0℃-回流溫度下經(jīng)約16小時被還原成N-保護的6-硝基異喹啉衍生物(17)。在本發(fā)明該方法的第二還原步驟中,化合物(17)被還原成胺(18)。本領域的技術人員都會很容易理解許多可用于還原化合物(17)的芳香硝基的方法,包括用Zn/含水HCl、Fe/乙酸/水,以及各種催化方法,包括在鈀、鉑、氧化鉑、錸等的存在下,在質子或非質子溶劑中在氫壓力為1-1,000psi下的氫化作用。在本發(fā)明方法的實踐中,化合物(17)優(yōu)選用在氧化鉑的存在下、在THF中在氫壓力為50psi下經(jīng)催化氫化還原。然后化合物(18)與在流程1中描述的4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸偶合得到酰胺(19)?;衔?19)脫保護的各種制備方法對本領域的熟練技術人員而言是公知的。在本發(fā)明方法的實踐中,化合物(19)優(yōu)選用氫氧化鈀/碳在甲酸銨的存在下、在溫度為60℃下、在甲醇/THF溶劑系統(tǒng)中經(jīng)約3小時脫保護。流程4 用于合成式(I)的偶合方法以化合物(II)開始且通常包括常規(guī)方法或其稍稍修改后的方法。根據(jù)本發(fā)明化合物,總共十個合成路線被用來制備結構(I)的化合物,這些路線中的每一種都在下文的方法A-J中用常規(guī)術語描述。但是應該理解,在本申請說明書中公開的各種制備方法通常是根據(jù)方便的原則來選擇的,而不是用來限制本發(fā)明。本領域熟練的技術人員應該能理解,各種概念性變化路線都可以用來合成結構(I)的化合物,包括方法A-J的各種組合,下文舉例的流程并非僅用來作為可能的制備路徑。每種合成方法的實驗詳細說明和某些物理化學數(shù)據(jù)在實施例5-14中提供。對于方法A-J的每種單獨方法,都提供了一種合成實施例,如下通過所列的同系物的制備方法對每種方法進行說明。對于在此部分描述的結構(I)的化合物,應該注意的是,游離堿通常是分離的。對于用于生物學掩護,在大多數(shù)情況下,游離堿通過常規(guī)方法被轉化成氫氯酸鹽的形式。方法A方法A的過程用下列流程來表示,并基本與Abdel-Magid et al.,Tetrahedrom.Lett.,1990;315595描述的路線類似。在方法A中,合適的取代的醛與化合物(II)經(jīng)還原胺化方法縮合。雖然各種還原劑可以成功使用在方法A中,但是三乙酰氧基氫硼化鈉通常是優(yōu)選的,其中所述還原劑例如是氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉、氫化鋁鋰、三乙酰氧基氫硼化鈉和其它合適的氫硼化物還原劑。此外,通常優(yōu)選用1.0-2.0當量的醛。方法A的還原胺化方法可以在質子或非質子溶劑中例如甲醇、乙醇、THF或DMF中完成。
用方法A制備的化合物的實驗詳述和物理化學數(shù)據(jù)在下文的實施例5中說明。用于合成幾種相關衍生物和這些化合物的稍稍改變的這種方法連同它們的代表性制備過程也包括在實施例5中。方法B方法B的過程用下列流程表示。在方法B中,包括二醇(15)和合適的取代的胺的環(huán)化縮合反應在合適的活化劑的存在下進行。能將(15)的兩個羥基部分轉化成活性離去基團的任何合適的活化劑都可以使用。例如,羥基通過與相應酸、酰鹵或酸酐反應可以被轉化成相應的甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或triflate。另一種可替代的方式是,化合物(15)的二羥基烷基取代基可以被轉化成鹵代烷。在本方法的實踐中,甲磺酰氯通常優(yōu)選用作環(huán)化催化劑。方法B的環(huán)化縮合反應通常在非質子溶劑例如THF或二氯甲烷中進行。 方法B制備的化合物的實驗詳述和物理化學數(shù)據(jù)在下文實施例6中說明。方法C方法C的過程用下列流程來表示。在方法C中,化合物(II)在堿的存在下,與合適的被離去基團(-X)活化的帶有G的基團進行偶合。盡管許多這樣的離去基團對本領域熟練技術人員來說是公知的,但是為本發(fā)明的目的,通常優(yōu)選的離去基團是鹵原子,例如氯、溴或碘,最優(yōu)選的是溴。很寬范圍的各種有機和無機堿可以成功地用在該偶合反應中。但是,通常優(yōu)選的是無機堿,例如碳酸鉀。通常,方法C的偶合反應在非質子溶劑例如DMF或乙腈中進行。 在下文描述的兩個方法中,對反應溶劑和堿的稍稍改變也可以用于上述偶合反應。方法C制備的化合物的實驗詳述和物理化學數(shù)據(jù),包括對其的某些改變,在下文的實施例7中說明。方法D方法D的過程用下列流程表示。在方法D中,化合物(II)經(jīng)Michael加成反應與合適的帶有G的基礎化合物偶合。這樣的加成反應對本領域熟練技術人員是公知的,包括其各種變化。Michael加成反應的詳細討論參見例如,H.O.House,Modern Synthetic Reactions,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.,Menlo Park,CA,1972。這些加成反應通常在質子溶劑如水、低級醇(如甲醇或乙醇)或乙酸中完成。在本發(fā)明實施例中,通常優(yōu)選乙酸。
方法D制備的化合物的實驗詳述和物理化學數(shù)據(jù)在下文實施例8中說明。方法E方法E的過程用下列流程來表示。在方法E中,從實施例7得到的化合物70的活化形式通過與合適的取代胺反應轉化成相應的酰胺衍生物。羧酸殘基的酰胺化作用的各種制備方法對本領域的熟練技術人員是公知的。例如酸基礎化合物可以被活化成酰鹵的形式,例如酰氯。另一種可替代的方式是,羧酸活化的優(yōu)選方法包括通過游離羧酸與合適的碳化二亞胺例如1,1’-羰基二咪唑(CDI)或優(yōu)選的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(EDC)反應生成活化的中間體。這樣的活化方法在上文中已詳述。 方法E制備的化合物的實驗詳述和物理化學數(shù)據(jù)在下文實施例9中說明。方法F方法F的過程用下列流程來表示。在方法F中,包括可還原部分即G’的前體被轉化成化合物(I)。應該理解很寬范圍的可還原基礎化合物可以用此方法被成功地轉化,且此方法并不以任何方式將本發(fā)明限制在舉例說明通過還原羰基化合物來合成結構(I)化合物的實施例中。為了本發(fā)明該方法的目的,合適的取代的羰基衍生物(II’)可以通過用羧酸或其活化的形式處理化合物(II)來合成。在這種情況下,化合物4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(硫代苯-2-基-乙?;?-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺(II’)通過用合適的還原劑處理被轉化成相應的還原形式。適用于此目的的還原劑可以包括,例如氫硼化鈉、氫化鋁鋰和其它合適的氫硼化合物、催化氫化等。在本發(fā)明該實施例中,通常優(yōu)選的是氫硼化鈉??梢源嬖诘呐c其它官能團相容的溶劑系統(tǒng)以及所涉及的可還原部分的性質可以被本領域普通的熟練技術人員很容易確定。這樣的溶劑包括,例如THF、DMF、乙酸、甲醇、乙醇等。但是,根據(jù)可還原部分的反應性,對于本領域熟練技術人員而言是公知的某些變化從上文的描述中可知有可能是需要的。 方法F制備的化合物,包括化合物(II’),的有關合成詳述和物理化學數(shù)據(jù),在下文實施例10中說明。方法G方法G的過程用下列流程來表示。在方法G中,經(jīng)合適的合成順序,優(yōu)選?;愢h(huán)的N-羥基乙基部分,從而衍生實施例6中的化合物67。在合適的情況下,這樣的衍生反應,包括酰化反應,可以在堿的存在下進行。例如,各種有機堿如三乙胺、吡啶、N,N’-二甲基氨基吡啶等可以很方便地使用。類似地,一些無機堿例如碳酸鈉、碳酸鉀等也可以成功地使用。在方法G的實踐中,有機堿例如N,N’-二甲基氨基吡啶通常優(yōu)選使用。如前面所述需注意的一樣,除了如本發(fā)明方法G公開的?;磻?,本領域的熟練技術人員能夠進行N-羥基乙基部分的衍生反應,但本方法的教導并不僅局限于此。 -G的特定值可在實施例11中找到,同時還附有有關的合成詳述和物理化學數(shù)據(jù)。方法H方法H的全部過程用下列兩個流程來表示。
在方法H的步驟1中,實施例6中的化合物49被水解成游離的N-氨基乙基化合物94。在方法H的實踐中,化合物94以游離堿的形式最容易分離,但是本領域的熟練技術人員應該理解很寬范圍的各種酸加成鹽都可以用這種基礎化合物來生成,如果需要的話。這樣的酸加成鹽可以用如下描述的方法生成。步驟1 步驟2 在方法H的步驟2中,用合適的合成順序,優(yōu)選酰胺化作用來衍生化合物94的異喹啉環(huán)的N-氨基乙基部分?;衔?4的N-氨基乙基部分可以用很寬范圍的各種試劑來酰胺化,所述試劑包括羧酸、酰鹵、酸酐、異氰酸酯、異硫氰酸酯和對本領域熟練技術人員公知的類似的試劑。方法H的酰胺化過程可以在有堿或沒有堿的存在下進行。此外,可以適當使用活化劑如1,1’-羰基二咪唑(CDI)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(EDC)。除了如本發(fā)明方法H所公開的優(yōu)選酰胺化轉化作用而外,本領域的熟練技術人員能夠進行N-氨基乙基部分的衍生作用,但本方法的教導并不僅限于此。在幾種情況下,也可以通過使用本方法,但略為改變所選擇的酰化劑來合成某些化合物,對每種變化的相關實驗詳述可在實施例12中找到。
-G的特定值和合成詳述及物理化學數(shù)據(jù)在下文實施例12中說明。方法I方法I的全部過程用下列兩個流程來表示。
在方法I的步驟1中,實施例6的化合物61被脫保護成化合物106。在本發(fā)明實施例中,催化氫化用于進行脫保護,當然可替代的路線對本領域的熟練技術人員是公知的。步驟1 在方法I的步驟2中,合適的官能團,優(yōu)選烷基或?;苌衔?06的哌啶環(huán)上氮。本領域熟練技術人員很容易理解這樣的事實,即除了本文所述方法而外,許多類似的轉化都可能通過引入取代基而在該氮原子上發(fā)生。步驟2 為了本發(fā)明目的,可以通過各種公知的方法引入優(yōu)選的烷基或?;〈M榛^程可包括使胺基礎化合物與例如烷基化劑和鹵代烷接觸,或優(yōu)選地,通過例如上述方法A描述的還原胺化過程使胺烷基化。胺的?;瘍?yōu)選通過類似于上述方法H中描述的方法進行。
作為例子,方法I中-G的非限定性值以及合成詳述和有關的物理化學數(shù)據(jù)在下文實施例13中可找到。方法J
方法J的過程如下。這里,在堿的存在下用甲酸肼使實施例7的化合物74的氰基乙基環(huán)化以生成化合物111。應該理解,化合物74的腈部分能對其它的雜環(huán)系統(tǒng)起到第二前體的作用,本發(fā)明該實施例僅為此目的而提供,但并不是想限制本發(fā)明。 對方法J的化合物111的制備詳述和有關的物理化學數(shù)據(jù)可在下文的實施例14中找到。
對于本領域技術人員公知的純化和分離的常規(guī)方法和/或技術可用于分離本發(fā)明化合物。這樣的技術包括,例如,公知的并已成熟的色譜技術(例如HPLC、使用普通吸附劑例如硅膠的柱色譜和薄層色譜)、重結晶和微分(例如液-液)萃取技術。
本申請描述的化合物形成陽離子鹽例如酸加成鹽,且術語“可藥用鹽”是用來定義而非限制這樣的鹽,如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽,以及它們的水合物或溶劑化物形式。對于許多化合物,多加成鹽也是可行的或理想的。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽包括化合物(II)的酸加成鹽,可通過使堿形式與合適的共軛酸反應來制備。當所述鹽是一元酸鹽(如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽)、二元酸氫鹽(如硫酸氫鹽、琥珀酸鹽)或三元酸二氫鹽(如磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽)時,需使用至少1摩爾當量和通常使用摩爾過量的酸。但是當需要這樣的鹽如硫酸鹽、半琥珀酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸鹽時,通常使用適量的和化學計量的酸。游離堿和酸通常組合在共溶劑中,由此沉淀出所需的鹽,或通過濃縮母液或通過加入一種非溶劑而獲得的沉淀效果使鹽分離。
本發(fā)明化合物可經(jīng)口服用,因此可與適用于口服劑型的可藥用載體或稀釋劑組合使用。合適的可藥用載體包括惰性固體填料或稀釋劑和無菌水或有機溶液。活性化合物可存在于這樣的藥物組合物中,其量足以提供下文所述范圍內(nèi)的所需劑量。因此,對于口服用藥,本發(fā)明化合物可以與合適的固體或液體載體或稀釋劑組合形成膠囊、片劑、粉末、糖漿、溶液、懸浮液等。如果需要,藥物組合物可以含有某些附加的成分,如調味劑、增甜劑、賦形劑等。
片劑、藥丸、膠囊等也可以含粘結劑如西黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠;賦形劑例如磷酸二鈣;崩解劑例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、褐藻酸;潤滑劑例如硬脂酸鎂;增甜劑例如蔗糖、乳糖或糖精。當單位劑量形式是膠囊時,除了上述類型的材料外,它還可以含液體載體例如脂肪油。
各種其它材料可以作為涂料存在或用來改善劑量單位的物理形式。例如,片劑可以用蟲膠、糖或兩者來涂覆。除了上述活性成分外,糖漿或酏藥可以含有蔗糖作為增甜劑、對羥基苯甲酸甲酯或丙酯作為防腐劑、染料和調味劑如櫻桃或橙味調料。
本發(fā)明化合物還可以在腸胃外施用。對于腸胃外施用,本發(fā)明化合物可以與無菌的水或有機介質組合而形成可注射的溶液或懸浮液。這些活性化合物的溶液或懸浮液能在適于與表面活性劑如羥丙基纖維素混合的水中制備。如果必要,水溶液應合適地被緩沖且液體稀釋劑應首先用足夠的鹽水和葡萄糖使之等滲(isotonic)。經(jīng)過這種處理,所用的無菌水介質可很容易地通過對本領域熟練技術人員公知的標準技術獲得。腸胃外施用的制劑還可以制備成無菌固體組合物的形式,該組合物還能在打算使用前立即被溶解在無菌水或其它一些無菌可注射介質中。分散液也可在下列物質中制備芝麻或花生油、乙醇、水、多元醇(例如乙二醇、丙二醇和液體聚乙二醇)、它們的適合的混合物、植物油、N-甲基葡糖胺、聚乙烯基吡咯烷酮及其在油中的混合物,和化合物的可藥用的、水溶性鹽的水溶液。在貯存和使用的一般條件下,這些制劑可以含有防腐劑,以防止微生物的生長。以這種方式制備的可注射溶液然后可以經(jīng)靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)施用。
適用于可注射使用的藥物形式包括無菌水溶液或分散液,以及無菌粉末,用于即席制備無菌可注射的溶液或分散液。在所有的情況下,所述形式必須是無菌的且必須是流態(tài)的并達到容易注射的程度。所述形式在制備和貯存條件下必須穩(wěn)定且必須防止微生物例如細菌和真菌的污染。它們可通過細菌過濾器過濾、在組合物中包含殺菌劑,或者通過輻射或加熱組合物使之無菌化,其中所述輻射和加熱都是合適的且與藥物配方相容。
另外的藥物制劑可以包括,尤其是,栓劑、舌下含片、局部劑型等。這些形式可根據(jù)本領域通常接受的方法制備。
被施用的本發(fā)明化合物的劑量通常根據(jù)本領域公知的原則而改變,其中考慮到要治療的病癥的嚴重性和施藥途徑。通常,一種化合物施用于溫血動物(例如人類)的有效劑量,通常指一次或分次服用的日劑量,例如在約0.1-15mg/kg體重,優(yōu)選約1-5mg/kg體重的范圍內(nèi)。所服用的總日劑量通常在1-1000mg,優(yōu)選5-350mg之間。上述這些劑量是指一般情形。當然,個別情況下劑量高一些或低一些是應該會有的,這樣的偏差也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物的活性用如下所述生物掩護來確定。
本發(fā)明化合物的活性可通過在HepG2細胞中檢測Apo B分泌物的抑制性來測試。
在含有5%二氧化碳的潮濕氣氛下在96孔培育平板中的Dulbecco’s Modified Eagles Medium和10%的牛胎兒血清(生長介質;Gibco)中使HepG2細胞生長,直至它們約70%匯合。將要試驗的化合物溶解在10-20mM的二甲亞砜中然后在生長介質中稀釋至1mM。在生長介質中制成該原種的系列1∶1稀釋液且將100ml每種稀釋液加到含HepG2細胞的96孔培養(yǎng)平板中的分開的孔中。24小時后,收集生長介質并用特定ELISA測試Apo B,和作為對比的Apo AI濃度。抑制劑被鑒定為能減少Apo B分泌物進入介質而不影響apoAl分泌物的化合物。用于測定Apo B的ELISA如下進行操作??谷祟怉po B的單克隆抗體(Chemicon;Temecula,CA)在磷酸鹽緩沖的(8.76g/LNaCl,0.385g/L KH2PO4,1.25g/L K2HPO4)鹽水/疊氮化物(PBS+0.02%疊氮化鈉)中被稀釋成5mg/ml,且100ml被加入到96孔培養(yǎng)平板(NUNCMaxisorb,Rochester,NY)中的每一個孔中。在室溫下培育過夜后,去除抗體溶液并用PBS/疊氮化物洗滌孔3次。在用PBS/疊氮化物制成的1%(w/v)牛血清蛋白(BSA)溶液中將孔保持1-3小時以堵塞塑料上的非特異性位點。從HepG2細胞或Apo B得到的100μl各種生長介質的稀釋液以超高速離心分離的LDL的形式(在PBS/疊氮化物中稀釋成0.004% Tween 20/1%BSA)加入每一個孔中并培育18小時??妆怀闅獠⑾礈?次(PBS中的0.1% Tween 20),然后加入100ml的第二抗體,山羊抗人類Apro B(Chemicon)的1/1000稀釋液。在室溫下培育3小時后,將該溶液抽氣并再如上所述將孔洗滌3次。然后將100ml與堿性磷酸酯酶結合的兔抗山羊IgG(Sigma;St.Louis,MO)的1∶1600稀釋液(在PBS/1%BSA/2mM MgCl2中)加入到每一個孔中并在室溫下培育1小時。抽氣后,如上所述洗滌孔4次并將100mlpH9.5的在25mM碳酸氫鈉/2mM MgCl2中的1mg/ml對硝基苯基磷酸鹽(pNPP;Sigma)加入到每一個孔中并培育20-30分鐘然后通過加入50ml 0.2NNaOH使反應終止。-讀取在405nm下每一個孔的吸收值并扣除650nm下的背景吸收值。Apo B濃度根據(jù)用純化的LDL標準試樣作成的標準曲線來計算,該LDL標準試樣是在相同的平行測試中進行試驗的。ApoAI用類似的方法測量,不同的是用Apo AI抗體(Chemicon)替代Apo B抗體且抗原的培育在37℃而不是室溫下進行。
如果測試化合物直接抑制MTP活性,那么也可以確認此化合物的活性。
用化合物對MTP活性的抑制作用可以通過觀察在可溶的人類MTP的存在下,對放射性同位素示蹤的甘油三酯從給體泡轉移到受體泡的抑制作用來衡量。制備MTP的方法基于Wetterau和Zilversmit(Biochem.Biophys.Acta(1986)875610)的方法。簡單地說,在-80℃冰凍的人類肝臟塊在冰上解凍、切碎并用冰冷卻的0.25M蔗糖沖洗幾次,所有隨后的步驟都在冰上操作。用Potter-Elvehjem Teflon乳缽制備于0.25M蔗糖中的50%組織均漿。將此組織均漿用0.25M的蔗糖稀釋至1∶1并在4℃、10,000×g下離心分離20分鐘。小丸再次懸浮在蔗糖中并在10,000×g下再次離心分離20分鐘。合并上層清液并在105,000×g下離心分離75分鐘而將微粒體制成小丸狀。然后除去上層清液,將微粒體小丸懸浮在0.25M蔗糖的最小體積內(nèi),用pH 8.0的0.15M Tris-HCl稀釋至3ml/克初始肝臟重。將此懸浮液分成12份,并在105,000×g下離心分離75分鐘。然后除去上層清液,將微粒體小丸在-80℃下冰凍保存直至需要時。為在測試前制備MTP,將解凍的小丸懸浮在12mlpH7.4的冷的50mM Tris-HCl、50mMKCl、50mM MgCl中,然后緩慢加入1.2ml 0.54%的脫氧膽酸(pH7.4)溶液,同時混合以破壞微粒體膜。在冰上輕柔混合培育30分鐘后,將此懸浮液在105,000×g下離心分離75分鐘。含可溶的MTP蛋白質的上層清液用4種改變的測試緩沖液(150mM Tris-HCl、40mM NaCl、1mM EDTA、0.02% NaN3,pH7.4)透析2-3天。將人類肝臟MTP在4℃下貯存并僅在使用前用測試緩沖液稀釋至1∶5。貯存最多達30天后,MTP制劑轉移活性都沒有顯示出明顯的損失。
脂質體在室溫和氮氣氣氛下、在測試緩沖液中的400mM蛋磷脂酰膽堿(PC)、75mM牛心磷脂和0.82mM[14C]-三油精(110 Ci/mol)(NEN;Boston,MA)分散液的超聲浴中制備。加入適量的于氯仿中的脂質并在用測試緩沖液水合前在氮氣流下干燥。受體脂質體也在室溫和氮氣氣氛下、在測試緩沖液中的1.2mM PC、2.3mM三油精和30pM[3H]-PC(50Ci/mol)(NEN;Boston,MA)分散液的超聲浴中制備。將給體和受體脂質體在7℃、160,000×g下離心分離2小時。將含少量單層脂質體的上層清液上部80%小心地分去并在4℃下貯存直至需要用于隨后的轉移測試。
MTP活性用轉移測試來測定,所述轉移測試通過將給體和受體泡與可溶的MTP和要測試的化合物混合在一起來進行。向100ml 5%BSA(用于比較)和含有測試化合物的5%BSA中加入500ml測試緩沖液、100ml給體脂質體、200ml受體脂質體和100ml稀釋的MTP蛋白質。在37℃下培育45分鐘后,通過在測試緩沖液中加入500ml 50%(w/v)DEAE纖維素懸浮液終止甘油三酯轉移。攪拌4分鐘后,用低速離心分離技術選擇性地沉淀附在DEAE纖維素上的給體脂質體。讀取含受體脂質體的上層清液的等分試樣,3H和14C計數(shù)用于按照一級動力學計算受體脂質體的回收率百分數(shù)和甘油三酯轉移的百分數(shù)。測試化合物對甘油三酯轉移的抑制表現(xiàn)為14C放射性相對于比較值(不含測試化合物)的降低。
作為MTP抑制劑的測試化合物的活性也可以根據(jù)下列測試在活體內(nèi)證明給雄鼠(20-30g;各種品種)用口服管飼法服用(0.25ml/25g體重)在0.5%甲基纖維素水溶液中的懸浮液形式的測試化合物。此化合物溶液既可以在幾天內(nèi)多次服用也可以在殺死鼠前90分鐘一次服用,然后收集血液用于制備血清。用可購得的酶催測試劑來測試血清以確定甘油三酯和膽固醇濃度(Triglyceride GWako Fine Chemicals;Edgewood,NY和Cholesterol HP;Boeringer Mannheim Indianapolis,IN)。MTP抑制劑化合物通過比較它們降低血清甘油三酯的能力(與只服用載體的鼠比較)來鑒定。
本發(fā)明用下列實施例來舉例說明。但是,應該理解,這些實施例只用來說明本發(fā)明而不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1
下列實施例用于舉例說明上文描述的流程1中化合物1-7和(II)的連續(xù)制備方法。每一個標題化合物后面括號內(nèi)的數(shù)字對應于流程1中的化合物號碼。N-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-甲酰胺(1)將500g(1.78mol)的2-(4-溴-苯基)-乙基胺氫溴化物、1升(12.4mol)的甲酸乙酯和248ml(1.78mol)三乙胺合并加熱回流3小時。用1升去離子水和1升乙酸乙酯處理此反應。分離有機層并用1升水和1升鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層、過濾并濃縮,得到固體378g。
MS(Cl)245(M+NH4+)7-溴-3,4-二氫-異喹啉氫氯化物(2)在12升三頸圓底燒瓶中將4kg多磷酸加熱至150℃并攪拌。向攪拌的多磷酸中分3次每次大約176.7g共加入530g(3.75mol)五氧化二磷。一旦五氧化二磷溶解,就加入378g(1.66mol)的N-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-甲酰胺。然后將反應溫度升至200℃并保持2小時。這時,反應溫度允許冷卻至160℃并倒在16升冰上。將此混合物攪拌0.5小時,用10N氫氧化鈉溶液堿化至pH為12,然后用3升二氯甲烷萃取3次。合并的有機相用1升飽和氯化鈉溶液洗滌,用無水硫酸鈉干燥,過濾并濃縮得到一油狀物。將此油狀物溶解在2.5升甲醇中并用無水HCl氣體飽和。得到的溶液濃縮至1升體積并加入1升乙醚。得到的沉淀過濾,用乙醚洗滌并空氣干燥,得到219g固體標題化合物。
MS(Cl)210(M+H+)7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉(3)將總量為219g(0.89mol)的7-溴-3,4-二氫-異喹啉氫氯化物和1.5升水合并并加熱至50℃。將總量為33.7g(0.89mol)的氫硼化鈉分批在0.5小時內(nèi)加入,在加入期間溫度升至62℃。然后將反應冷卻至室溫并用1升二氯甲烷萃取3次。合并的有機相用1升飽和的氯化鈉溶液洗滌,用無水硫酸鈉干燥并濃縮,得到173g的油狀物。
MS(Cl)212(M+H+)7-溴-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(4)在5升三頸圓底燒瓶中將173g(0.813mol)的7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉小心溶解在950ml濃硫酸中。將得到的溶液冷卻至-5℃并逐滴加入82.7g(0.816mol)硝酸鉀于1升濃硫酸中的溶液。加完后,反應在-5℃維持15分鐘,然后將反應混合物倒在3升冰上。用50%氫氧化鈉溶液將得到的混合物堿化至pH為14。然后用1升二氯甲烷萃取該堿性溶液3次。合并的有機相用1升水和1升飽和氯化鈉溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機相,過濾并濃縮,得到201g的油狀物。將預先吸附在硅膠上的此油狀物過柱(4kg硅膠),用1-5%的甲醇/二氯甲烷進行梯度萃取。合并含有產(chǎn)物的餾分并濃縮,得到115g的固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H);7.38(s,1H);4.10(s,2H);3.20(t,2H);2.90(t,2H)。7-溴-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯(5)將115g(0.447mol)7-溴-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉樣品、45.2g(0.447mol)三乙胺、97.5g(0.447mol)碳酸氫二叔丁酯、3.2升二噁烷和0.5升水合并并在室溫下攪拌1.5小時。濃縮該反應混合物以去除二噁烷,加入1升飽和碳酸氫鈉溶液并用1升二氯甲烷萃取2次。有機相用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥并濃縮。得到的固體用異丙醇重結晶,得到118g的固體。
1H NMR(250MHz,DMSO)δ7.89(s,1H);7.81(s,1H);4.58(s,2H);3.56(t,2H);2.81(t,2H);1.42(s,9H)。6-氨基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯(6)在1升乙酸中將總量為59g(0.16mol)的7-溴-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯、10g 5%的鈀/碳酸鈣和49g乙酸銨用Parr攪拌機攪拌氫化5小時。將反應混合物過濾、濃縮,用4N氫氧化鈉堿化至pH為12并用二氯甲烷萃取。有機相用水和鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥并濃縮,得到40g油狀的標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ4.87(s,2H);4.27(s,2H);3.44(t,2H);2.57(t,2H);1.39(s,9H)。6-[4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯(7)將7.6g(29mmol)的4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸、7.1g(29mmol)的6-氨基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯、100mg的DMAP和6.1g(32mmol)的EDCI在130ml二氯甲烷中反應12小時。將反應混合物用2×150ml的1N HCl、2×150ml的1N NaOH、150ml的水、鹽水萃取,然后濃縮,得到14g的米黃色泡沫。
MS(Cl)519(M+Na+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ4.49(s,2H);3.60(t,2H);2.77(t,2H)。4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺(II)將總量為4g(8mmol)的6-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯和6ml(78mmol)的三氟乙酸在60ml二氯甲烷中混合5小時。加入二氯甲烷(40ml),有機相用3×50ml的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌,然后用鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并濃縮,得到3.1g固體。
MS(Cl)397(M+H+)
實施例2下列實施例用于舉例說明上文描述的流程2中化合物8-13的連續(xù)制備方法。每一個標題化合物后面括號內(nèi)的數(shù)字對應于流程2中的化合物號碼。2-(羧基-5-硝基苯基)丙二酸二甲酯(8)將氮氣通入2-氯-4-硝基苯甲酸(75g,372mmol)于丙二酸二甲酯(900ml)溶液中15分鐘。一次性加入甲醇鈉(48.3g,894mmol),混合物放熱至48℃。15分鐘后,一次性加入溴化銅(I)(5.4g,37mmol),將混合物加熱至70℃保持24小時。該反應用NMR確定完成70%后加熱至85℃并保持5小時使剩余的2-氯-4-硝基苯甲酸完全消耗。將水(900ml)加入到冷卻的反應混合物中然后加入己烷(900ml)。分開水相,加入甲苯(900ml),將混合物過濾并分離水相。向水相中加入新鮮的甲苯(1800ml),用6N含水HCl(90ml)酸化該兩相混合物。生成白色沉淀,將混合物攪拌18小時。過濾產(chǎn)物并干燥,得到白色固體(78.1g,70%)mp 153℃。
1H NMR(DMSO)δ8.37(d,J=2Hz,1H);8.30(d,J=1Hz,2H);5.82(s,1H);3.83(s,6H)。
13C NMR(DMSO)δ168.0,167.3,149.4,137.1,135.8,132.5,125.4,123.7,54.5,53.4。
C11H10NO8元素分析C,48.49;H,3.73;N,4.71。標題化合物實測C,48.27;H,3.72;N,4.76。2-羧基甲基-4-硝基苯甲酸(9)向2-(羧基-5-硝基苯基)丙二酸二甲酯(25.0g,84mmol)于甲醇(200ml)中的溶液中加入氫氧化鈉(5g,125mmol)于水(200ml)中的溶液。3小時完成反應后,真空除去甲醇,將混合物冷卻至0℃并用濃HCl(37ml)酸化。水相用乙酸乙酯(先用200ml,然后用100ml)萃取兩次,合并的有機相用硫酸鎂干燥,在真空下除去大部分溶劑,然后加入二氯甲烷(30ml)。過濾生成的白色固體并干燥,得到19.3g的產(chǎn)物,為白色固體,mp 180-82℃。IR(KBr)3080,3055,2983,1707,1611,1585,1516,1491,1424,1358,1298,1237cm-1。
13C NMR(DMSO)δ172.3,167.5,149.2,138.8,137.3,132.1,127.2,122.4,39.8。C9H17NO8元素分析C,48.01;H,3.13;N,6.22。標題化合物實測C,47.67;H,3.19;N, 6.31。2-(2-羥基甲基-5-硝基苯基)-乙醇(11)(經(jīng)可替代的中間體(10))將2-羧基甲基-4-硝基苯甲酸(13g,57.7mmol)、乙酸酐(5.45ml,57.7mmol)和甲苯(130ml)的混合物加熱回流5小時。在真空下去除溶劑,得到6-硝基-異色滿-1,3-二酮(流程2的化合物(10)),為黃色液體(10.51g,88%)。在0℃下,將四氫呋喃硼烷配合物(35.6ml,1M于THF中)逐滴加入6-硝基-異色滿-1,3-二酮(2g,9.66mmol)的THF(40ml)溶液中,40分鐘加完。然后將混合物在25℃下攪拌18小時,冷卻至0℃,用甲醇(30ml)停止反應,并攪拌1小時。在真空下去除溶劑,加入乙酸乙酯(30ml),有機相用10%的含水氫氯酸洗滌。含水酸層用乙酸乙酯(30ml)逆相洗滌,合并的有機相用硫酸鎂干燥并在真空下蒸發(fā)直至剩下約2ml的乙酸乙酯。將該溶液經(jīng)用二氯甲烷(30ml)沖洗的硅膠過濾,以去除雜質。硅膠用乙酸乙酯淋洗,然后在真空下去除溶劑,得到固體,該固體在二氯甲烷中成為漿液,過濾后得到標題二醇,為白色固體,1.38g,73%。2-(2-羥基甲基-5-硝基苯基)-乙醇(11)在0℃下,用硼烷-THF配合物(53.3ml,53.3mmol)處理2-羧基甲基-4-硝基苯甲酸(3.0g,13.3mmol)的THF(60ml)溶液15分鐘。將反應混合物攪拌18.5小時,用THF/水(1∶1,30ml)使反應終止,加入水(20ml)并分相。水相用THF(30ml)逆相洗滌,合并的有機相用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥,然后在真空下去除溶劑,得到產(chǎn)物,為白色固體(2.05g,78%),mp 79-81℃。
IR(KBr)3277,3192,2964,2932,1614,1525,1507,1170,1134,1089,1067cm-1。
13C NMR(DMSO)δ149.1,146.6,139.2,127.8,124.3,121.3,61.2,60.6,34.9。
C9H11NO4元素分析C,54.82;H,5.62;N,7.10。標題化合物實測C,54.54;H,5.49;N,7.07。6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(12)將甲磺酰氯(0.9ml,11.63mmol)逐滴加入2-(2-羥基甲基-5-硝基苯基)-乙醇(1.0g,5.07mmol)、三乙胺(1.8ml,12.9mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液,10分鐘加完。30分鐘后,TLC顯示反應完全。
1H NMR(CDCl3)δ8.17-11(m,2H),7.65(d,J=9Hz,1H),5.36(s,2H),4.49(t,J=6Hz,2H),3.25(t,J=6Hz,2H),3.08(s,3H),2.98(s,3H)。
將反應混合物用10%含水HCl、飽和含水碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥,然后在真空下去除二氯甲烷并用THF洗滌(chased)。該產(chǎn)物(1.9g)不必進一步純化可直接用于下一步驟中。在-78℃下將氨水(50ml)加入于THF(30ml)中的二甲磺酸酯(1.9g)中。將混合物溫熱至24℃,保持60小時,過量的氨水蒸發(fā)去除,然后在真空下去除溶劑,得到粗產(chǎn)物(786mg,82%)。加入甲苯,將溶液通過硫酸鎂過濾,在真空下去除溶劑,得到721mg的琥珀色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.97(s,1H),7.95(d,J=9Hz,1H),7.15(d,J=9Hz,1H),4.07(s,2H),3.15(t,J=6Hz,2H),2.89(t,J=6Hz,2H),1.98(bs,1H)。6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯(13)向含有三乙胺(0.72ml,5.17mmol)的6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(840mg,4.71mmol)的二氯甲烷(17ml)溶液中加入BOC-酐(1.44ml,6.26mmol)。5小時后加入飽和的碳酸氫鈉水溶液,分相,有機相用硫酸鎂干燥,然后在真空下去除溶劑,得到產(chǎn)物為灰白色固體(1.2g,92%)。mp 138-41℃。
IR(KBr)3056,3018,2982,2935,1734,1684,1612,1522,1399,1236cm-1。1H NMR(CDCl3)δ8.04(t,J=5Hz,1H),8.01(s,1H),7.26(t,J=5Hz,1H),4.65(s,2H),3.68(t,J=6Hz,2H),2.93(t,J=6Hz,2H),1.49(s,9H)。6-氨基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯(6)在50psi下,用5%Pt-C(50%水潤濕,10mg)氫化于THF(2ml)中的6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯(82mg,0.29mmol)5小時。過濾掉催化劑,在真空下去除溶劑,殘余物過硅膠柱,用乙酸乙酯/己烷淋洗,得到42mg(57%)的標題化合物。
IR(KBr)3005,2975,2928,1685,1627,1509,1423,1365,1166cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ6.90(d,J=6Hz,1H),6.56(d,J=6Hz,1H),6.48(s,1H),4.47(s,2H),3.60(m,J=6Hz,4H),2.73(t,J=6Hz,2H),1.49(s,9H)。
然后將產(chǎn)物于前文所述的4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸的活化形式反應,得到N-保護的四氫異喹啉(7),該產(chǎn)物被脫保護后得到化合物(II)。
實施例3下列實施例用于舉例說明上文描述的流程3中化合物14、15和(II)的制備方法。每一個標題化合物后面括號內(nèi)的數(shù)字對應于流程3中的化合物號碼。2-(5-氨基-2-羥基甲基苯基)-乙醇(14)將Pt-C(50%水潤濕,200mg)加入2-(2-羥基甲基-5-硝基苯基)-乙醇(1.0g,5mmol)的THF(40ml)溶液中,將此混合物在50psi下氫化2小時。NMR顯示反應完全后得到2-(5-氨基-2-羥基甲基苯基)-乙醇(流程3中的化合物(14))。
1H NMR(CDCl3)δ7.08(d,J=2Hz,1H),6.54-6.50(m,2H),4.51(s,2H),3.82(t,J=6Hz,2H),3.80-2.95(bs,4H),2.84(t,J=6Hz,2H)。4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-碳酰氯將4’-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基羧酸(9.80g,34mmol)、亞硫酰(二)氯(12ml)和二甲基甲酰胺(0.05ml)的溶液加熱至回流2小時,然后用NMR確定反應完成。過量的亞硫酰(二)氯通過用甲苯(56ml)替代而被蒸餾。在真空下去除溶劑,得到標題的酰氯,為白色固體(9.46g,97%)。
1H NMR(CDCl3)δ8.12(dd,J=1Hz,J=8Hz,1H),7.70-7.37(m,7H)。13C NMR CD3Clδ(CO)168。4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[3-(2-羥基乙基)-4-羥基甲基苯基)]酰胺(15)從上述的Pt-C氫化反應中過濾掉催化劑,加入三乙胺(1.4ml,10mmol),然后逐滴加入4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-碳酰氯(1.44g,5mmol)的THF(10ml)溶液,1小時加完。將混合物攪拌24小時,在真空下去除溶劑,加入乙酸乙酯(40ml)。有機相用水(2×40ml)洗滌,用硫酸鎂干燥,并在真空下蒸發(fā)。殘余物用甲苯(3×40ml)洗滌,蒸發(fā)得到2.11g的白色固體,該固體在二氯甲烷(21ml)中再成為漿液,保持18小時,過濾,干燥,得到標題化合物,為白色固體,1.71g(81%)。4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(1、2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺(II)將甲磺酰氯(0.085ml)加入到4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[3-(2-羥基乙基)-4-羥基甲基苯基]-酰胺(214mg,0.51mmol)和三乙胺(0.18ml)在THF(8.5ml)中的0℃溶液。30分鐘后,TLC顯示反應完成。將混合物冷卻至-78℃,加入過量氨水,在25℃下攪拌該混合物18小時。在真空下去除溶劑,加入二氯甲烷(10ml)和含水1N HCl,并攪拌混合物1小時。分相,水相用氫氧化鈉水溶液堿化至pH為12。有機相用二氯甲烷(4×10ml)萃取,在真空下去除溶劑,得到白色固體(108mg),將該固體過硅膠柱,用含0.5%氫氧化銨的5%甲醇/二氯甲烷淋洗。得到的產(chǎn)物為白色固體(40mg,20%)。
1H NMR(CDCl3)δ7.76-6.83(m,11H),3.89(s,2H),3.52(d,J=7Hz,0.5H),3.04(t,J=6Hz,2H),2.74(m,0.5H),2.66(t,J=7Hz,2H),2.27(s,1H)。13C NMR CD3Cl δ(僅有脂族碳)47.8,43.6,29.1。
實施例4下列實施例用于舉例說明上文描述的流程4中化合物16-19和(II)的連續(xù)制備方法。每一個標題化合物后面括號內(nèi)的數(shù)字對應于流程4中的化合物號碼。2-芐基-6-硝基-4H-異喹啉-1,3-二酮(16)向二酸(9)(55g,0.244mol)于乙酸(550ml)中的懸浮液中加入芐基胺(28.91g,0.27mol)。將反應混合物加熱至115℃,保持18小時,然后冷卻至25℃,加入水(450ml),將混合物攪拌2小時,過濾白色固體產(chǎn)物。該產(chǎn)物用水(400ml)洗滌,真空干燥,得到59.51g(82%)標題化合物。
1H NMR(DMSO)δ8.29-8.20(m,3H),7.3-7.19(m,5H),5.03(s,2H),4.35(s,2H)。IR 3076,2976,1712,1669,1618,1528,1338,1308cm-1。C16H12N2O4元素分析C,64.83;H,4.08;N,9.46。標題化合物實測C,64.72;H,3.97;N,9.49。2-芐基-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(17)在0℃下,向氫硼化鈉(2.13g、56.2mmol)于THF(56ml)中的懸浮液中逐滴加入三氟化硼醚合物(9ml,73mmol)。攪拌混合物1小時后,在0℃下加入于THF(150ml)中的二酮(16)(5.0g,16.9mmol),1.5小時加完。將混合物溫熱至25℃,保持30分鐘,然后回流16小時。反應完成后混合物冷卻至0℃,用1N氫氧化鈉水溶液(75ml,75mmol)小心地使反應終止,同時保持溫度約9℃。將終止反應的混合物在0℃攪拌30分鐘,在25℃攪拌1小時,在50℃攪拌18小時,然后冷卻至20℃。在真空下去除溶劑,加入乙酸乙酯(100ml),然后分相。有機相用鹽水洗滌,用硫酸鈉處理,然后在真空下去除溶劑,得到4.73g淡褐色的油狀物,該油狀物足夠純,可用于下一步驟。
1H NMR(CDCl3)δ7.98-7.29(m,5H),7.38-7.10(m,5H),3.71(m,2H),2.99(m,2H),2.82(m,2H)。IR 3064,2940,2794,1589,1518,1492,1347,1315cm-1。C16H16N2O2元素分析C,71.50;H,6.00;N,10.44。標題化合物實測C,70.76;H,5.99;N,10.33。4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺(19)(經(jīng)胺中間體(18))在50psi下,用氧化鉑(230mg)氫化化合物(17)(4.6g,17mmol)的THF(184ml)溶液18小時。過濾摔催化劑,加入氧化鉑(230mg)繼續(xù)氫化72小時。氫化反應完成后混合物過濾后得到中間體,即2-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基-胺(18)的THF溶液。向(18)的THF溶液中加入三乙胺,然后逐滴加入實施例3中的4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-碳酰氯(4.88g,17mmol)。然后攪拌混合物17小時。真空去除溶劑,加入水(50ml),攪拌混合物3小時,過濾產(chǎn)物,真空干燥,得到5.93g(71%)的化合物(19),為白色固體。4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺(II)在氮氣氣氛下,向氫氧化鈀/碳上加入甲醇(65ml)和THF(135ml),然后加入前面實施例中的胺(19)(5.0g,10.3mmol)和甲酸銨(6.48g,103mmol)。將混合物加熱至60℃,保持3小時,冷卻至25℃并過濾。向濾液中加入氫氧化鈉水溶液(1N,10ml),在真空下去除有機相,然后加入水(40ml)。將混合物攪拌2小時,粗產(chǎn)物過濾并干燥,得到4.09g固體。將該物質懸浮在己烷/二氯甲烷(40ml,兩者配比為3∶1)并攪拌2小時。過濾純產(chǎn)物并干燥,得到標題化合物,為白色固體(3.74g,92%)。4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺(II)甲苯磺酸鹽將1.13g(2.85mmol)的化合物(II)的樣品溶解在3ml的乙酸乙酯中,然后加入對甲苯磺酸(436mg,2.3mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時,得到的白色固體過濾并用乙酸乙酯洗滌。真空干燥固體產(chǎn)物,得到1.097g標題甲苯磺酸鹽,mp 187℃。
1H NMR(250MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),7.73-6.94(m,16H),4.54(s,2H),3.71(s,2H),2.47(s,2H),2.25(s,3H)。
下列合成實施例是上文方法A-J中所述方法的例子,用于合成上文所示的結構(I)的化合物。
實施例5
下列化合物用上文描述的方法A來制備。下列合成是方法A的過程的例子。化合物(20)G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-苯乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺在室溫下,攪拌于10ml 1,2-二氯乙烷中的400mg(1.01mmol)的化合物(II)樣品、苯基乙醛(121mg,1.01mmol)、三乙酰氧基氫硼化鈉(320mg,1.52mmol)和乙酸(61mg,1.01mmol)。反應混合物用二氯甲烷稀釋,用1N NaOH、水和鹽水洗滌。用硅膠柱色譜純化,用50%乙酸乙酯/己烷作為洗脫液。
MS(Cl)501(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.65(s,2H),2.91(m,4H),2.87(m,4H)。
下列化合物用類似于上述的合成化合物20的方法來制備?;衔?1G是-CH2CH34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)425(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.55(s,2H),2.83(t,2H),2.68(t,2H),2.55(q,2H),1.17(t,3H)。化合物22G是-(CH2)2CH34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-正丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)439(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.55(s,2H),2.82(t,2H),2.67(t,2H),2.44(q,2H),1.61(m,2H),0.94(t,2H)。化合物23G是-CH2C(CH3)34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2,2-二甲基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)467(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.64(s,2H),2.76(m,4H),2.20(s,2H),0.89(s,9H)。化合物24G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(3-苯基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)515(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.55(s,2H),2.82(t,2H),2.68(m,4H),2.52(t,2H),1.91(m,2H)。化合物25G是-CH(CH3)24’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)440(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.65(s,2H),2.87(m,1H),2.80(t,2H),2.72(t,2H),1.11(d,6H)?;衔?6G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-環(huán)己基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)479(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.71(s,2H),2.79(s,4H),2.45(m,1H),1.92(m,2H),1.83(m,2H),1.60(m,1H),1.29(m,5H)。化合物27G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(四氫呋喃-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)481(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ4.04(dd,2H),3.71(s,2H),3.41(t,2H),2.80(s,4H),2.62(m,1H),1.82(d,2H),1.70(dt,2H)?;衔?8G是-(CH2)2C(CH3)34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(3,3-二甲基丁基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)482(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.55(s,2H),2.82(t,2H),2.68(t,2H),2.49(m,2H),1.49(m,2H),0.93(s,9H)。
下列化合物用修改的方法A合成。合成描述和據(jù)此方法所制備的化合物如下在室溫下,振搖適當取代的醛(7.5μmol)、化合物(II)(5μmol)、乙酸(7.5μmol)和三乙酰氧基氫硼化鈉(10μmol)于300μl 1,2二氯乙烷中的溶液60小時。分出7.5μl的樣品,然后用93μl甲醇稀釋用于TLC和MS分析。在真空下蒸發(fā)剩余的樣品至干。將粗產(chǎn)物固體溶解在500μl乙酸乙酯中,用300μl 5%的碳酸氫鈉洗滌。真空濃縮有機相至干?;衔?9G是-(CH2)2CH(CH3)CH34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(3-甲基丁基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)467(M+H+)化合物30G是-(CH2)6CH34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-正庚基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)495(M+H+)化合物31G是-CH2COCH34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-氧代丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)453(M+H+)化合物32G是-CH2CH(CH3)24’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-異丁基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)453(M+H+)化合物33G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2,2-二苯基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)577(M+H+)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.30(t,1H),3.61(s,2H)?;衔?4G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-{2-[2-(2.6.6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)547(M+H+)化合物35G是-(CH2)11CH34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-十二碳烷基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)565(M+H+)化合物36G是-CH2C(CH3)2CH2N(CH3)24’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(3-二甲基氨基-2,2-二甲基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)511(M+H+)化合物37G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(3-呋喃-2-基-2-甲基烯丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)517(M+H+)化合物38G是-(CH2)2CH(CH3)SCH34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(3-甲基甲硫基(sulfanvl)丁基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)499(M+H+)化合物39G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-{2-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)570(M+H+)
MS(Cl)453(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.43(s,2H),2.70(t,2H),2.57(t,2H),2.39(t,2H),1.47(m,2H),1.31(m,2H),0.88(t,3H)。
下列化合物用類似于合成上述化合物40的方法來制備?;衔?1G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(1-(R)-苯基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)501(M+H+)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.75(s,2H),1.45(d,3H)?;衔?2G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)473(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ4.29(s,2H),3.48(t,2H),2.82(t,2H)?;衔?3G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-嗎啉-4-基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)510(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.49(s,2H)?;衔?4G是-CH2CF34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)479(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.72(s,2H)。化合物45G是-(CH2)2N(CH3)24’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-二甲基氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)468(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.48(s,2H),2.14(s,6H)?;衔?6G是-(CH2)4N(CH3)24’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-二甲基氨基丁基)-1,2, 3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)496(M+H+)
1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.43(s,2H),2.11(s,6H)?;衔?7G是-(CH2)2OCH34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)455(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.50(m,4H),3.24(s,3H),2.64(m,6H)?;衔?8G是-(CH2)3OH4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(3-羥基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)455(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.47(s,4H)?;衔?9G是-(CH2)2NHCOCH34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-乙酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)482(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.50(s,2H),1.79(s,3H)?;衔?0G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-甲基烯丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)451(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ4.90(s,1H),4.87(s,1H),3.40(s,2H),2.96(s,2H),2.72(t,2H),2.54(t,2H),1.70(s,3H)?;衔?1G是-(CH2)2F4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-氟代乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)443(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ4.67(t,1H),4.51(t,1H),3.55(s,2H)?;衔?2G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-{2-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)504(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.55(s,2H),3.51(s,3H)。化合物53G是-(CH2)3N(CH3)24’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(3-二甲基氨基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)482(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.44(s,2H),2.10(s,6H)?;衔?4G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(3,3-二苯基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)591(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ4.02(t,1H),3.42(s,2H)。化合物55G是-CH2CN4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-氰基甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.90(s,2H),3.60(s,2H)?;衔?6G是-(CH2)5CH34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-正己基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)481(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.44(s,2H),0.85(t,3H)。化合物57G是-(CH2)2OCH2CH34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-乙氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)469(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.53(m,4H),1.10(t,3H)?;衔?8G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-二苯甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)563(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.41(s,2H)。化合物59G是-(CH2)3OCH34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)469(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.44(s,2H),3.21(s,3H)。化合物60G是-(CH2)4CH34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-正戊基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)467(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.44(s,2H),0.86(t,3H)?;衔?1G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(1-芐基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)570(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.61(s,2H),3.44(s,2H),2.70(s,4H)。化合物62G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-硝基苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)518(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ4.58(d,2H),4.36(t,2H)?;衔?3G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(4-乙酰氨基苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)530(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ4.25(s,2H),1.99(s,3H)?;衔?4G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(3-乙酰氨基苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)530(M+2)1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.25(s,2H),3.44(t,2H),1.99(s,3H)?;衔?5G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-乙酰氨基苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)530(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.00(s,2H),3.04(s,2H),2.88(s,2H),2.04(s,3H)?;衔?6G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(4-乙酰氨基環(huán)己基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)536(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.26(s,3H)?;衔?7G是-(CH2)2OH4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-羥基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)441(M+H+)實施例7化合物68-75下列化合物根據(jù)上述方法C的過程制備。下列合成是方法C的例子?;衔?8G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺將化合物(II)(0.30mg,0.76mmol)、2-溴乙酰苯基酮(0.15g,0.76mmol)和碳酸鉀(0.12mg,0.83mmol)合并在20ml的乙腈中并加熱回流1小時,然后真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在氯仿中并用飽和碳酸氫鈉洗滌。干燥后的有機相用硅膠柱色譜純化,用50%于己烷中的乙酸乙酯作洗脫液。
MS(Cl)515(M+H+)下列化合物用與上述制備化合物68相似的方法制備?;衔?4-75制備詳述可在它們相應的化合物標題下看到,它們用上述通用方法稍稍改變的方法來合成?;衔?9G是-CH2CONH24’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-氨基甲?;谆?1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)454(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.55(s,2H),3.01(s,2H),2.78(m,2H),2.67(m,2H)?;衔?0G是-CH2COOH{6-[(4-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}乙酸MS(Cl)455(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.55(s,2H),2.83(s,2H),2.68(s,4H)。化合物71G是-CH2COOCH3{6-[(4-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}乙酸甲酯MS(Cl)469(M+H+)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.75(s,3H),3.72(s,2H),3.40(s,2H),2.85(s,4H)。化合物72G是-CH2CON(CH3)24’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-二甲基氨基甲?;谆?1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)482(M+H+)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.65(s,2H),3.32(s,2H),3.10(s,3H),2.96(s,3H),2.81(m,2H),2.77(m,2H)?;衔?3G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-環(huán)己基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)507(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.44(s,2H)?;衔?4G是-(CH2)2CN4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺將化合物(II)(780mg,1.97mmol)、3-溴丙腈(290mg,2.17mmol)和4-二甲基氨基吡啶(264mg,2.16mmol)合并在10ml DMF中并加熱至70℃,保持72小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋,用水和鹽水洗滌,然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)得到的殘余物用硅膠柱色譜純化,用梯度為10-100%于己烷中的乙酸乙酯作為洗脫液。
MS(Cl)450(M+H+)化合物75G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺將化合物(II)(0.20g,0.50mmol)、2-溴吡啶(0.16g,1.0mmol)和碳酸鉀(0.14g,1.0mmol)合并在5ml氯苯中并將得到的混合物加熱回流48小時。真空去除溶劑,殘余物用硅膠柱色譜純化,用50%于己烷中的乙酸乙酯作為洗脫液。
MS(Cl)474(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ4.63(s,2H),3.79(t,2H),2.89(t,2H)。
實施例8化合物76和77下列化合物用上述方法D的過程制備。下列合成是方法D的例子。化合物76G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-吡啶-2-基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺將化合物(II)(300mg,0.76mmol)、2-乙烯基吡啶(95mg,0.91mmol)和冰乙酸(24mg,0.40mmol)合并在15ml甲醇中并加熱回流24小時。真空去除溶劑,殘余物用硅膠柱色譜純化,用梯度為0-3%于乙酸乙酯中的甲醇作洗脫液。
MS(Cl)502(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.67(s,2H),3.09(m,2H),2.92(m,2H),2.80(m,4H)。
下列化合物用與上述制備化合物76類似的方法合成。化合物77G是-(CH2)2CON(CH3)24’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-二甲基氨基甲?;一?-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)496(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.50(s,2H),2.98(S,3H),2.80(s,3H)。
實施例9化合物78-87下列化合物根據(jù)上述方法E的過程制備。下列合成是方法E的例子?;衔?8G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺將實施例7的化合物70(60mg,0.13mmol)、1-甲基哌嗪(22μl,0.20mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(28mg,0.15mmol)合并在4ml無水二氯甲烷中并在室溫下攪拌15小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋并用1N NaOH洗滌,然后用鹽水洗,用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)有機相,殘余物用硅膠柱色譜純化,用梯度為1-8%的于二氯甲烷中的甲醇作洗脫液。
MS(Cl)537(M+H+)下列化合物用與上述制備化合物78類似的方法合成?;衔?9G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)508(M+H+)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.67(s,2H),3.50(s,4H),3.28(s,2H),2.81(m,4H),1.88(m,4H)?;衔?0G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-苯基氨基甲?;谆?1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)530(M+H+)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.77(s,2H),3.29(s,2H),2.88(m,4H)。化合物81G是-CH2CONHCH34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-甲基氨基甲?;谆?1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)468(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.54(s,2H),3.05(s,2H),2.79(m,2H),2.66(m,2H),2.61(d,3H)?;衔?2G是-CH2CON(CH2CH3)24’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-二乙基氨基甲酰基甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)510(M+H+)化合物83G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-環(huán)丙基氨基甲酰基甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)494(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.53(s,2H)。化合物84G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(芐基氨基甲?;谆?-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)544(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ4.30(d,2H),3.58(s,2H),3.14(s,2H),2.78(m,2H),2.68(m,2H)?;衔?5G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-{2-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)524(M+H+)化合物86G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)524(M+H+)化合物87G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)526(M+H+)
MS(Cl)507(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.65(s,2H),3.11(t,2H),2.79(m,6H)。
MS(Cl)483(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.25(dd,2H),3.62(s,2H),2.78(m,6H),2.06(s,3H)。
下列化合物用與上述制備化合物89類似的方法制備?;衔?0G是-(CH2)2OCOC(CH3)32,2-二甲基丙酸2-{6-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酯MS(Cl)525(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ4.25(dd,2H),3.63(s,2H),2.77(dd,6H),1.19(s,9H)?;衔?1G是-(CH2)2OCON(CH3)3二甲基氨基甲酸2-{6-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酯MS(Cl)512(M+H+)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.26(t,2H),3.69(t,2H),3.64(s,3H),2.90(s,3H),2.79(m,4H),2.70(t,2H)。化合物92G是-(CH2)2OCOOCH3碳酸甲酯2-{6-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酯MS(Cl)499(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.32(t,2H),3.77(s,3H),2.79(m,6H)?;衔?3G是 苯甲酸2-{6-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酯MS(Cl)545(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.52(t,2H),3.70(s,2H),2.93(t,2H),2.83(s,4H)。
將8.00g(16.6mmol)實施例6的化合物49的樣品在100ml 2N鹽酸中回流24小時。用1N NaOH使反應混合物堿化并用乙酸乙酯萃取該混合物。蒸發(fā)得到的殘余物用硅膠柱色譜純化,用梯度為0-10%于二氯甲烷中含1%氫氧化銨的甲醇作洗脫液,得到3.5標題化合物。
MS(Cl)440(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.58(s,2H),2.84(m,4H),2.70(t,2H),2.58(t,2H)?;衔?5G是-(CH2)2NHS(O)2CH34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-甲磺酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺向在預先冷卻至0℃的二氯甲烷中的化合物94(250mg,0.57mmol)的5ml溶液中加入甲磺酰氯(65mg,0.57mmol)。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌12小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌,用乙酸乙酯萃取,并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)得到的殘余物用硅膠柱色譜純化,用10%于二氯甲烷中的含1%氫氧化銨的甲醇作洗脫液。
MS(Cl)518(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.62(s,2H),3.29(m,2H),2.95(s,3H),2.77(m,6H)。
下列化合物用與上述制備化合物95類似的方法合成。化合物96G是-(CH2)2NHCOCH2CH34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-丙酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)496(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.70(s,2H),3.42(dd,2H),2.82(t,2H),2.72(t,2H),2.64(t,2H),2.17(q,2H),1.12(t,3H)?;衔?7G是-(CH2)2NHCON(CH3)24-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸{2-[2-(3,3-二甲基脲基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)511(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.56(s,2H),3.37(m,2H),2.84(s,6H),2.79(t,2H),2.69(t,2H),2.63(t,2H)?;衔?8G是-(CH2)2NHCOOCH3(2-{6-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}乙基)-氨基甲酸甲酯MS(Cl)498(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.64(s,3H),3.55(s,2H),3.34(m,2H),2.80(t,2H),2.69(t,2H),2.61(t,2H)?;衔?9G是-(CH2)2NHCOC(CH3)34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-{2-[2-(2,2-二甲基丙酰氨基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)524(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.57(s,2H),3.39(m,2H),2.80(t,2H),2.70(t,2H),2.63(t,2H),1.98(s,9H)。化合物100G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-苯甲酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)544(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.62(m,4H),2.84(m,2H),2.75(m,4H)。
下列化合物也根據(jù)制備化合物95的方法制備,不同的是酰鹵用相應的酸酐替代。化合物101G是-(CH2)2NHS(O)2CF34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-三氟甲磺酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)572(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.77(s,2H),3.51(t,2H),2.88(m,6H)?;衔?02G是-(CH2)2NHCOCF34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-{2-[2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)536(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.61(s,2H),3.51(dd,2H),2.82(t,2H),2.73(m,4H)?;衔?03G是-(CH2)2NHCHO4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-甲?;被一?-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺將化合物94(250mg,0.57mmol)與甲酸(66mg,1.4mmol)合并并加熱回流30分鐘。蒸發(fā)得到的殘余物用硅膠柱色譜純化,用10%于二氯甲烷中的含1%氫氧化銨的甲醇作洗脫液。
MS(Cl)468(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.59(s,2H),3.48(m,2H),2.83(m,2H),2.74(t,2H),2.67(t,2H)?;衔?04G是-(CH2)2NHCONH24’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(2-脲基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺將化合物94(250mg,0.57mmol)與在6ml二氯甲烷中的1,1’-羰基二咪唑合并并攪拌4小時。將反應液在冰浴中冷卻至0℃并將氣體氨灌注到該溶液中。然后在室溫下攪拌該反應混合物12小時。蒸發(fā)得到的殘余物用硅膠柱色譜純化,用10%于二氯甲烷中的含1%氫氧化銨的甲醇作洗脫液。
MS(Cl)483(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.62(m,1H),3.58(s,2H),3.35(m,1H),2.82(m,2H),2.76(m,2H),2.65(m,2H)。
下列化合物用與制備化合物104類似的方法合成?;衔?05G是-(CH2)2NHCONHCH34’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-{2-[2-(3-甲基脲基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)497(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.59(s,2H),3.35(s,2H),2.82(m,2H),2.74(t,2H),2.70(s,3H),2.65(t,2H)。
下列化合物通過官能化方法A的還原胺化步驟中的化合物106而合成?;衔?07G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺
MS(Cl)494(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.70(s,2H),2.95(d,2H),2.79(s,4H),2.29(s,3H)。
下列化合物通過官能化方法H的胺化步驟中的化合物106而合成。化合物108G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(1-乙?;哙?4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)522(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.72(s,2H),2.81(s,4H),2.10(s,3H)?;衔?09G是 4’三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(1-三氟乙?;哙?4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)576(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.72(s,2H),3.17(t,1H),2.83(m,6H)?;衔?10G是 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸-[2-(1-苯甲?;哙?4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)584(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.75(s,2H),2.83(s,6H)。
MS(Cl)492(M+H+)
權利要求
1.制備具有下式化合物的方法 該方法包括下列步驟(a)用芐基胺環(huán)化具有下式結構的二酸或其活化形式 得到具有下式結構的二酮衍生物 (b)還原步驟(a)的產(chǎn)物,得到下式結構的異喹啉衍生物 (c)還原步驟(b)的產(chǎn)物,得到下式結構的氨基衍生物 (d)將步驟(c)的產(chǎn)物與化合物4′-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸或其活化形式偶合,得到下列結構的酰胺衍生物 (e)將步驟(d)的酰胺衍生物脫保護,得到下列結構的所述氨基衍生物 (f)以游離堿的形式或其酸加成鹽的形式分離步驟(e)的氨基衍生物。
2.制備具有下式結構的化合物的方法 該方法包括下列步驟(a)將下式結構的酰胺衍生物脫保護 以提供具有下式結構的氨基衍生物 和(b)以游離堿的形式或其酸加成鹽的形式分離步驟(a)的氨基衍生物。
3.下式化合物的甲苯磺酸加成鹽
4.具有下式結構的化合物或其酸加成鹽 其中R選自-NO2和-NH2。
5.一種藥物組合物,包括a.治療有效量的第一化合物,其中所述第一化合物是由以下通式所表示的化合物或其立體異構體、可藥用鹽或水合物 其中G選自(a)苯基或雜環(huán),其中所述雜環(huán)包括總共3-14個環(huán)上原子,其中所述雜環(huán)包括總共1-4個環(huán)上雜原子,所述雜原子獨立地選自氧、氮和硫,其中所述雜環(huán)的單個的環(huán)可以獨立地為飽和的、部分飽和的或芳香的環(huán),且其中所述苯基或雜環(huán)每一個可任選地有1-4個取代基,所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺?;⒈交?、苯氧基、苯硫基、芐基、苯甲?;?、芐氧基、C1-C10烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C10烷氧基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、C1-C10烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、C1-C10?;?、C1-C10全氟酰基、C1-C10酰氧基、C1-C6酰氨基和C1-C6全氟酰氨基;(b)-CH2CN, (d)C2-C12烷基或C2-C12全氟烷基,其中所述C2-C12烷基和C2-C12全氟烷基的每一個任選地被1-3個取代基取代,所述取代基獨立地選自(1)苯基、鹵素、硝基、氰基、羥基、-NR1R2、-OCOR3、C1-C4烷氧基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4硫代烷氧基或C1-C4全氟硫代烷氧基,其中-NR1R2中的R1和R2每一個獨立地選自氫、甲?;⒈交?、芐基、苯甲?;?、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、C1-C4烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C6?;?、C1-C6全氟酰基、氨基羰基、C1-C10烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、氨基磺?;?、C1-C4烷氨基磺?;⒍?C1-C4)烷氨基磺?;?、C1-C4全氟烷氨基磺酰基、C1-C4全氟烷氨基磺酰基、C1-C4烷基磺?;虲1-C4全氟烷基磺?;蚱渲蠷1和R2與其連接的氮原子一起形成飽和的、部分飽和的或芳香的雜環(huán),其中所述雜環(huán)含總共3-14個環(huán)上原子且任選地包括另外的總共1-4個環(huán)上雜原子,所述環(huán)上雜原子獨立地選自氧、氮和硫,其中所述雜環(huán)可以任選地有1-4個取代基,所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺?;⒈交?、苯氧基、苯硫基、芐基、苯甲?;?、芐氧基、C1-C10烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C10烷氧基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、C1-C10烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、C1-C10?;?、C1-C10全氟酰基、C1-C10酰氨基和C1-C10酰氧基;其中-OCOR3中的R3選自-NR1R2,苯基、C1-C10烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6全氟烷氧基;(2)C3-C8環(huán)烷基或C3-C8環(huán)烯基,其中所述C3-C8環(huán)烷基和C3-C8環(huán)烯基的每一個可以任選地有1-4個取代基,所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺?;?、苯基、苯氧基、苯硫基、芐基、苯甲?;⑵S氧基、C1-C10烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C10烷氧基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、C1-C10烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、C1-C10酰基、C1-C10全氟酰基、C1-C10酰氨基、C1-C10全氟酰氨基、C1-C10酰氧基;和(3)含總共3-14個環(huán)上原子的飽和的、部分飽和的或芳香的雜環(huán),其中所述雜環(huán)包括總共1-4個環(huán)上雜原子,所述雜原子獨立地選自氧、氮和硫,其中所述雜環(huán)可以任選地有1-4個取代基,所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺?;⒈交?、苯氧基、苯硫基、芐基、苯甲?;?、芐氧基、C1-C10烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C10烷氧基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、C1-C10烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、C1-C10?;1-C10全氟?;?、C1-C10酰氨基、C1-C10全氟酰氨基、C1-C10酰氧基;條件是C2-C12烷基不包括未被取代的烯丙基;(e)C3-C8環(huán)烷基或C3-C8環(huán)烯基,其中所述C3-C8環(huán)烷基和C3-C8環(huán)烯基每一個可以任選地有1-4個取代基,所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺?;⒈交⒈窖趸?、苯硫基、芐基、苯甲?;?、芐氧基、C1-C10烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C10烷氧基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、C1-C10烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、C1-C10酰基、C1-C10全氟?;1-C10酰氨基、C1-C10全氟酰氨基、C1-C10酰氧基;和(f)-(CH2)nCOR4,其中-(CH2)nCOR4中的R4選自羥基、苯基、-NR1R2、C1-C4烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4全氟烷氧基、C3-C8環(huán)烷基和C3-C8環(huán)烯基,其中n是1-4的整數(shù);b.治療有效量的第二化合物,其中所述第二化合物選自膽固醇吸收抑制劑、CETP抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑、HMG-CoA還原酶基因表達抑制劑、煙酸、抗氧劑、ACAT抑制劑或角鯊烯合成酶抑制劑;和c.可藥用載體或稀釋劑。
6.權利要求5的藥物組合物,其中所述第二化合物選自lovastatin,simvastatin,pravastatin,fluvastatin,atorvastatin或rivastatin。
7.權利要求5的藥物組合物,其中所述第二化合物是atorvastatin。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其立體異構體、可藥用鹽和水合物。此類化合物是Apo B/MTP抑制劑且可用于治療各種疾病或病癥,例如動脈粥樣硬化、胰腺炎、肥胖癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥和糖尿病。本發(fā)明化合物也可與其它藥物組合使用,所述的其它藥物包括膽固醇生物合成的抑制劑和膽固醇吸收抑制劑,尤其是HMG-CoA還原酶抑制劑和HMG-CoA合成酶抑制劑;HMG-CoA還原酶基因表達抑制劑;CETP抑制劑;膽汁酸螯合劑;fibrates;膽固醇吸收抑制劑;ACAT抑制劑,角鯊烯合成酶抑制劑、離子交換樹脂、抗氧劑和煙酸。本發(fā)明也涉及可用于制備式(I)化合物的中間體和方法。
文檔編號A61K31/47GK1380289SQ02105189
公開日2002年11月20日 申請日期2002年2月19日 優(yōu)先權日1996年11月27日
發(fā)明者G·常, G·J·夸里齊 申請人:美國輝瑞有限公司
網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
1