專利名稱：含有藥物的聚合物包覆的支架組件的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
及背景本發(fā)明涉及一種可植入的支架，更具體地涉及一種可植入到血管內(nèi)的含有藥物的聚合物包覆的支架組件。該支架的用途為將藥劑遞送給周圍組織。
冠心病可以形成導(dǎo)致動(dòng)脈變窄或縮窄的狹窄。目前，包括氣囊血管成形術(shù)及部署支架在內(nèi)的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)技術(shù)是冠心病治療的支柱手段。冠心病的治療通常要牽涉到一些急性的并發(fā)癥，諸如由于血管成形術(shù)造成的冠狀動(dòng)脈損傷而引起的后期再狹窄。
再狹窄是指先前變窄而隨后擴(kuò)張的周邊組織或冠狀血管組織的重新閉合。再狹窄是由一種附帶的自然修復(fù)過程引起的。這種自然修復(fù)過程是在對(duì)由血管成形術(shù)不可避免地對(duì)動(dòng)脈造成損傷作出反應(yīng)時(shí)發(fā)生的這種自然修復(fù)過程包括細(xì)胞的移行及增生。在血管再狹窄中，這種自然修復(fù)過程繼續(xù)進(jìn)行，有時(shí)會(huì)直至血管完全閉合。
解決再狹窄問題的通用方法為在冠狀動(dòng)脈內(nèi)植入支架，以給冠狀動(dòng)脈提供一個(gè)徑向支撐來阻止其縮窄。但是臨床資料表明，支架通常并不能阻止血管的后期再狹窄，這種再狹窄在血管成形術(shù)后的約三個(gè)月便開始了。
至今為止，為了解決再狹窄問題已經(jīng)作出了許多努力，包括給藥以及有時(shí)對(duì)經(jīng)受過血管成形術(shù)的動(dòng)脈進(jìn)行血管內(nèi)輻照。但是這些努力并沒有取得成功。因此，當(dāng)前的研究工作正逐漸地轉(zhuǎn)移到對(duì)血管成形術(shù)所造成的動(dòng)脈損傷位點(diǎn)局部地給以各種藥劑上來。這種局部治療的優(yōu)點(diǎn)包括在所作用的損傷位點(diǎn)上可以達(dá)到更高的藥劑濃度。這種治療方法的一個(gè)例子為通過一個(gè)導(dǎo)管投遞系統(tǒng)來局部地向脈管位點(diǎn)遞送諸如紅豆杉醇、雷帕霉素等有毒藥劑。然而，僅僅依靠“一次激發(fā)”投藥的局部治療系統(tǒng)仍然不能有效地阻止后期再狹窄。
在開發(fā)帶有局部給藥功能的支架方面已經(jīng)進(jìn)行了各種嘗試，其中大多數(shù)為各種各樣的所謂支架移植物，亦即在一個(gè)金屬支架上覆蓋以含有抗凝聚劑和/或抗增生藥劑的聚合物表層。這種支架移植物的治療作用是基于可生物降解的聚合物在侵蝕性生物介質(zhì)的作用下逐漸分解并把藥劑釋放到與支架移植物直接接觸的組織中。裝載有藥劑的聚合物可以，例如，如美國(guó)專利Nos.5,383,922；5,824,048；5,624,411；及5,733,327所公開的那樣通過噴灑或是將支架移植物浸漬在藥劑溶液或熔融物中來施用的。在美國(guó)專利Nos.5,637,113及5,766,710中公開了另一個(gè)制作含藥劑聚合物的方法，其中將一個(gè)預(yù)制的薄膜附著在支架上。本專業(yè)中公知的其他方法還包括，例如美國(guó)專利Nos.3,525,745；5,609,629及5,824,049所述的諸如通過光聚合、等離子聚合等方法來淀積藥劑。
帶有纖維聚合物包覆層的支架移植物促進(jìn)了多孔包覆層的制作水平，這種包覆層具有更好的移植性及高度發(fā)展的表面。美國(guó)專利No.5,549,049公開了一種帶有包覆層的支架移植物，該包覆層以聚氨酯纖維制成并以常規(guī)的濕法紡絲工藝施加在支架上。藥劑在包覆過程之前加入到聚合物中。
一個(gè)更有希望的支架包覆方法為靜電紡絲技術(shù)。靜電紡絲技術(shù)是一種制造超細(xì)合成纖維的方法，該方法能減少制造過程所需的工藝操作步驟并在多個(gè)方面上對(duì)制成品進(jìn)行了改進(jìn)。在支架包覆中使用靜電紡絲技術(shù)可以得到更耐用，纖維厚度范圍廣(從幾十納米到幾十微米)的支架包覆層，并獲得異乎尋常的均勻性、光滑性、和符合要求的沿包覆層厚度方向空隙率的分布。支架本身并不促進(jìn)正常的細(xì)胞入侵，因此在支架的金屬柵格內(nèi)將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的無序增殖從而引起細(xì)胞增生。當(dāng)支架上以靜電紡絲技術(shù)包覆了一種多孔構(gòu)造的移植物時(shí)，支架移植物周圍區(qū)域的動(dòng)脈細(xì)胞組織便會(huì)侵襲移植物元件中的微孔。此外，支架包覆層可以用具有不同生物化學(xué)及物理-機(jī)械性能的多樣化的聚合物來制成。支架移植物制造所用的靜電紡絲技術(shù)的眾多例子可參見美國(guó)專利Nos.5,639,278；5,723,004；5,948,018；5,632,772；及5,855,598。
眾所周知，靜電紡絲技術(shù)對(duì)包覆過程中所用溶液的電物理性能及流變性能的變化是相當(dāng)敏感的。另外，為了達(dá)到治療效果要將足量的藥劑加入聚合物中以達(dá)到足夠的濃度，這也會(huì)降低靜電紡絲的效率。此外，把藥劑加入到聚合物中也使最終得到的包覆層的機(jī)械性能降低，盡管該缺點(diǎn)對(duì)相對(duì)較厚的薄膜來講某種程度上說是可以忽略的，但對(duì)亞微米級(jí)纖維制成的薄膜來講則是不利的。
除了再狹窄問題以外，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入技術(shù)還包括一個(gè)危險(xiǎn)性，就是在植入支架時(shí)使脈管損傷。當(dāng)考慮到支架打算分解的區(qū)域的動(dòng)脈是有缺陷的動(dòng)脈這一事實(shí)后，這一危險(xiǎn)性便更容易理解了。
動(dòng)脈硬化或動(dòng)脈變硬是一種常見的疾病，實(shí)際上身體內(nèi)的所有動(dòng)脈血管包括冠狀動(dòng)脈都可患上這種疾病。動(dòng)脈硬化斑塊粘附在動(dòng)脈壁上并與日俱增，使得動(dòng)脈內(nèi)腔逐漸縮窄并變窄。根除動(dòng)脈縮窄的適用方法包括氣囊血管成形術(shù)和/或支架部署技術(shù)。后者是指用一般稱作支架遞送器的氣囊導(dǎo)管將支架輸送到動(dòng)脈內(nèi)部的缺陷位點(diǎn)上，然后用氣囊使支架徑向地?cái)U(kuò)脹以使該位點(diǎn)擴(kuò)張，從而使動(dòng)脈通道擴(kuò)大。
當(dāng)氣囊和/或支架擴(kuò)脹時(shí)，它會(huì)使動(dòng)脈壁上的斑塊破裂并產(chǎn)生碎片或碎屑，其銳邊會(huì)割入組織內(nèi)。這就會(huì)造成內(nèi)部出血并可能造成局部感染，如果不進(jìn)行合適處理，還可能波及身體的其它部分而產(chǎn)生不利影響。
動(dòng)脈內(nèi)缺陷位點(diǎn)區(qū)域的局部感染不適于用向患者血流中注入抗菌素的方法來治療，因?yàn)檫@種治療方法對(duì)局部感染通常不奏效。針對(duì)該問題的更為通用的方法是在支架的金屬篩網(wǎng)上涂覆上一層治療藥劑，該藥劑和感染區(qū)域直接接觸。如上所述，這是一種“一次激發(fā)”給藥的治療方法，盡管這種方法對(duì)感染形成了一定沖擊，但還是需要在幾小時(shí)、幾天、甚至幾個(gè)月的時(shí)期內(nèi)給以抗菌素和/或其他藥劑。
植入支架時(shí)脈管受損的危險(xiǎn)性可以通過使用柔軟的支架而得以降低，柔軟支架的作用是改善支架和動(dòng)脈之間的生物學(xué)界面從而降低支架植入過程中的動(dòng)脈損傷的危險(xiǎn)性。關(guān)于聚合物支架或包覆了生物相容纖維的支架的描述可參見美國(guó)專利Nos.6,001,125；5,376,117；及5,628,788。這里引入所有這些專利以作參考。
美國(guó)專利No.5,948,018公開了一種移植物，該移植物包括一個(gè)可膨脹的支架元件，該可膨脹支架元件上覆蓋了一層高彈性的聚合物移植物元件。由于該移植物元件的高伸展性能，因此它不對(duì)支架的擴(kuò)展形成限制。該移植物元件以靜電紡絲技術(shù)來制造，以得到要求的空隙率，從而有利于細(xì)胞的正常生長(zhǎng)。然而，該美國(guó)專利No.5,948,018沒有提到該支架在植入動(dòng)脈的復(fù)雜組織過程中所造成的損傷情況。這種損傷可能會(huì)導(dǎo)致植入位點(diǎn)的局部感染或其他疾病，除非進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幹?，否則這將能抵消掉支架植入的好處。
其他的有關(guān)先前技術(shù)包括Murphy等人的“PercutaneousPolymeric Stents in Porcine Coronary Arteries”，Circulation861596-1604，1992；Jeong等人的“Dose Heparin Release Coatingof the Wallstent limit Thrombosis and Platelet Deposition？”，Circulation 92173A，1995；以及 Wiedermann S.C. 的“Intercoronary Irradiation Markedlly Reduces NecintimalProliferation after Balloon Angioplasty in Swine”，Amer.Col.Cardiol. 251451-1456，1995。
因此，普遍地認(rèn)識(shí)到，需要提供一種有效而可靠的帶有含有藥物的聚合物包覆層的支架組件，該支架組件可植入到血管內(nèi)用來向周圍組織遞送藥劑而不具有上述各種缺點(diǎn)，采用這種支架組件將帶來很大的好處。
發(fā)明綜述根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)內(nèi)容，所提供的支架組件包括一種可膨脹的管形支撐件和至少一種靜電紡絲的聚合物纖維包覆層，該至少一種包覆層中的每一種都具有預(yù)定的空隙率，并且其中至少有一種包覆層包括至少一種引入在該包覆層內(nèi)的藥劑，其目的為在該支架組件植入身體的脈管系統(tǒng)時(shí)或植入之后將該至少一種藥劑遞送到身體的脈管系統(tǒng)內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)內(nèi)容，提供了支架組件的制造方法，該制造方法包括(a)將第一液化聚合物靜電紡絲到一個(gè)可膨脹的管形支撐件上，從而使得該管形支撐件上帶有第一包覆層，該第一包覆層具有預(yù)定的空隙率；(b)將至少一種藥劑引入到該第一包覆層內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)內(nèi)容，提供了一個(gè)治療血管縮窄的方法。該治療方法包括將一個(gè)支架組件部署到縮窄的血管內(nèi)，該支架組件包括一種可膨脹的管形支撐件和至少一種靜電紡絲的聚合物纖維包覆層，該至少一種包覆層中的每一種都具有預(yù)定的空隙率，并且其中至少有一種包覆層中包括至少一種引入在該包覆層內(nèi)的藥劑，其目的為在該支架組件植入身體的脈管系統(tǒng)時(shí)或植入之后將該至少一種藥劑遞送到身體的脈管系統(tǒng)內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)內(nèi)容，提供了一個(gè)使縮窄的血管擴(kuò)大的方法。該方法包括(a)提供一種支架組件，該支架組件包括一種可膨脹的管形支撐件和至少一種靜電紡絲的聚合物纖維包覆層，該至少一種包覆層中的每一種都具有預(yù)定的空隙率，并且其中至少有一種包覆層中包括至少一種引入在該包覆層內(nèi)的藥劑；(b)將該支架組件部署到縮窄血管內(nèi)的縮窄區(qū)域上；以及(c)使該支架組件在血管內(nèi)徑向膨脹以使縮窄區(qū)域擴(kuò)大，并允許血液流過血管。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)內(nèi)容，提供了一個(gè)對(duì)可植入到人體內(nèi)的醫(yī)用植入物進(jìn)行包覆的方法。該方法包括(a)將一種第一液化聚合物靜電紡絲到一個(gè)醫(yī)用植入物上，從而使得該醫(yī)用植入物上帶有第一包覆層，該第一包覆層具有預(yù)定的空隙率；(b)將至少一種藥劑引入到該第一包覆層內(nèi)，從而得到一個(gè)經(jīng)過包覆的醫(yī)用植入物。
根據(jù)下述本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一種藥劑在進(jìn)行靜電紡絲之前預(yù)先和液化的聚合物相混，因此，將所述至少一種藥劑引入第一包覆層的步驟是隨同靜電紡絲而進(jìn)行的。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述醫(yī)用植入物選自移植物、補(bǔ)片和瓣膜。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一種藥劑溶解在液化聚合物中。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一種藥劑懸浮在液化聚合物中。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一種藥劑的用途為治療血管內(nèi)的至少一種疾病。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一種疾病包括支架組件植入過程中血管組織所受到的損傷。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一種疾病選自再狹窄及支架內(nèi)狹窄。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一種疾病是細(xì)胞過度增生。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一種包覆層及至少一種藥劑被設(shè)計(jì)并構(gòu)造成能夠提供一個(gè)預(yù)期的遞送持續(xù)期。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述遞送是通過擴(kuò)散作用來實(shí)施的。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述遞送從所述至少一種包覆層的徑向伸展時(shí)開始，而該徑向伸展是由可膨脹管形支撐件的膨脹所引起的。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一種包覆層包括一個(gè)內(nèi)包覆層及一個(gè)外包覆層。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該內(nèi)包覆層包括一個(gè)襯在可膨脹管形支撐件內(nèi)表面上的層。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該外包覆層包括一個(gè)覆蓋在可膨脹管形支撐件外表面上的層。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一種藥劑由埋在聚合物纖維內(nèi)的顆粒構(gòu)成，該聚合物纖維乃在靜電紡絲過程中制成。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述將至少一種藥劑引入第一包覆層的步驟包括將至少一種藥劑構(gòu)成為壓緊物，以及將該壓緊物分布在聚合物纖維之間，該聚合物纖維乃在靜電紡絲過程中制成。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該壓緊物是膠囊。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該壓緊物呈粉末形式。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述壓緊物的分布是用噴灑方法來實(shí)施的。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述可膨脹管形支撐件包括一種由不銹鋼絲組成的可變形篩網(wǎng)。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述包覆層是管形構(gòu)造的。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述方法還包括將管形支撐件裝到一個(gè)旋轉(zhuǎn)心軸上。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該方法還包括將第二液化聚合物靜電紡絲到該心軸上，從而提供一個(gè)內(nèi)包覆層。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該方法還包括將至少一種輔助的液化聚合物靜電紡絲到第一包覆層上，從而形成了至少一層輔助包覆層。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該方法還包括在管形支撐件上提供至少一種粘附層。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該方法還包括在至少一種包覆層上提供至少一種粘附層。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該粘附層是一種不可透過的粘附層。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述粘附層是用靜電紡絲方法來提供的。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該靜電紡絲步驟包括(1)對(duì)液化聚合物充電，從而制成一種帶電的液化聚合物；(2)將帶電的液化聚合物放到第一電場(chǎng)中；和(3)將帶電的液化聚合物在第一電場(chǎng)中沿著心軸的方向進(jìn)行分配。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該心軸是用導(dǎo)電材料制成的。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該第一電場(chǎng)被界定在心軸及一個(gè)分配電極之間，該分配電極處于相對(duì)于心軸的第一電位上。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述方法還包括提供一個(gè)第二電場(chǎng)，該第二電場(chǎng)由一個(gè)輔助電極來界定，該輔助電極處于相對(duì)于心軸的第二電位上，該第二電場(chǎng)的作用為對(duì)第一電場(chǎng)進(jìn)行修正。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該輔助電極的作用為減少第一電場(chǎng)的不均勻性。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該輔助電極的作用為控制各個(gè)包覆層的纖維方向。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述心軸用絕緣材料制成。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，以所述管形支撐件來作心軸。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述第一電場(chǎng)被界定在該管形支撐件和一個(gè)分配電極之間，該分配電極處于相對(duì)于該管形支撐件的第一電位上。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述方法還包括提供一個(gè)第二電場(chǎng)，該第二電場(chǎng)由一個(gè)輔助電極來界定，該輔助電極處于相對(duì)于管形支撐件的第二電位上，該第二電位用作對(duì)第一電場(chǎng)進(jìn)行修正。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述第一液化聚合物是一種生物相容液化聚合物。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該第一液化聚合物是一種生物降解液化聚合物。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該第一液化聚合物是一種生物穩(wěn)定液化聚合物。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該第一液化聚合物是生物降解液化聚合物和生物穩(wěn)定液化聚合物的組合。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該第二液化聚合物是一種生物相容液化聚合物。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該第二液化聚合物是一種生物降解液化聚合物。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該第二液化聚合物是一種生物穩(wěn)定液化聚合物。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，該第二液化聚合物是生物降解液化聚合物和生物穩(wěn)定液化聚合物的組合。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一種附加液化聚合物中的每一種都獨(dú)立地為生物相容液化聚合物。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一種附加液化聚合物中的每一種都獨(dú)立地為生物降解液化聚合物。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一種附加液化聚合物中的每一種都獨(dú)立地為生物穩(wěn)定液化聚合物。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一種附加液化聚合物中的每一種都獨(dú)立地為生物降解液化聚合物和生物穩(wěn)定液化聚合物的組合。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一種藥劑是肝素。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一種藥劑是一種放射性化合物。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一種藥劑是磺胺嘧啶銀。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述方法還包括在靜電紡絲之前、之中或之后對(duì)心軸進(jìn)行加熱。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，對(duì)心軸的加熱方法選自外部加熱和內(nèi)部加熱。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述外部加熱以至少一個(gè)紅外輻射器來實(shí)施。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述至少一個(gè)紅外輻射器是一個(gè)紅外燈泡。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述內(nèi)部加熱以一個(gè)內(nèi)置的加熱器來實(shí)施。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述內(nèi)置的加熱器是一個(gè)內(nèi)置的電阻加熱器。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述方法還包括從心軸上取下支架組件。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述方法還包括將支架組件浸入一種蒸氣中。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述方法還包括對(duì)該蒸氣進(jìn)行加熱。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述蒸氣是一種飽和的DMF蒸氣。
根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的進(jìn)一步的特征，所述方法還包括將支架組件暴露在部分真空中。
本發(fā)明通過提供一種支架組件及其制造方法而成功地克服了現(xiàn)存的已知支架構(gòu)造所存在的缺點(diǎn)。本發(fā)明支架組件具有遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過先前支架組件的性能特征。
附圖簡(jiǎn)介現(xiàn)在僅僅通過舉例的方法并參照附圖來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述。在具體的涉及附圖的詳細(xì)情況時(shí)，這里強(qiáng)調(diào)指出，圖中通過舉例的方法所展示具體構(gòu)造其目的僅僅是為了對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行圖示討論，所展示的僅是本發(fā)明的原理和概念性的內(nèi)容中相信是最有用的、并且易于理解的那部分內(nèi)容。這里所展示的內(nèi)容是為了使讀者對(duì)本發(fā)明有一個(gè)基本了解所必須的內(nèi)容，而并不打算對(duì)發(fā)明的構(gòu)造作更詳細(xì)的介紹。本專業(yè)的技術(shù)人員能夠從結(jié)合附圖而作的描述中清楚地知道如何在實(shí)踐中以幾種形式來實(shí)施本發(fā)明。
附圖中

圖1為按照本發(fā)明的支架組件的剖視圖；圖2a為按照本發(fā)明的支架組件的端視圖；圖2b為按照本發(fā)明的支架組件的端視圖，該支架組件還包括至少一個(gè)粘附層；圖3所示為一個(gè)管形支撐件，該支撐件的設(shè)計(jì)和構(gòu)造是用來擴(kuò)大體內(nèi)脈管系統(tǒng)中的縮窄血管；圖4所示為管形支撐件的局部視圖，該支撐件包括一種可變形的金屬絲篩網(wǎng)；圖5所示為一個(gè)按本發(fā)明的技術(shù)制造的支架組件布位于動(dòng)脈缺損部位內(nèi)的情況；圖6所示為一種，按照本發(fā)明用來制作至少一種包覆層的聚合物纖維的無紡網(wǎng)片的局部圖；圖7所示為一種聚合物纖維的無紡網(wǎng)片的局部圖，該無紡網(wǎng)片包括一種藥劑，該藥劑由壓緊物組成并分布在靜電紡絲的聚合物纖維之間；圖8所示為一個(gè)典型的先前技術(shù)所用的靜電紡絲設(shè)備；圖9所示為一個(gè)按照本發(fā)明的靜電紡絲設(shè)備，該設(shè)備還包括一個(gè)輔助電極；圖10所示為一個(gè)靜電紡絲設(shè)備，該設(shè)備包括一個(gè)靜電噴灑器、兩個(gè)泵及兩個(gè)浴槽；圖11所示為一個(gè)靜電紡絲設(shè)備，該設(shè)備包括一個(gè)裝載藥劑的供應(yīng)裝置、一個(gè)靜電噴灑器及一個(gè)圓錐形的偏轉(zhuǎn)器。
優(yōu)選實(shí)施方案描述1. 本發(fā)明涉及一種支架組件，該支架組件可以用來治療血管內(nèi)的疾病。具體地說，本發(fā)明可以用來擴(kuò)大縮窄的血管并將一種或幾種藥劑遞送進(jìn)入體內(nèi)脈管系統(tǒng)中。
通過下面的描述并結(jié)合附圖可以對(duì)本發(fā)明支架組件的原理及操作有更好的理解。
在對(duì)本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)說明之前，這里指出，以下的描述及附圖中所陳述的有關(guān)各個(gè)元件的詳細(xì)構(gòu)造及布局的內(nèi)容并不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。本發(fā)明能夠包括其他的許多實(shí)施方案，或是能夠以許多途徑來實(shí)施。另外還要指出，本文的措辭及所使用的術(shù)語(yǔ)僅僅是為了便于進(jìn)行描述，而不應(yīng)當(dāng)理解成為對(duì)本發(fā)明的限制。
現(xiàn)在來看附圖。圖1所示為按照本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的支架組件。該支架組件包括一個(gè)可膨脹的管形支撐件10及至少一個(gè)具有預(yù)定空隙率的包覆層12。根據(jù)本發(fā)明的該優(yōu)選實(shí)施方案，至少一個(gè)包覆層12包括一個(gè)襯在管形支撐件10內(nèi)表面上的內(nèi)包覆層14和一個(gè)覆蓋在管形支撐件10外表面上的外包覆層16。圖2a所示為支架組件的端視圖，圖中展示了管形支撐件10，支撐件10的內(nèi)部覆蓋有內(nèi)包覆層14而外部覆蓋有外包覆層16。圖2b所示也是支架組件的頂視圖，其中至少一個(gè)包覆層12還包括至少一個(gè)粘附層15，其用途為粘結(jié)支架組件的各個(gè)元件。粘附層15的制備方法下面將詳細(xì)介紹。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，至少一種包覆層包括至少一種引入在該層內(nèi)的藥劑，其目的為在該支架組件植入身體的脈管系統(tǒng)時(shí)或植入之后將該至少一種藥劑遞送到身體的脈管系統(tǒng)內(nèi)。該藥劑的用途為治療血管內(nèi)的至少一種疾病。
圖3所示為一個(gè)管形支撐件10，該支撐件10的設(shè)計(jì)和構(gòu)造是用來擴(kuò)大體內(nèi)脈管系統(tǒng)中的縮窄血管。管形支撐件10能夠徑向擴(kuò)展，從而使縮窄的血管擴(kuò)大。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，管形支撐件10及至少一個(gè)包覆層12的合適構(gòu)造可以使支架組件具有這種可膨脹性。首先結(jié)合圖4來描述管形支撐件10的構(gòu)造，而至少一個(gè)包覆層12的構(gòu)造則放在后面描述。
圖4所示為管形支撐件10的局部視圖。支撐件10包括一個(gè)可變形的金屬絲篩網(wǎng)18，該篩網(wǎng)18可以是，例如，一種可變形的不銹鋼絲篩網(wǎng)。因此，當(dāng)該支架組件放入動(dòng)脈內(nèi)的要求位置上時(shí)，管形支撐件10可以徑向膨脹而顯著擴(kuò)大支架組件周圍的動(dòng)脈組織，從而根除動(dòng)脈內(nèi)的血流受阻現(xiàn)象。管形支撐件10的膨脹可以用本專業(yè)公知的任何方法來實(shí)施，例如，使用氣囊導(dǎo)管，或是用諸如鎳鈦諾那樣的呈現(xiàn)溫度激活形狀記憶特性的材料來制作管形支撐件10。
管形支撐件10上覆蓋有至少一個(gè)包覆層12，該包覆層12用聚合物無紡纖維以后面還更詳細(xì)介紹的靜電紡絲技術(shù)來制作。根據(jù)本發(fā)明的該優(yōu)選實(shí)施方案，該聚合物纖維是一種高彈性的聚合物纖維。當(dāng)管形支撐件10徑向膨脹時(shí)該聚合物纖維隨之伸展。現(xiàn)在再次參考圖1，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，至少一個(gè)包覆層12包括內(nèi)包覆層14及外包覆層16，二者都隨管形支撐件10的膨脹而共伸展，亦即管形支撐件10基本上是被覆蓋的。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，內(nèi)包覆層14和/或外包覆層16的長(zhǎng)度可以短于管形支撐件10，這種情況下，管形支撐件10至少有一端是裸露的。在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，可以不設(shè)置內(nèi)包覆層14。
圖5所示為部署在動(dòng)脈內(nèi)的缺損位置20上的支架組件。圖中，包括覆蓋在管形支撐件10外面的外包覆層16在內(nèi)的支架組件的外直徑處于未膨脹狀態(tài)，在這樣的狀態(tài)下，保證可以用，例如，導(dǎo)管來將支架組件通過動(dòng)脈輸送到缺損位點(diǎn)20上。支架組件的膨脹范圍為當(dāng)其位于缺損位點(diǎn)20上時(shí)，膨脹后的支架組件的最大直徑能夠使支架組件周圍的動(dòng)脈組織擴(kuò)大到這樣的程度，即可以根除缺損位點(diǎn)處的血流受阻現(xiàn)象。
將支架組件植入血管可以引起一些血管內(nèi)部的疾病，例如支架組件植入過程中血管組織受傷、再狹窄、支架內(nèi)狹窄及細(xì)胞過度增生等。如上所述，至少一個(gè)包覆層12中包括至少一種引入在該層內(nèi)的藥劑，其目的為將該至少一種藥劑遞送到身體的脈管系統(tǒng)內(nèi)以治療上述疾病。因此，至少一個(gè)包覆層12的用途不但是為了將組件移植到動(dòng)脈上，而且還起了存儲(chǔ)藥劑的作用。所存儲(chǔ)的藥劑將在一段較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)遞送給脈管系統(tǒng)。在上述直徑范圍內(nèi)，至少一個(gè)包覆層12的總體積愈大，其存儲(chǔ)藥劑的能力也愈大。
另外，內(nèi)包覆層14及外包覆層16優(yōu)選為多孔的，以適應(yīng)細(xì)胞從周圍組織中遷出，并促進(jìn)這些細(xì)胞的增生。
圖6所示為用來制作至少一個(gè)包覆層12的聚合物纖維無紡網(wǎng)片的局部視圖。纖維22、24及26相交，并在相交點(diǎn)上連接在一起，如此所造成的空隙使網(wǎng)片成為高度多孔的網(wǎng)片。聚合物纖維無紡網(wǎng)片用下面還將詳細(xì)描述的靜電紡絲技術(shù)來制作。這種技術(shù)所獲得的包覆層能夠用于形成具有獨(dú)一無二優(yōu)點(diǎn)的移植物元件。由于靜電紡絲的纖維是超細(xì)的，因此它們具有特別大的表面積，從而允許大量的藥劑引入其中。靜電紡絲聚合物纖維的表面積接近活性碳，這使得該聚合物纖維無紡網(wǎng)片成為一種有效的局部藥劑遞送系統(tǒng)。另外，內(nèi)包覆層14及外包覆層16的空隙率都可以獨(dú)立地進(jìn)行控制，以形成均勻分布的具有預(yù)定尺寸及方向的空隙，這樣就能促進(jìn)組織的高度向內(nèi)生長(zhǎng)及細(xì)胞的內(nèi)皮化(cell endothelization)。
不管采用何種技術(shù)將藥劑埋在包覆層中，藥劑從至少一個(gè)包覆層12中釋放出來的優(yōu)選機(jī)理是通過擴(kuò)散作用。治療藥劑以預(yù)定的濃度釋放的持續(xù)時(shí)間取決于諸多因素，這些因素可以在制造過程中加以控制。一個(gè)因素是載體聚合物的化學(xué)性能以及將藥劑連接到載體聚合物上的化學(xué)手段。這個(gè)因素可以通過適當(dāng)?shù)剡x擇靜電紡絲所用的一種或多種聚合物的途徑來控制。另一個(gè)因素是身體和藥劑之間的接觸面積，該因素可以用改變靜電紡絲聚合物纖維的自由表面(freesurface)的方法來控制。影響藥劑釋放持續(xù)時(shí)間也是將藥劑引入該至少一個(gè)包覆層12的方法，該因素將在后面作進(jìn)一步的描述。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，至少一個(gè)包覆層12包括許多“子層”。根據(jù)這些子層功能的不同，它們的纖維方向、聚合物類型、所引入的藥劑以及要求的藥劑釋放速率都可以是不同的。于是，在支架組件植入后的頭幾個(gè)小時(shí)及幾天中的藥劑釋放可以通過這樣的途徑來達(dá)到在易于溶解的生物降解聚合物纖維制作的子層中引入一種固溶體，該固溶體中包含諸如抗凝血?jiǎng)┘翱寡ㄐ纬蓜┑人巹?。于是，在植入后的為首一段時(shí)期內(nèi)，所釋放的藥劑包括了抗凝血?jiǎng)┘翱寡ㄐ纬蓜?br> 在圖6中，藥劑可以由顆粒28組成，該顆粒28埋在形成至少一個(gè)包覆層12的一個(gè)子層的靜電紡絲聚合物纖維內(nèi)。這個(gè)方法適用于手術(shù)后的頭幾天及幾個(gè)星期內(nèi)的藥劑釋放。為此，藥劑可以包括抗菌素或抗生素、血栓溶解劑、血管舒張劑等。釋放過程的持續(xù)時(shí)間受到制作相應(yīng)子層的聚合物類型的影響。明確地說，采用適度穩(wěn)定的生物降解聚合物可以保證達(dá)到最佳的釋放速率。
圖7所示為將藥劑引入至少一個(gè)包覆層12的一個(gè)替代方法，該方法可以保證手術(shù)后的頭幾天及幾個(gè)星期內(nèi)的藥劑釋放。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該藥劑由分布在至少一個(gè)包覆層12的靜電紡絲聚合物纖維之間的許多壓緊物30組成。在本發(fā)明的該優(yōu)選實(shí)施方案中，壓緊物30可以采取任何公知的形式，例如，但不限于，適度穩(wěn)定的生物降解聚合物膠囊。
本發(fā)明還能夠提供持續(xù)幾個(gè)月到幾年的藥劑釋放。根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，藥劑被溶解或包封在相應(yīng)的子層中，而制作該子層的材料為生物穩(wěn)定纖維。藥劑從生物穩(wěn)定的子層內(nèi)向外擴(kuò)散的速率很慢，因此就能夠保證藥劑釋放的長(zhǎng)期效應(yīng)。適于這種長(zhǎng)期釋放的藥劑包括，例如，抗血小板劑、生長(zhǎng)因子拮抗劑以及自由基清除劑。
于是，藥劑釋放的順序以及某些特定藥劑的藥效持久時(shí)間取決于引入了藥劑的聚合物的類型、藥劑引入靜電紡絲聚合物纖維的方法、形成至少一個(gè)包覆層12的各個(gè)層的順序、每層的基體形態(tài)學(xué)特征，以及藥劑的濃度。
這些關(guān)鍵因素受控于這里所描述的靜電紡絲制作方法。盡管靜電紡絲可以有效地用于生成大直徑的套管，但是靜電紡絲技術(shù)的本質(zhì)使它難以有效地生成諸如含有藥物的聚合物包覆的支架組件那樣的小直徑產(chǎn)品。具體地說，靜電紡絲制作的小直徑包覆層中的纖維方向主要是軸向的，這就使其徑向強(qiáng)度明顯劣于其軸向強(qiáng)度。
在將本發(fā)明付諸實(shí)踐的過程中我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使基本上為粗而剛強(qiáng)的纖維處于軸向位置，而使基本上為細(xì)而富有彈性的纖維處于橫的方向(極線方向)時(shí)，包覆層的機(jī)械強(qiáng)度便可得到改善。
于是，本發(fā)明提供了一個(gè)制作支架組件的方法。該方法包括將第一液化聚合物靜電紡絲到可膨脹管形支撐件10上，以在該管形支撐件10上包覆一層具有預(yù)定空隙率的第一包覆層；以及將至少一種藥劑引入該第一包覆層。如上所述，在某些實(shí)施方案中，藥劑在進(jìn)行靜電紡絲之前便和液化聚合物進(jìn)行混合，因此藥劑引入第一包覆層的步驟是和靜電紡絲步驟是同步完成的。
靜電紡絲步驟可以用本專業(yè)公知的任何靜電紡絲設(shè)備來實(shí)施?，F(xiàn)在再次參照附圖。圖8所示為一個(gè)典型的靜電紡絲設(shè)備，該設(shè)備包括一個(gè)泵40、一個(gè)和動(dòng)力源43相連的心軸42以及一個(gè)分配電極44。泵40和一個(gè)浴槽41相連通，并且用于將存儲(chǔ)在浴槽41中的液態(tài)聚合物通過注射管(圖8中未表示)抽出來抽到分配電極44中。心軸42及分配電極44之間保持一個(gè)第一電位差，因此二者之間便產(chǎn)生一個(gè)第一電場(chǎng)。根據(jù)靜電紡絲方法，液化聚合物被抽入分配電極44后便經(jīng)受到第一電場(chǎng)的作用而充電并分布到心軸42的方向上。液化聚合物射流在電極間空間內(nèi)高速運(yùn)動(dòng)時(shí)冷卻或是其中的溶劑蒸發(fā)，于是形成纖維并被收集在心軸42表面上。
圖9所示為本發(fā)明制作支架組件的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案所用的靜電紡絲設(shè)備。該方法還可以包括設(shè)置一個(gè)第二電場(chǎng)，該第二電場(chǎng)由一個(gè)輔助電極46來界定，該輔助電極相對(duì)于心軸42保持一個(gè)第二電位差。第二電場(chǎng)(以及輔助電極46)的作用為對(duì)第一電場(chǎng)進(jìn)行修正，以在形成包覆層的時(shí)候保證獲得預(yù)定的纖維方向。為了制作一個(gè)綜合具有上述各個(gè)結(jié)構(gòu)特征的支架組件，獲得所述預(yù)定的纖維方向是很重要的。
在制作管形支撐件10的外包覆層16時(shí)可以有兩種做法。第一是在進(jìn)行靜電紡絲之前將管形支撐件10裝在心軸42上，第二是以管形支撐件10本身作心軸。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，以心軸42來作管形支撐件10的載體，心軸42可以作為一個(gè)金屬電極而被施加上一個(gè)高電壓以建立起電場(chǎng)。隨后，聚合物纖維從分配電極44上冒出并射向心軸42，從而在管形支撐件10上形成了外包覆層16。這樣的包覆既覆蓋了管形支撐件10的金屬絲又覆蓋了金屬絲和金屬絲之間的間隙。
在其他實(shí)施方案中，外包覆層16暴露出金屬絲和金屬絲之間的間隙，而是僅僅覆蓋在管形支撐件10的金屬絲上。這可以這樣來達(dá)到或是以管形支撐件10本身來作心軸，或是不用導(dǎo)電材料而是用絕緣材料來制作心軸。根據(jù)本發(fā)明的該實(shí)施方案，管形支撐件10的金屬篩網(wǎng)用作為電極而和高壓電源相連以建立起一個(gè)靜電場(chǎng)，該電場(chǎng)僅僅延伸到支架為止而不延伸到心軸(在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用了絕緣材料的心軸)。這樣，聚合物纖維僅僅附著在管形支撐件10的金屬絲上而暴露出金屬絲之間的間隙。無論在何種場(chǎng)合下，所制得的覆蓋有聚合物的支架都是具有微孔的，微孔的作用是便于藥劑從支架組件遞送到身體的脈管系統(tǒng)內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該方法還包括提供一個(gè)襯在管形支撐件10的內(nèi)表面上的內(nèi)包覆層14。因此，根據(jù)本發(fā)明的該優(yōu)選實(shí)施方案，首先要直接在心軸42上進(jìn)行靜電紡絲包覆以制作內(nèi)包覆層14。一旦心軸42包覆完，靜電紡絲便暫停進(jìn)行，然后將管形支撐件10滑套到心軸上并拖到內(nèi)包覆層14上面，然后再在管形支撐件10上重新進(jìn)行靜電紡絲以制作外包覆層16。
因?yàn)閮?nèi)包覆層14制作完后要求停止一段時(shí)間，在這一暫停期內(nèi)包覆層14中的大部分溶劑可能會(huì)蒸發(fā)掉。當(dāng)重新進(jìn)行下一工序時(shí)便可能導(dǎo)致支架組件的兩個(gè)元件之間的弱粘接，而當(dāng)支架移植物張開時(shí)則可能出現(xiàn)包覆層分層現(xiàn)象。
本發(fā)明通過兩項(xiàng)優(yōu)化技術(shù)成功地解決了上述缺點(diǎn)。根據(jù)其中一項(xiàng)技術(shù)，內(nèi)包覆層14的外子層和外包覆層16的內(nèi)子層各用高性能的靜電紡絲層來形成。性能提高的典型范圍在約50％到約100％之間。該技術(shù)以較粗的纖維以及顯著增加的溶劑含量制作出致密的粘附層。該粘附層的典型厚度在約20微米到約30微米之間的范圍內(nèi)。和支架組件的整個(gè)直徑相比這個(gè)厚度是很小的，因此不會(huì)對(duì)包覆層的總性能造成顯著影響。根據(jù)一項(xiàng)替代技術(shù)，該粘附層包括一種替代聚合物。和基體聚合物相比較，該替代聚合物的分子量更小并具有較高的彈性及反應(yīng)活性。
為了改善各層和管形支撐件10之間粘接情況，還可采用其他技術(shù)。例如，可以使用各種不同的粘合劑、底漆、焊接劑、溶劑蒸氣內(nèi)的化學(xué)連接等。適用的材料的例子包括諸如氨基乙基氨基丙基-三?；柰榈裙柰椤?br> 用靜電紡絲技術(shù)來制作至少一個(gè)包覆層12的好處是可以自由地選擇聚合物的類型及纖維的厚度，因此所制得的最終產(chǎn)品在強(qiáng)度、彈性及上述其他性能方面能夠具有所需的綜合性能。另外，以多個(gè)子層交替的次序來形成至少一個(gè)包覆層12，其中每個(gè)子層都以不同取向的纖維來制作，決定了空隙率沿支架組件壁厚的分布特性。此外，靜電紡絲技術(shù)的另一個(gè)好處是可以將待引入到纖維中的各種化學(xué)成分，諸如藥劑，在進(jìn)行靜電紡絲之前就混合到液化聚合物中。
圖10所示為根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案來制作支架組件所用的靜電紡絲設(shè)備。在本發(fā)明的該實(shí)施方案中，藥劑在進(jìn)行靜電紡絲之前在浴槽52中和液化聚合物進(jìn)行混合。所得的混合物由泵50輸送到靜電噴灑器54以噴灑到管形支撐件10(圖中未表示)上，該管形支撐件10裝在心軸42上。優(yōu)選的是，對(duì)徑向強(qiáng)度基本上沒有貢獻(xiàn)的軸向取向的纖維可以用生物降解聚合物來制造，并且其中載有藥劑。這樣的藥劑引入方式將使藥劑得以在纖維的生物降解期間內(nèi)緩慢釋放。可以采用任何合適的方法將藥劑混入液化聚合物中，例如采用溶解或懸浮方法。藥劑可以由顆粒組成，也可以呈溶解狀態(tài)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，其中打算將藥劑陷入到該至少一個(gè)包覆層12的無紡網(wǎng)片的空隙中。該藥劑優(yōu)選呈粉末狀或微膠囊顆粒狀，這樣就可以在至少一個(gè)包覆層12的某個(gè)特定層一旦形成時(shí)就將該藥劑以顆粒簇流的方式噴灑到該特定層上。
圖11所示為根據(jù)本發(fā)明的該優(yōu)選實(shí)施方案所使用的靜電紡絲設(shè)備。一種生物相容藥劑從供應(yīng)源58中抽出并供應(yīng)到靜電噴灑器56中。該藥劑通過一個(gè)圓錐形的偏轉(zhuǎn)器60以藥劑顆粒噴霧的形式對(duì)著支架組件噴灑出。
應(yīng)當(dāng)指出，盡管這里具體結(jié)合管形支撐件10來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述，其他各種不一定必需為管形構(gòu)造形式的醫(yī)用植入物也可以用本發(fā)明的技術(shù)來進(jìn)行包覆。例如移植物和補(bǔ)片可以在植入之前或應(yīng)用之前進(jìn)行包覆并引入藥劑，從而具有這里所述各種好處。
所述至少一個(gè)包覆層12可以用任何公知的生物相容聚合物材料制造。在引入藥劑的各層中，聚合物纖維優(yōu)選是一種生物降解聚合物和生物穩(wěn)定聚合物的組合。
具有相對(duì)較低的長(zhǎng)期組織應(yīng)答的生物穩(wěn)定聚合物包括聚碳酸酯型的脂肪族聚氨基甲酸酯、硅氧烷型的芳香族聚氨基甲酸酯、聚二甲基硅氧烷及其他的硅橡膠、聚酯、聚烯烴、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯基鹵素聚合物及共聚物、聚乙烯芳香化合物、聚乙烯酯、聚酰胺、聚酰亞胺、聚醚以及許多能夠溶解在合適的溶劑中并靜電紡絲到支架上的其他聚合物。
適用的形成可生物降解纖維的聚合物包括聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚己內(nèi)酯、聚亞磷酸酯、聚(羥基-丁酸酯)、聚(乙醇酸)、聚(DL-乳酸)、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、某些共聚物及生物分子諸如DNA、絲、聚氨基葡糖及纖維素。
這些易于被微生物和酶降解的親水性的或疏水性的聚合物很適于制作藥劑的膠囊。特別是聚己內(nèi)酯，該聚合物具有比別的大多數(shù)聚合物更慢的降解速率，因此特別適于藥劑的長(zhǎng)期受控釋放，使藥劑的釋放期長(zhǎng)達(dá)約2年到約3年。
適于引入至少一個(gè)包覆層12中的藥劑可以包括肝素、三(十二烷基)甲基銨-肝素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、噻氯匹定、地塞米松、caumadin以及其他通常從下列藥劑種類中選得的藥劑抗血栓形成藥、雌激素、皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞生長(zhǎng)抑止劑、抗凝聚藥、血管舒張藥、抗血小板藥、血栓溶解藥、抗菌素或抗生素、抗有絲分裂藥、抗增生藥、抗分泌藥、非類固醇消炎藥、生長(zhǎng)因子拮抗劑、自由基清除劑、抗氧化劑、不透X射線劑(radiopaque agents)、免疫抑止劑以及輻射標(biāo)記劑。
本專業(yè)的技術(shù)人員在閱讀了下面將要描述的實(shí)例后將對(duì)本發(fā)明的其他目的、好處及新的特點(diǎn)了解得更清楚。這些實(shí)例對(duì)本發(fā)明的范圍不構(gòu)成限制。此外，本發(fā)明的上述內(nèi)容及權(quán)利要求書中涉及的各個(gè)實(shí)施方案及各項(xiàng)內(nèi)容都在下面將要描述的實(shí)例中得到實(shí)驗(yàn)支持。
實(shí)例現(xiàn)在參考下面的實(shí)例這些實(shí)例與上述描述一起僅對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性的說明。
材料、器件及方法包覆層用Thermedics Polymer Products公司銷售的CarbothanePC-3575制作。此聚合物具有符合要求的成纖維能力，并且是一種具有親脂性藥劑引入能力的生物相容聚合物。所有實(shí)驗(yàn)中使用的溶劑為二甲基甲酸胺和甲苯的混合物，其中二甲基甲酸胺和甲苯的比例范圍為從1∶1到1∶2。
靜電紡絲使用Harvard Apparatus公司銷售的PHD 2000注射泵。分配電極為一個(gè)內(nèi)徑為0.9毫米的噴絲帽。該噴絲帽的噴絲速率在0.05毫升/分鐘到5毫升/分鐘之間。心軸電位保持為約20-50千伏，而分配電極接地。心軸用經(jīng)過拋光的不銹鋼制造，其轉(zhuǎn)速為100-150轉(zhuǎn)/分鐘。
分配電極和沉積電極之間的距離約為25到35厘米。分配電極以柔軟的聚四氟乙烯管和泵相連。分配電極沿著心軸的軸向作行程為30到40毫米的往復(fù)運(yùn)動(dòng)，往復(fù)頻率為2-3次/分鐘。
實(shí)例1支架組件的長(zhǎng)度為16毫米。支架組件中的管形支撐件乃是一個(gè)膨脹狀態(tài)直徑為3毫米，非膨脹狀態(tài)直徑為1.9毫米的不銹鋼支架。使用的不銹鋼支架通常用于導(dǎo)管和氣囊血管成形術(shù)。為了提高聚合物包覆層的粘附品質(zhì)，該支架暴露在160-180千焦耳/米2的電暈放電之下，用乙醇和去離子水漂洗并在氮?dú)饬髦懈稍?。溶液的濃度?％；粘度為560厘泊；電導(dǎo)為0.8微西門子。所用藥劑為肝素的四氫呋喃溶液，濃度為250單位/毫升。聚合物與肝素溶液的比例為100∶1。心軸是一根直徑為1.8毫米長(zhǎng)100毫米的金屬棒。
為了保證小曲率半徑電極的均勻、高質(zhì)量的包覆，在心軸附近距離心軸軸線40毫米處設(shè)置了一個(gè)平面形的輔助電極，該輔助電極的電位和心軸的電位基本上相等。
包覆過程分為兩個(gè)步驟。第一，在心軸上以靜電紡絲方法制作一個(gè)厚度約40微米的聚合物纖維層。一旦第一步驟完成，即將管形支撐件放到該第一包覆層上，于是得到該管形支撐件的內(nèi)包覆層。第二，在管形支撐件的外表面上制作一個(gè)厚度約100微米的外包覆層。
再將支架組件從心軸上取下，并將其放到溫度為45℃的DMF飽和蒸氣氛圍中約30秒鐘，以保證內(nèi)、外包覆層之間具有高品質(zhì)的粘結(jié)強(qiáng)度。最后，為了去除殘余的溶劑，將支架組件暴露在部分真空條件下處理約24小時(shí)。
實(shí)例2支架組件的制作如實(shí)例1。然而藥劑是肝素和15％的聚(DL-丙交酯-CD-乙交酯)的三氯甲烷溶液的混合物，肝素的濃度為380單位/毫升。
另外，使用了分配電極。兩個(gè)電極同時(shí)進(jìn)行靜電紡絲。一個(gè)電極裝在另一個(gè)電極上方，二者的高度差20毫米。第一個(gè)電極用來進(jìn)行聚氨基甲酸酯紡絲，而另一個(gè)電極同時(shí)進(jìn)行生物降解聚合物聚(L-乳酸)紡絲。為了保證聚氨基甲酸酯和生物降解聚合物纖維體積之間的適當(dāng)比例，第一噴絲帽的溶液供應(yīng)流率為0.1毫升/分鐘而第二噴絲帽的供應(yīng)流率為0.03毫升/分鐘。
實(shí)例3支架組件的制作材料同實(shí)例1。
包覆過程分兩個(gè)步驟進(jìn)行。第一步，在心軸上以靜電紡絲方法制作一個(gè)厚度約60微米的聚合物纖維包覆層。一旦第一步驟完成，即將管形支撐件放到該第一包覆層上，于是得到該管形支撐件的內(nèi)包覆層。在制作外包覆層之前，將一個(gè)120毫米直徑的環(huán)形輔助電極裝到心軸后面16毫米的位置上。
輔助電極用1毫米粗的絲材制造。輔助電極的耦合平面和心軸的縱軸垂直。如同實(shí)例1，輔助電極的電位和心軸電位基本上相等；但和實(shí)例1不同的是輔助電極和噴絲帽機(jī)械動(dòng)態(tài)連接在一起，因此二者同步地位移。
第二包覆層的制作同實(shí)例1，直至包覆層的總厚度達(dá)到100微米。
實(shí)驗(yàn)表明載有肝素的生物降解聚合物纖維的主要方向與心軸縱軸的方向一致，而聚氨基甲酸酯纖維的主要方向則為橫向(極線方向)。
實(shí)例4支架組件的制作如同實(shí)例1。而聚合物溶液中加有阿司匹林粉末。顆粒的均方根(RMS)直徑等于0.2微米。溶液中粉末的質(zhì)量含量占干聚合物(dry polymer)質(zhì)量的3.2％。為了得到穩(wěn)定的懸浮體，混合物用Freed electric銷售的磁攪拌器進(jìn)行混合6小時(shí)，并且間歇地(1∶60)作用以PUC40器件所發(fā)生的32千赫茲的超聲波。
實(shí)例5支架組件的制作如同實(shí)例3，但所用溶液的粘度更高(達(dá)770厘泊)，電導(dǎo)也更高(2微西門子)。具有這樣特征的溶液有助于生成更粗的纖維及更薄的織物結(jié)構(gòu)。
另外，阿司匹林被傳送到一個(gè)流化床中再送到噴絲帽。噴射和靜電紡絲同時(shí)以間斷的模式進(jìn)行5秒鐘的噴射繼之以60秒的中斷。分配電極和心軸之間的電位差為23千伏，電極之間的間距為15厘米，粉末的供應(yīng)速率為100毫克/分鐘。
實(shí)例6用這里所述的方法制作帶有內(nèi)包覆層及外包覆層的支架組件。外包覆層用具有實(shí)例4所列參數(shù)的聚合物溶液制造，不過其中如實(shí)例3所述僅加有肝素溶液。支架的內(nèi)包覆層用具有實(shí)例1所列參數(shù)的聚合物溶液制造，不過其中僅如實(shí)例3所述加有肝素溶液。因此，內(nèi)包覆層的特征是具有細(xì)的纖維和尺寸為約1微米的微孔。這一特征的包覆確保有效的表面內(nèi)表皮化。外表面則具有尺寸為約5-15微米的微孔以保證組織的向內(nèi)生長(zhǎng)。
實(shí)例7支架組件的制作如同實(shí)例1。但是內(nèi)、外包覆層中所引入的藥劑不是肝素而是含6％ratamycine的三氯甲烷溶液。
實(shí)例8支架組件的制作如同實(shí)例1。但外包覆層中所引入的藥劑不是肝素而是噻氯匹定的三氯甲烷溶液，而內(nèi)包覆層的制作如同實(shí)例1。
實(shí)例9支架組件的制作材料同實(shí)例1。但在進(jìn)行靜電紡絲包覆之前，先將支架浸入TECOFLEX粘合劑的1-MP溶液中。另外，輔助電極和心軸間的距離減為20毫米。此外，省略了在溶劑蒸氣中進(jìn)行后處理的步驟。
本實(shí)例的目的是生成一種外包覆層，該外包覆層僅僅覆蓋在管形支撐件的金屬絲上而暴露出金屬絲之間的間隙。因此，所用的心軸是用絕緣材料制造的，而管形支撐件通過電接觸保持25千伏的電位。
盡管已結(jié)合特定的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)描述，但本專業(yè)的技術(shù)人員都顯然能夠構(gòu)想出許多替代的方案或?qū)@些實(shí)施方案作出許多修改及改型。因此，在權(quán)利要求書中將把所有這些替代方案、修改及改型包括在本發(fā)明的精神及范圍內(nèi)。
本說明書所述及的所有刊物、專利及專利申請(qǐng)的全文都引入在本文中以作參考，所有這些刊物、專利及專利申請(qǐng)所具體及單獨(dú)表明的內(nèi)容都引入在這里以作參考。此外，本申請(qǐng)中對(duì)這些參考文件的任何引證或鑒辨都不應(yīng)該解釋成申請(qǐng)人承認(rèn)在先前技術(shù)中存在本發(fā)明的內(nèi)容。
權(quán)利要求
1.一種支架組件，該支架組件包括一個(gè)可膨脹的管形支撐件及至少一個(gè)靜電紡絲的聚合物纖維包覆層，每個(gè)所述至少一個(gè)包覆層都具有預(yù)定的空隙率，該至少一種包覆層包括至少一種引入在該層內(nèi)的藥劑，以在該支架組件植入身體的脈管系統(tǒng)時(shí)或植入之后將該至少一種藥劑遞送到身體的脈管系統(tǒng)內(nèi)。
2.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述可膨脹管形支撐件被設(shè)計(jì)并構(gòu)造成用來擴(kuò)大所述身體的脈管系統(tǒng)內(nèi)的縮窄血管。
3.如權(quán)利要求1的支架組件，其中每個(gè)所述至少一個(gè)包覆層獨(dú)立地為管形結(jié)構(gòu)。
4.如權(quán)利要求2的支架組件，其中所述至少一種藥劑用來治療所述血管內(nèi)的至少一種疾病。
5.如權(quán)利要求4的支架組件，其中所述至少一種疾病包括支架組件植入過程中對(duì)所述血管組織所造成的損傷。
6.如權(quán)利要求4的支架組件，其中所述至少一種疾病選自再狹窄及支架內(nèi)狹窄。
7.如權(quán)利要求4的支架組件，其中所述至少一種疾病為細(xì)胞過度增生。
8.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述至少一個(gè)包覆層及至少一種藥劑被構(gòu)造并設(shè)計(jì)成能夠提供預(yù)定的藥劑持續(xù)釋放速率以實(shí)現(xiàn)所述遞送。
9.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述至少一個(gè)包覆層及至少一種藥劑被構(gòu)造并設(shè)計(jì)成能夠提供所述遞送的預(yù)定的持續(xù)期。
10.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述遞送依靠擴(kuò)散作用來實(shí)施。
11.如權(quán)利要求10的支架組件，其中所述遞送從所述至少一個(gè)包覆層的徑向擴(kuò)展開始，該徑向擴(kuò)展由所述可膨脹管形支撐件的膨脹所造成。
12.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述可膨脹管形支撐件包括一種可變形的金屬絲篩網(wǎng)。
13.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述可膨脹管形支撐件包括一種可變形的不銹鋼絲篩網(wǎng)。
14.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述至少一個(gè)包覆層包括一個(gè)內(nèi)包覆層及一個(gè)外包覆層。
15.如權(quán)利要求14的支架組件，其中所述內(nèi)包覆層包括一個(gè)襯在所述可膨脹管形支撐件內(nèi)表面上的層。
16.如權(quán)利要求14的支架組件，其中所述外包覆層包括一個(gè)覆蓋在所述可膨脹管形支撐件外表面上的層。
17.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述靜電紡絲聚合物纖維以生物相容聚合物制成。
18.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述靜電紡絲聚合物纖維中的至少一部分由生物降解聚合物制成。
19.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述靜電紡絲聚合物纖維中的至少一部分由生物穩(wěn)定聚合物制成。
20.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述靜電紡絲聚合物纖維中的至少一部分由生物降解聚合物和生物穩(wěn)定聚合物的組合制成。
21.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述靜電紡絲聚合物纖維由液化聚合物制成。
22.如權(quán)利要求21的支架組件，其中所述至少一種藥劑溶解在所述液化聚合物中。
23.如權(quán)利要求21的支架組件，其中所述至少一種藥劑懸浮在所述液化聚合物中。
24.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述至少一種藥劑由分布在所述至少一個(gè)包覆層的所述靜電紡絲聚合物纖維之間的壓緊物組成。
25.如權(quán)利要求24的支架組件，其中所述壓緊物是膠囊。
26.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述至少一種藥劑由埋在所述靜電紡絲聚合物纖維中的顆粒組成。
27.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述至少一個(gè)包覆層包括一種粘附層。
28.如權(quán)利要求27的支架組件，其中所述粘附層是一種不可透過的粘附層。
29.如權(quán)利要求27的支架組件，其中所述粘附層由靜電紡絲聚合物纖維形成。
30.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述靜電紡絲聚合物纖維選自聚對(duì)苯二甲酸乙二酯纖維和聚氨基甲酸酯纖維。
31.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述至少一種藥劑包括肝素或肝素的衍生物。
32.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述至少一種藥劑包括一種放射性化合物。
33.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述至少一種藥劑包括磺胺嘧啶銀。
34.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述至少一種藥劑包括一種抗增生劑。
35.如權(quán)利要求1的支架組件，其中所述至少一種藥劑包括一種抗凝聚劑。
36.如權(quán)利要求12的支架組件，其中所述至少一個(gè)包覆層僅僅覆蓋在所述金屬絲上而暴露出所述金屬絲之間的間隙。
37.如權(quán)利要求12的支架組件，其中所述至少一個(gè)包覆層基本上不僅覆蓋在所述金屬絲上而且還覆蓋所述金屬絲之間的間隙。
38.一種制造支架組件的方法，該方法包括(a)將一種第一液化聚合物靜電紡絲到一個(gè)可膨脹管形支撐件上，從而使所述管形支撐件覆蓋上一個(gè)具有預(yù)定空隙率的第一包覆層；以及(b)將至少一種藥劑引入所述第一包覆層。
39.如權(quán)利要求38的方法，其中所述至少一種藥劑在進(jìn)行靜電紡絲之前和所述液化聚合物相混合，因此所述將所述至少一種藥劑引入所述第一包覆層的步驟和所述靜電紡絲過程同步進(jìn)行。
40.如權(quán)利要求39的方法，其中所述至少一種藥劑溶解在所述液化聚合物中。
41.如權(quán)利要求39的方法，其中所述至少一種藥劑懸浮在所述液化聚合物中。
42.如權(quán)利要求39的方法，其中所述至少一種藥劑由埋在靜電紡絲過程所制成的聚合物纖維中的顆粒組成。
43.如權(quán)利要求38的方法，其中所述將至少一種藥劑引入所述第一包覆層的步驟包括將所述至少一種藥劑構(gòu)成壓緊物，以及將該壓緊物分布到由所述靜電紡絲步驟所制成的聚合物纖維之間。
44.如權(quán)利要求43的方法，其中所述壓緊物是膠囊。
45.如權(quán)利要求43的方法，其中所述壓緊物呈粉末形式。
46.如權(quán)利要求43的方法，其中所述壓緊物的分布通過噴灑來實(shí)施。
47.如權(quán)利要求38的方法，其中所述可膨脹管形支撐件包括一種可變形的金屬絲篩網(wǎng)。
48.如權(quán)利要求38的方法，其中所述可膨脹管形支撐件包括一種可變形的不銹鋼絲篩網(wǎng)。
49.如權(quán)利要求38的方法，其中所述所述包覆層是管形結(jié)構(gòu)的。
50.如權(quán)利要求38的方法，該方法還包括在進(jìn)行步驟(a)之前將所述管形支撐件裝到一個(gè)旋轉(zhuǎn)心軸上。
51.如權(quán)利要求50的方法，該方法還包括在進(jìn)行步驟(a)之前將第二液化聚合物靜電紡絲到所述心軸上，從而形成一個(gè)內(nèi)包覆層。
52.如權(quán)利要求38的方法，該方法還包括將至少一種附加液化聚合物靜電紡絲到所述第一包覆層上，從而形成至少一種附加包覆層。
53.如權(quán)利要求38的方法，該方法還包括在所述管形支撐件上制作至少一個(gè)粘附層。
54.如權(quán)利要求51的方法，該方法還包括在至少一個(gè)包覆層上制作至少一個(gè)粘附層。
55.如權(quán)利要求53的方法，其中所述粘附層是一種不可透過的粘附層。
56.如權(quán)利要求54的方法，其中所述粘附層是一種不可透過的粘附層。
57.如權(quán)利要求53的方法，其中所述制作至少一個(gè)粘附層是通過靜電紡絲來實(shí)施的。
58.如權(quán)利要求54的方法，其中所述制作至少一個(gè)粘附層是通過靜電紡絲來實(shí)施的。
59.如權(quán)利要求50的方法，其中所述靜電紡絲步驟包括(a)給所述液化聚合物充電，從而產(chǎn)生帶電的液化聚合物；(b)將所述帶電的液化聚合物置入第一電場(chǎng)中；以及(c)將所述第一電場(chǎng)中的所述帶電的液化聚合物沿著所述心軸的方向進(jìn)行分配。
60.如權(quán)利要求59的方法，其中所述心軸是一種導(dǎo)電材料。
61.如權(quán)利要求60的方法，其中所述第一電場(chǎng)在所述心軸和分配電極之間界定，該分配電極處于相對(duì)于所述心軸的第一電位上。
62.如權(quán)利要求60的方法，該方法還包括產(chǎn)生一個(gè)第二電場(chǎng)，該第二電場(chǎng)由一個(gè)輔助電極界定，該輔助電極處于相對(duì)于所述心軸的第二電位上，該第二電場(chǎng)的用途為對(duì)所述第一電場(chǎng)進(jìn)行修正。
63.如權(quán)利要求62的方法，其中所述輔助電極的用途為減少所述第一電場(chǎng)的不均勻性。
64.如權(quán)利要求62的方法，其中所述輔助電極的用途為控制每個(gè)所述包覆層的纖維方向。
65.如權(quán)利要求59的方法，其中所述心軸是一種絕緣材料。
66.如權(quán)利要求59的方法，其中用所述管形支撐件來作心軸。
67.如權(quán)利要求65的方法，其中所述第一電場(chǎng)在所述管形支撐件和一個(gè)分配電極之間界定，該分配電極處于相對(duì)于所述管形支撐件的第一電位上。
68.如權(quán)利要求65的方法，該方法還包括產(chǎn)生一個(gè)第二電場(chǎng)，該第二電場(chǎng)由一個(gè)輔助電極界定，該輔助電極處于相對(duì)于所述管形支撐件的第二電位上，該第二電場(chǎng)的用途為對(duì)所述第一電場(chǎng)進(jìn)行修正。
69.如權(quán)利要求68的方法，其中所述輔助電極的用途為減少所述第一電場(chǎng)的不均勻性。
70.如權(quán)利要求68的方法，其中所述輔助電極的用途為控制每個(gè)所述包覆層的纖維方向。
71.如權(quán)利要求38的方法，其中所述第一液化聚合物是一種生物相容液化聚合物。
72.如權(quán)利要求38的方法，其中所述第一液化聚合物是一種生物降解液化聚合物。
73.如權(quán)利要求38的方法，其中所述第一液化聚合物是一種生物穩(wěn)定液化聚合物。
74.如權(quán)利要求38的方法，其中所述第一液化聚合物是一種生物降解液化聚合物和生物穩(wěn)定液化聚合物的組合。
75.如權(quán)利要求51的方法，其中所述第二液化聚合物是一種生物相容液化聚合物。
76.如權(quán)利要求51的方法，其中所述第二液化聚合物是一種生物降解液化聚合物。
77.如權(quán)利要求51的方法，其中所述第二液化聚合物是一種生物穩(wěn)定液化聚合物。
78.如權(quán)利要求51的方法，其中所述第二液化聚合物是一種生物降解液化聚合物和生物穩(wěn)定液化聚合物的組合。
79.如權(quán)利要求52的方法，其中每種所述至少一種附加液化聚合物都獨(dú)立地是一種生物相容液化聚合物。
80.如權(quán)利要求52的方法，其中所述至少一種附加液化聚合物都獨(dú)立地是一種生物降解液化聚合物。
81.如權(quán)利要求52的方法，其中所述至少一種附加液化聚合物都獨(dú)立地是一種生物穩(wěn)定液化聚合物。
82.如權(quán)利要求52的方法，其中所述至少一種附加液化聚合物都獨(dú)立地是一種生物降解液化聚合物和生物穩(wěn)定液化聚合物的組合。
83.如權(quán)利要求38的方法，其中所述至少一種藥劑是肝素。
84.如權(quán)利要求38的方法，其中所述至少一種藥劑是放射性化合物。
85.如權(quán)利要求38的方法，其中所述至少一種藥劑是磺胺嘧啶銀。
86.如權(quán)利要求50的方法，該方法還包括在靜電紡絲步驟之前、之中、或之后對(duì)所述心軸進(jìn)行加熱。
87.如權(quán)利要求86的方法，其中對(duì)所述心軸的所述加熱選自外部加熱及內(nèi)部加熱。
88.如權(quán)利要求87的方法，其中所述外部加熱是通過至少一個(gè)紅外輻射器來實(shí)施的。
89.如權(quán)利要求88的方法，其中所述至少一個(gè)紅外輻射器是一個(gè)紅外線燈泡。
90.如權(quán)利要求87的方法，其中所述內(nèi)部加熱是通過一個(gè)內(nèi)置加熱器來實(shí)施的。
91.如權(quán)利要求90的方法，其中所述內(nèi)置加熱器是一個(gè)內(nèi)置的電阻加熱器。
92.如權(quán)利要求50的方法，該方法還包括從所述心軸上取下支架組件。
93.如權(quán)利要求92的方法，該方法還包括將支架組件浸在蒸氣中。
94.如權(quán)利要求93的方法，該方法還包括對(duì)所述蒸氣進(jìn)行加熱。
95.如權(quán)利要求92的方法，其中所述蒸氣是一種飽和的DMF蒸氣。
96.如權(quán)利要求38的方法，該方法還包括將支架組件暴露在部分真空中進(jìn)行處理。
97.一個(gè)治療縮窄血管的方法，該方法包括將一個(gè)支架組件布入縮窄血管內(nèi)，所述支架組件包括一個(gè)可膨脹的管形支撐件以及至少一個(gè)靜電紡絲聚合物纖維的包覆層，每個(gè)所述至少一個(gè)包覆層具有預(yù)定的空隙率，所述至少一個(gè)包覆層包括至少一種引入在該層內(nèi)的藥劑，其目的為在該支架組件植入身體的脈管系統(tǒng)時(shí)或植入之后將該至少一種藥劑遞送到身體的脈管系統(tǒng)內(nèi)。
98.如權(quán)利要求97的方法，其中所述可膨脹管形支撐件被設(shè)計(jì)并構(gòu)造成用來擴(kuò)大所述身體的脈管系統(tǒng)內(nèi)的縮窄血管。
99.如權(quán)利要求97的方法，其中每個(gè)所述至少一個(gè)包覆層都獨(dú)立地為管形結(jié)構(gòu)。
101.如權(quán)利要求98的方法，其中所述至少一種藥劑用來治療所述血管內(nèi)的至少一種疾病。
101.如權(quán)利要求100的方法，其中所述至少一種疾病包括支架組件植入過程中對(duì)所述血管組織所造成的損傷。
102.如權(quán)利要求100的方法，其中所述至少一種疾病選自再狹窄及支架內(nèi)狹窄。
103.如權(quán)利要求100的方法，其中所述至少一種疾病為細(xì)胞過度增生。
104.如權(quán)利要求97的方法，其中所述至少一個(gè)包覆層及至少一種藥劑被構(gòu)造并設(shè)計(jì)成能夠提供預(yù)定的藥劑持續(xù)釋放速率以實(shí)現(xiàn)所述遞送。
105.如權(quán)利要求97的方法，其中所述至少一個(gè)包覆層及至少一種藥劑被構(gòu)造并設(shè)計(jì)成能夠提供所述遞送的預(yù)定的持續(xù)期。
106.如權(quán)利要求97的方法，其中所述遞送依靠擴(kuò)散作用來實(shí)施。
107.如權(quán)利要求106的方法，其中所述遞送從所述至少一個(gè)包覆層的徑向擴(kuò)展開始，該徑向擴(kuò)展由所述可膨脹管形支撐件的膨脹所造成。
108.如權(quán)利要求97的方法，其中所述可膨脹管形支撐件包括一種可變形的金屬絲篩網(wǎng)。
109.如權(quán)利要求97的方法，其中所述可膨脹管形支撐件包括一種可變形的不銹鋼絲篩網(wǎng)。
110.如權(quán)利要求97的方法，其中所述至少一個(gè)包覆層包括一個(gè)內(nèi)包覆層及一個(gè)外包覆層。
111.如權(quán)利要求110的方法，其中所述內(nèi)包覆層包括一個(gè)襯在所述可膨脹管形支撐件內(nèi)表面上的層。
112.如權(quán)利要求110的方法，其中所述外包覆層包括一個(gè)覆蓋在所述可膨脹管形支撐件外表面上的層。
113.如權(quán)利要求97的方法，其中所述靜電紡絲聚合物纖維以生物相容聚合物制成。
114.如權(quán)利要求97的方法，其中所述靜電紡絲聚合物纖維中的至少一部分由生物降解聚合物制成。
115.如權(quán)利要求97的方法，其中所述靜電紡絲聚合物纖維中的至少一部分由生物穩(wěn)定聚合物制成。
116.如權(quán)利要求97的方法，其中所述靜電紡絲聚合物纖維中的至少一部分由生物降解聚合物和生物穩(wěn)定聚合物的組合制成。
117.如權(quán)利要求97的方法，其中所述靜電紡絲聚合物纖維由液化聚合物制成。
118.如權(quán)利要求117的方法，其中所述至少一種藥劑溶解在所述液化聚合物中。
119.如權(quán)利要求117的方法，其中所述至少一種藥劑懸浮在所述液化聚合物中。
120.如權(quán)利要求97的方法，其中所述至少一種藥劑由分布在所述至少一個(gè)包覆層的所述靜電紡絲聚合物纖維之間的壓緊物組成。
121.如權(quán)利要求120的方法，其中所述壓緊物是膠囊。
122.如權(quán)利要97的方法，其中所述至少一種藥劑由埋在所述靜電紡絲聚合物纖維中的壓緊物組成。
123.如權(quán)利要求97的方法，其中所述至少一個(gè)包覆層包括一個(gè)粘附層。
124.如權(quán)利要求123的方法，其中所述粘附層是一種不可透過的粘附層。
125.如權(quán)利要求123的方法，其中所述粘附層由靜電紡絲聚合物纖維形成。
126.如權(quán)利要求97的方法，其中所述靜電紡絲聚合物纖維選自聚對(duì)苯二甲酸乙二酯纖維和聚氨基甲酸酯纖維。
127.如權(quán)利要求97的方法，其中所述至少一種藥劑包括肝素或肝素的衍生物。
128.如權(quán)利要求97的方法，其中所述至少一種藥劑包括一種放射性化合物。
129.如權(quán)利要求97的方法，其中所述至少一種藥劑包括磺胺嘧啶銀。
130.如權(quán)利要求97的方法，其中所述至少一種藥劑包括一種抗增生劑。
131.如權(quán)利要求97的方法，其中所述至少一種藥劑包括一種抗凝聚劑。
132.如權(quán)利要求108的方法，其中所述至少一個(gè)包覆層僅僅覆蓋在所述金屬絲上而暴露出所述金屬絲之間的間隙。
133.如權(quán)利要求108的方法，其中所述至少一個(gè)包覆層基本上不僅覆蓋在所述金屬絲上而且還覆蓋所述金屬絲之間的間隙。
134.一個(gè)擴(kuò)大縮窄血管的方法，該方法包括(a)提供一個(gè)支架組件，該支架組件包括一個(gè)可膨脹的管形支撐件及至少一個(gè)靜電紡絲聚合物纖維包覆層，每個(gè)所述至少一個(gè)包覆層具有預(yù)定的空隙率，該至少一種包覆層包括至少一種引入在該層內(nèi)的藥劑；(b)將所述支架組件布入縮窄血管內(nèi)的縮窄區(qū)域；以及(c)使所述支架組件在血管內(nèi)徑向地?cái)U(kuò)展以擴(kuò)大所述縮窄區(qū)域并使血流得以通過該血管。
135.如權(quán)利要求134的方法，其中所述可膨脹管形支撐件被設(shè)計(jì)并構(gòu)造成用來擴(kuò)大所述身體的脈管系統(tǒng)內(nèi)的縮窄血管。
136.如權(quán)利要求134的方法，其中每個(gè)所述至少一個(gè)包覆層都獨(dú)立地為管形結(jié)構(gòu)。
137.如權(quán)利要求135的方法，其中所述至少一種藥劑用來治療所述血管內(nèi)的至少一種疾病。
138.如權(quán)利要求137的方法，其中所述至少一種疾病包括支架組件植入過程中對(duì)所述血管組織所造成的損傷。
139.如權(quán)利要求137的方法，其中所述至少一種疾病選自再狹窄及支架內(nèi)狹窄。
140.如權(quán)利要求137的方法，其中所述至少一種疾病為細(xì)胞過度增生。
141.如權(quán)利要求134的方法，其中所述至少一個(gè)包覆層及至少一種藥劑被構(gòu)造并設(shè)計(jì)成能夠提供預(yù)定的藥劑持續(xù)釋放速率以實(shí)現(xiàn)所述遞送。
142.如權(quán)利要求134的方法，其中所述至少一個(gè)包覆層及至少一種藥劑被構(gòu)造并設(shè)計(jì)成能夠提供所述遞送的預(yù)定的持續(xù)期。
143.如權(quán)利要求134的方法，其中所述遞送依靠擴(kuò)散作用來實(shí)施。
144.如權(quán)利要求143的方法，其中所述遞送從所述至少一個(gè)包覆層的徑向擴(kuò)展開始，該徑向擴(kuò)展由所述可膨脹管形支撐件的膨脹所造成。
145.如權(quán)利要求134的方法，其中所述可膨脹管形支撐件包括一種可變形的金屬絲篩網(wǎng)。
146.如權(quán)利要求134的方法，其中所述可膨脹管形支撐件包括一種可變形的不銹鋼絲篩網(wǎng)。
147.如權(quán)利要求134的支架組件，其中所述至少一個(gè)包覆層包括一個(gè)內(nèi)包覆層及一個(gè)外包覆層。
148.如權(quán)利要求147的支架組件，其中所述內(nèi)包覆層包括一個(gè)襯在所述可膨脹管形支撐件內(nèi)表面上的層。
149.如權(quán)利要求147的方法，其中所述外包覆層包括一個(gè)覆蓋在所述可膨脹管形支撐件外表面上的層。
150.如權(quán)利要求134的方法，其中所述靜電紡絲聚合物纖維以生物相容聚合物制成。
151.如權(quán)利要求134的方法，其中所述靜電紡絲聚合物纖維中的至少一部分由生物降解聚合物制成。
152.如權(quán)利要求134的方法，其中所述靜電紡絲聚合物纖維中的至少一部分由生物穩(wěn)定聚合物制成。
153.如權(quán)利要求134的方法，其中所述靜電紡絲聚合物纖維中的至少一部分由生物降解聚合物和生物穩(wěn)定聚合物的組合制成。
154.如權(quán)利要求134的方法，其中所述靜電紡絲聚合物纖維由液化聚合物制成。
155.如權(quán)利要求154的方法，其中所述至少一種藥劑溶解在所述液化聚合物中。
156.如權(quán)利要求154的方法，其中所述至少一種藥劑懸浮在所述液化聚合物中。
157.如權(quán)利要求134的方法，其中所述至少一種藥劑由分布在所述至少一個(gè)包覆層的所述靜電紡絲聚合物纖維之間的壓緊物組成。
158.如權(quán)利要求157的方法，其中所述壓緊物是膠囊。
159.如權(quán)利要求134的方法，其中所述至少一種藥劑由埋在所述靜電紡絲聚合物纖維中的顆粒組成。
160.如權(quán)利要求134的方法，其中所述至少一個(gè)包覆層包括一種粘附層。
161.如權(quán)利要求160的方法，其中所述粘附層是一種不可透過的粘附層。
162.如權(quán)利要求160的方法，其中所述粘附層由靜電紡絲聚合物纖維形成。
163.如權(quán)利要求134的方法，其中所述靜電紡絲聚合物纖維選自聚對(duì)苯二甲酸乙二酯纖維和聚氨基甲酸酯纖維。
164.如權(quán)利要求134的方法，其中所述至少一種藥劑包括肝素或肝素的衍生物。
165.如權(quán)利要求134的方法，其中所述至少一種藥劑包括一種放射性化合物。
166.如權(quán)利要求134的方法，其中所述至少一種藥劑包括磺胺嘧啶銀。
167.如權(quán)利要求134的方法，其中所述至少一種藥劑包括一種抗增生劑。
168.如權(quán)利要求134的方法，其中所述至少一種藥劑包括一種抗凝聚劑。
169.如權(quán)利要求145的方法，其中所述至少一個(gè)包覆層僅僅覆蓋在所述金屬絲上而暴露出所述金屬絲之間的間隙。
170.如權(quán)利要求145的方法，其中所述至少一個(gè)包覆層基本上不僅覆蓋在所述金屬絲上而且還覆蓋所述金屬絲之間的間隙。
171.一個(gè)對(duì)可植入體內(nèi)的醫(yī)用植入物進(jìn)行包覆并將一種藥劑加載到該醫(yī)用植入物的方法，該方法包括(a)將一種第一液化聚合物靜電紡絲到該醫(yī)用植入物上，從而在該醫(yī)用植入物上形成了一個(gè)具有預(yù)定空隙率的第一包覆層；以及(b)將至少一種藥劑引入所述第一包覆層；從而得到一個(gè)經(jīng)過包覆并載有至少一種藥劑的醫(yī)用植入物。
172.如權(quán)利要求171的方法，其中所述醫(yī)用植入物選自移植物、補(bǔ)片及瓣膜。
173.如權(quán)利要求171的方法，其中所述至少一種藥劑在所述靜電紡絲步驟之前和液化聚合物混合，因此所述至少一種藥劑引入所述第一包覆層的步驟和所述靜電紡絲步驟同步進(jìn)行。
174.如權(quán)利要求173的方法，其中所述至少一種藥劑溶解在所述第一液化聚合物中。
175.如權(quán)利要求173的方法，其中所述至少一種藥劑懸浮在所述第一液化聚合物中。
176.如權(quán)利要求173的方法，其中所述至少一種藥劑由埋在所述靜電紡絲時(shí)生成的聚合物纖維中的顆粒組成。
177.如權(quán)利要求171的方法，其中所述將至少一種藥劑引入所述第一包覆層的步驟包括將所述至少一種藥劑構(gòu)成壓緊物，以及將該壓緊物分布到由所述靜電紡絲步驟所制成的聚合物纖維之間。
178.如權(quán)利要求177的方法，其中所述壓緊物是膠囊。
179.如權(quán)利要求177的方法，其中所述壓緊物呈粉末形式。
180.如權(quán)利要求177的方法，其中所述壓緊物的分布通過噴灑來實(shí)施。
181.如權(quán)利要求171的方法，其中所述包覆層是管形結(jié)構(gòu)。
182.如權(quán)利要求171的方法，該方法還包括在所述步驟(a)中使所述心軸旋轉(zhuǎn)。
183.如權(quán)利要求182的方法，其中所述旋轉(zhuǎn)包括將醫(yī)用植入物連接到旋轉(zhuǎn)心軸上。
184.如權(quán)利要求183的方法，該方法還包括在所述步驟(a)之前將第二液化聚合物靜電紡絲到所述心軸上，從而得到一個(gè)內(nèi)包覆層。
185.如權(quán)利要求171的方法，該方法還包括將至少一種附加液化聚合物靜電紡絲到所述第一包覆層上，從而得到至少一個(gè)附加包覆層。
186.如權(quán)利要求171的方法，該方法還包括在醫(yī)用植入物上制作至少一個(gè)粘附層。
187.如權(quán)利要求184的方法，該方法還包括在至少一個(gè)包覆層上制作至少一個(gè)粘附層。
188.如權(quán)利要求186的方法，其中所述粘附層是一種不可透過的粘附層。
189.如權(quán)利要求187的方法，其中所述粘附層是一種不可透過的粘附層。
190.如權(quán)利要求186的方法，其中所述制作至少一個(gè)粘附層是以靜電紡絲來實(shí)施的。
191.如權(quán)利要求187的方法，其中所述制作至少一個(gè)粘附層是以靜電紡絲來實(shí)施的。
192.如權(quán)利要求183的方法，其中所述靜電紡絲步驟包括(i)對(duì)液化聚合物充電，從而制成一種帶電的液化聚合物；(ii)將帶電的液化聚合物放到第一電場(chǎng)中；(iii)將帶電的液化聚合物在第一電場(chǎng)中沿著心軸的方向進(jìn)行分配。
193.如權(quán)利要求192的方法，其中所述心軸是一種導(dǎo)電材料。
194.如權(quán)利要求193的方法，其中所述第一電場(chǎng)在所述心軸和分配電極之間界定，該分配電極處于相對(duì)于所述心軸的第一電位上。
195.如權(quán)利要求193的方法，該方法還包括產(chǎn)生一個(gè)第二電場(chǎng)，該第二電場(chǎng)由一個(gè)輔助電極確定，該輔助電極處于相對(duì)于所述心軸的第二電位上，該第二電場(chǎng)的用途為對(duì)所述第一電場(chǎng)進(jìn)行修正。
196.如權(quán)利要求195的方法，其中所述輔助電極的用途為減少所述第一電場(chǎng)的不均勻性。
197.如權(quán)利要求195的方法，其中所述輔助電極的用途為控制在醫(yī)用植入物上產(chǎn)生的每個(gè)所述包覆層的纖維方向。
198.如權(quán)利要求192的方法，其中所述心軸是一種絕緣材料。
199.如權(quán)利要求192的方法，其中用所述醫(yī)用植入物來作心軸。
200.如權(quán)利要求198的方法，其中所述第一電場(chǎng)在所述醫(yī)用植入物和一個(gè)分配電極之間界定，該分配電極處于相對(duì)于所述醫(yī)用植入物的第一電位上。
201.如權(quán)利要求198的方法，該方法還包括產(chǎn)生一個(gè)第二電場(chǎng)，該第二電場(chǎng)由一個(gè)輔助電極界定，該輔助電極處于相對(duì)于所述醫(yī)用植入物的第二電位上，該第二電場(chǎng)的用途為對(duì)所述第一電場(chǎng)進(jìn)行修正。
202.如權(quán)利要求201的方法，其中所述輔助電極的用途為減少所述第一電場(chǎng)的不均勻性。
203.如權(quán)利要求201的方法，其中所述輔助電極的用途為控制醫(yī)用植入物上產(chǎn)生的每個(gè)所述包覆層的纖維方向。
204.如權(quán)利要求171的方法，其中所述第一液化聚合物是一種生物相容液化聚合物。
205.如權(quán)利要求171的方法，其中所述第一液化聚合物是一種生物降解液化聚合物。
206.如權(quán)利要求171的方法，其中所述第一液化聚合物是一種生物穩(wěn)定液化聚合物。
207.如權(quán)利要求171的方法，其中所述第一液化聚合物是一種生物降解液化聚合物和生物穩(wěn)定液化聚合物的組合。
208.如權(quán)利要求184的方法，其中所述第二液化聚合物是一種生物相容液化聚合物。
209.如權(quán)利要求184的方法，其中所述第二液化聚合物是一種生物降解液化聚合物。
210.如權(quán)利要求184的方法，其中所述第二液化聚合物是一種生物穩(wěn)定液化聚合物。
211.如權(quán)利要求184的方法，其中所述第二液化聚合物是一種生物降解液化聚合物和生物穩(wěn)定液化聚合物的組合。
212.如權(quán)利要求185的方法，其中每種所述至少一種附加液化聚合物都獨(dú)立地是一種生物相容液化聚合物。
213.如權(quán)利要求185的方法，其中所述至少一種附加液化聚合物都獨(dú)立地是一種生物降解液化聚合物。
214.如權(quán)利要求185的方法，其中所述至少一種附加液化聚合物都獨(dú)立地是一種生物穩(wěn)定液化聚合物。
215.如權(quán)利要求185的方法，其中所述至少一種附加液化聚合物都獨(dú)立地是一種生物降解液化聚合物和生物穩(wěn)定液化聚合物的組合。
216.如權(quán)利要求171的方法，其中所述至少一種藥劑是肝素。
217.如權(quán)利要求171的方法，其中所述至少一種藥劑是放射性化合物。
218.如權(quán)利要求171的方法，其中所述至少一種藥劑是磺胺嘧啶銀。
219.如權(quán)利要求183的方法，該方法還包括在靜電紡絲步驟之前、之中、或之后對(duì)所述心軸進(jìn)行加熱。
220.如權(quán)利要求219的方法，其中對(duì)所述心軸的所述加熱選自外部加熱及內(nèi)部加熱。
221.如權(quán)利要求220的方法，其中所述外部加熱是通過至少一個(gè)紅外輻射器來實(shí)施的。
222.如權(quán)利要求221的方法，其中所述至少一個(gè)紅外輻射器是一個(gè)紅外線燈泡。
223.如權(quán)利要求220的方法，其中所述內(nèi)部加熱是通過一個(gè)內(nèi)置加熱器來實(shí)施的。
224.如權(quán)利要求223的方法，其中所述內(nèi)置加熱器是一個(gè)內(nèi)置的電阻加熱器。
225.如權(quán)利要求183的方法，該方法還包括從所述心軸上取下包覆后的醫(yī)用植入物。
226.如權(quán)利要求225的方法，該方法還包括將包覆后的醫(yī)用植入物浸在蒸氣中。
227.如權(quán)利要求226的方法，該方法還包括對(duì)所述蒸氣進(jìn)行加熱。
228.如權(quán)利要求225的方法，其中所述蒸氣是一種飽和的DMF蒸氣。
229.如權(quán)利要求171的方法，該方法還包括將包覆后的醫(yī)用植入物暴露在部分真空中進(jìn)行處理。
全文摘要
一種支架組件。該支架組件包括一種可膨脹的管形支撐件和至少一種靜電紡絲聚合物纖維的包覆層。該至少一種包覆層具有預(yù)定的空隙率。該至少一種包覆層包括至少一種引入在該層內(nèi)的藥劑，其目的為在該支架組件植入身體的脈管系統(tǒng)時(shí)或植入之后將該至少一種藥劑遞送到身體的脈管系統(tǒng)內(nèi)。
文檔編號(hào)A61L27/50GK1635861SQ01822703
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2001年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月19日
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