專利名稱：法莫替丁注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有法莫替丁或其鹽的注射液。更詳細(xì)說(shuō)是本發(fā)明涉及具有下述特征的法莫替丁注射液，即，法莫替丁或其鹽的含量以堿計(jì)約為1mg/ml-40mg/ml，相對(duì)于法莫替丁1mg還含有約1mg-30mg的水溶性酰胺及酸性物質(zhì)，pH約為5.5-7.5，室溫條件下的運(yùn)動(dòng)粘度約在0.9厘沲以上3厘沲以下。
背景技術(shù)：
法莫替丁在以組胺H2受體拮抗作用為基礎(chǔ)的胃液分泌的抑制作用方面性能優(yōu)良，是作為胃潰瘍、十二指腸潰瘍及其它消化器官疾病的治療劑(例如，參照Merck Index，Thirteen edition，696頁(yè)等)以口服劑或注射劑的形式廣泛使用的醫(yī)藥品。法莫替丁的注射劑有液劑和凍干制劑2種，液劑在美國(guó)、歐洲作為靜脈內(nèi)給藥用、凍干制劑在日本主要作為靜脈給藥的給藥系在市場(chǎng)上出售，肌肉內(nèi)給藥也被使用。但沒(méi)有出售可在室溫下保存且可在肌肉內(nèi)給藥的注射液。
法莫替丁是pKa值約為7.1的堿性化合物，在酸性領(lǐng)域?yàn)樗苄?，但穩(wěn)定性低，在穩(wěn)定性高的中性領(lǐng)域溶解度極低。
迄今為止，在法莫替丁的穩(wěn)定性良好的中性pH附近，在開(kāi)發(fā)使法莫替丁可溶化而且穩(wěn)定的注射劑方面進(jìn)行了種種嘗試。但是在肌肉內(nèi)給藥的情況下，如果給藥量多，則物理方面給藥困難，給藥液量受到限制。一般最多4ml左右。肌肉內(nèi)給藥用的法莫替丁注射液必需符合下述條件即使液體量少(例如3ml)，仍能實(shí)現(xiàn)法莫替丁的可溶化和穩(wěn)定化，此外不能出現(xiàn)吸收性降低的情況，還未發(fā)現(xiàn)符合條件的可肌肉內(nèi)給藥的法莫替丁注射液。
關(guān)于法莫替丁的注射制劑已知有以下技術(shù)。
特公昭63-65047號(hào)公報(bào)(或CA1184495)中公開(kāi)了由于法莫替丁的水難溶性(溶解度0.1w/v％以下)，其注射劑的開(kāi)發(fā)困難，為了使法莫替丁作為注射劑進(jìn)行開(kāi)發(fā)，必需選擇使法莫替丁可高濃度地溶解的物質(zhì)，從而考慮選擇酸，但法莫替丁是在酸性領(lǐng)域不穩(wěn)定的化合物，因此，不能單純考慮使其可溶化，還必需考慮選擇可使法莫替丁穩(wěn)定的酸，摻和特定的酸即L-天冬氨酸時(shí)，首次得到了法莫替丁可高濃度地溶解(10mg/ml)且穩(wěn)定的注射劑等。現(xiàn)在供給醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用的法莫替丁注射劑為在該專利的基礎(chǔ)上制造的冷凍干燥制劑，其主要的給藥形式為靜脈內(nèi)給藥。但一般的冷凍干燥制劑，例如，必需使用生理鹽水等在生理學(xué)上允許的溶解液在使用時(shí)進(jìn)行調(diào)制，可以說(shuō)是使用較煩瑣的制劑。
該泠凍干燥制劑溶解于注射用水時(shí)溶液的pH約為5.2。
美國(guó)專利第5,650,421號(hào)說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了法莫替丁或其鹽的濃度為0.1mg/ml-0.8mg/ml、通過(guò)添加L-天冬氨酸等酸將pH調(diào)整為5.7-6.4、預(yù)先和生理鹽水混合而成的注射液。但是，可適合于肌肉內(nèi)給藥的制劑必需是符合下述條件的制劑與要求最少容積的肌肉內(nèi)給藥容積相應(yīng)的高濃度制劑，即，6.67mg/ml以上濃度(假定肌肉內(nèi)給藥可能的液量約為3ml以下、使其中含有法莫替丁1次給藥量20mg，算出的濃度)的制劑。
特開(kāi)平11-193233號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了將法莫替丁或其鹽換算為法莫替丁含有約1mg/ml-40mg/ml、pH約為5.5-7.5的注射液，特別是由法莫替丁或其鹽和水溶性非水溶劑組成的法莫替丁注射液。
使用上述水溶性非水溶劑的發(fā)明解決了上述課題，特別是作為實(shí)現(xiàn)了也可肌肉內(nèi)給藥的約為6.67mg/ml以上的藥物濃度、具有在室溫下長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定性的發(fā)明，是優(yōu)良的技術(shù)，但在處方中含有聚乙二醇、丙二醇或甘油等水溶性非水溶劑的特性上，處方藥液的粘度增高，由于該粘度等原因使肌肉內(nèi)給藥后的吸收與迄今為止使用的制劑相比有所延緩，希望該發(fā)明得到改善。
希望開(kāi)發(fā)一種含有1-40mg/ml的高濃度的法莫替丁或其鹽、穩(wěn)定性良好且給藥后的吸收性優(yōu)良、也可肌肉內(nèi)給藥的法莫替丁注射液。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述課題，本發(fā)明者進(jìn)行了種種研究，結(jié)果出乎意料，首次發(fā)現(xiàn)，一般的助溶劑不能達(dá)到目的，而迄今為止尚未作為法莫替丁制劑用的助溶劑被使用的煙酰胺、異煙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等水溶性酰胺在與乳酸等酸性物質(zhì)共存下，制成可肌肉內(nèi)給藥的注射液時(shí)，可使法莫替丁或其鹽可溶化。此外還發(fā)現(xiàn)，制成含有法莫替丁或其鹽、該水溶性酰胺及酸性物質(zhì)的水溶性注射液時(shí)，不使用大量的溶劑，即可使處方中含有高濃度的法莫替丁，并且可確保在室溫下長(zhǎng)期的穩(wěn)定性。本發(fā)明者進(jìn)一步測(cè)定了含有L-天冬氨酸的法莫替丁冷凍干燥制劑、含有水溶性非水溶劑的法莫替丁注射液及本發(fā)明提供的注射液的運(yùn)動(dòng)粘度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不僅用目視的方法完全沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其差異，而且本發(fā)明提供的注射液和冷凍干燥制劑具有同樣程度的低粘度，此外，對(duì)于法莫替丁注射液，使制劑在室溫下的運(yùn)動(dòng)粘度約為3厘沲以下，可避免法莫替丁的吸收延緩，可進(jìn)行不損害吸收性的處方化。本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)，制成在法莫替丁或其鹽、該水溶性酰胺及酸性物質(zhì)中添加甘露糖醇等糖醇或含有葡萄糖等糖的注射液時(shí)，吸收性得到了進(jìn)一步的提高，在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
本發(fā)明為了達(dá)到法莫替丁的可溶化及穩(wěn)定化的目的可完全不使用非水溶劑，或可極度限制其使用量，因此，可不必?fù)?dān)心非水溶劑引起的疼痛，可不必以高濃度添加以苯甲醇為代表的止痛劑，消除了一般所知的由于有高濃度的止痛劑所引起的給藥后吸收延緩的擔(dān)心，這是應(yīng)特別提出的效果。
即，本發(fā)明是關(guān)于1.具有下述特征的法莫替丁注射液法莫替丁或其鹽的含量以堿計(jì)約為1mg/ml-40mg/ml，相對(duì)于法莫替丁1mg還含有約1mg-30mg的水溶性酰胺及酸性物質(zhì)，pH約為5.5-7.5，室溫條件下的運(yùn)動(dòng)粘度約在0.9厘沲以上3厘沲以下；2.還含有糖醇或糖的法莫替丁注射液；3.糖醇或糖的摻和量約為0.2-16重量％的法莫替丁注射液；4.糖醇或糖選自甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖的一種或兩種以上的法莫替丁注射液；5.糖醇或糖為甘露糖醇的法莫替丁注射液；6.含有抗壞血酸及/或異抗壞血酸的法莫替丁注射液；7.法莫替丁或其鹽的濃度以堿計(jì)約為5mg/ml-20mg/ml的法莫替丁注射液；8.相對(duì)于法莫替丁或其鹽1摩爾，酸性物質(zhì)的添加量為0.2-20摩爾的權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的法莫替丁注射液；9.水溶性酰胺選自煙酰胺、異煙酰胺、龍膽酰乙醇胺、尿素及N，N-二甲基乙酰胺的一種或兩種以上的法莫替丁注射液；10.酸性物質(zhì)選自鹽酸、乳酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、苯甲酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、抗壞血酸、異抗壞血酸、葡糖酸、乙酸及煙酸的一種或兩種以上的法莫替丁注射液；11.水溶性酰胺選自煙酰胺、異煙酰胺及N，N-二甲基乙酰胺的一種或兩種以上的法莫替丁注射液。12.酸性物質(zhì)選自乳酸、L-天冬氨酸或L-谷氨酸的法莫替丁注射液。
本發(fā)明是關(guān)于以制造穩(wěn)定的法莫替丁注射液為目的的水溶性酰胺的使用。本發(fā)明還關(guān)于以制造法莫替丁的吸收性得到提高、穩(wěn)定的法莫替丁注射液為目的的甘露糖醇的使用。
這里的“運(yùn)動(dòng)粘度”是液體的粘度除以密度得到的值，是指根據(jù)日本藥典粘度測(cè)定法用ウベロ一デ(Ubbelohde)粘度計(jì)測(cè)定的值，本發(fā)明按照日本藥典，使用CGS單位系的厘沲作單位。下述實(shí)施例的結(jié)果表明含有L-天冬氨酸的法莫替丁冷凍干燥制劑的運(yùn)動(dòng)粘度約為1厘沲，吸收延緩的含有水溶性非水溶劑的法莫替丁注射液的運(yùn)動(dòng)粘度約為5厘沲。下述說(shuō)明以上述發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)，法莫替丁注射液或注射液的粘度用“高”表示時(shí)，則是指粘度超過(guò)3厘沲，特別是指含有水溶性非水溶劑的法莫替丁注射液所發(fā)現(xiàn)的約5厘沲，用“低”表示時(shí)，則是指約在0.9厘沲以上3厘沲以下。
本發(fā)明中所希望的“法莫替丁或其鹽換算成法莫替丁為高濃度”是指法莫替丁的含量為每制劑單位約含1mg/ml以上，較好是約含5mg/ml以上，最好是約含6.67mg/ml以上。
此外，本發(fā)明中所希望的“注射液在室溫下長(zhǎng)期穩(wěn)定”是指在25℃下1年以上，較好是保存1.5年以上，法莫替丁的殘留率仍在允許限度之上(約94％以上)。
再對(duì)本發(fā)明的注射液進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
本發(fā)明中的“法莫替丁的鹽”是指制藥學(xué)上所允許的法莫替丁的鹽，只要是在本發(fā)明的注射液中和法莫替丁同樣地可達(dá)到本發(fā)明目的的法莫替丁的鹽，就沒(méi)有特別限制，具體可列舉特公昭60-56143號(hào)公報(bào)中(或US4362736)公開(kāi)的鹽，或特開(kāi)平11-193233號(hào)公報(bào)中公開(kāi)的和酸性物質(zhì)形成的鹽。上述鹽可比將法莫替丁和該酸性物質(zhì)用通常的成鹽反應(yīng)進(jìn)行成鹽容易得到。
作為本發(fā)明的注射液中法莫替丁或其鹽的濃度，較好是可將法莫替丁或換算為法莫替丁的20mg以約0.5ml-20ml的容量給藥的約1mg/ml-40mg/ml。更好是約5mg/ml-20mg/ml。濃度為5mg/ml以上的情況下，可用生理鹽水等生理學(xué)上所允許的液體稀釋，供靜脈內(nèi)緩慢給藥、靜脈內(nèi)點(diǎn)滴給藥使用，也可不經(jīng)稀釋進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥或皮下給藥等局部給藥。
作為本發(fā)明使用的水溶性酰胺，只要是制藥學(xué)上所允許、可達(dá)到本發(fā)明目的、其分子中含有-CONH2基，具有使法莫替丁或其鹽可溶化能力的水溶性酰胺，就沒(méi)有特別限制，較好的可列舉煙酰胺、異煙酰胺、龍膽酰乙醇胺、尿素、N，N-二甲基乙酰胺等。特別合適的水溶性酰胺為在上市的注射液中曾經(jīng)作為添加物使用的、沒(méi)有重大有害作用報(bào)道的煙酰胺。此外，尿素為在日本藥典也有收載的“氨基甲酰胺”，作為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明注射液的可溶化·穩(wěn)定化·低粘度化的一個(gè)成分，具有和其它水溶性胺相同的機(jī)能。
上述水溶性酰胺也可1種或2種以上混合使用。在對(duì)粘度沒(méi)有重大影響的范圍內(nèi)，還可進(jìn)一步將在特開(kāi)平11-193233號(hào)公報(bào)中揭示的例如下表1記載的水溶性非水溶劑作為輔助的可溶化手段使用。作為參考，上述非水溶劑和水的混合液在25℃下的運(yùn)動(dòng)粘度的測(cè)定值見(jiàn)表1。
或在不引起吸收延緩的范圍內(nèi)，也可添加制藥學(xué)上所允許的環(huán)糊精類和表面活性劑等輔助性的可溶化劑。
(表1)各種非水溶劑的水溶液的運(yùn)動(dòng)粘度(25℃)

單位；厘沲上述水溶性酰胺的添加量根據(jù)水溶性酰胺的種類和其它可溶化輔助劑的添加量等有所不同，不能一概規(guī)定，但通常為每1mg法莫替丁或其鹽添加1mg-30mg左右，較好為2mg-15mg左右。
本發(fā)明使用的酸性物質(zhì)，只要是制藥學(xué)上所允許、可達(dá)到本發(fā)明目的、具有和法莫替丁或其鹽形成鹽或絡(luò)合物等使法莫替丁或其鹽可溶化、穩(wěn)定化的能力的酸性物質(zhì)，就沒(méi)有特別限定，較好的可列舉鹽酸、乳酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、苯甲酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、抗壞血酸、異抗壞血酸、葡糖酸、乙酸、煙酸等。更好為乳酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸或煙酸，特好為乳酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸。最好為乳酸。上述酸性物質(zhì)可1種或2種以上混合使用。
為了達(dá)到制劑的氧化防止效果，也可添加抗壞血酸、異抗壞血酸。上述物質(zhì)是作為酸性物質(zhì)而選擇的，但也具有作為抗氧化劑的機(jī)能。
上述酸性物質(zhì)的添加量根據(jù)其種類、水溶性酰胺的種類、采用抗氧化劑的情況、或采用緩沖液系統(tǒng)的情況等有所不同，不能一概規(guī)定，但通常為每1摩爾法莫替丁或其鹽添加0.2-20摩爾左右，較好為0.3-15摩爾左右。
作為本發(fā)明的注射液的pH，較好約為5.5-7.5，更好約為5.5-7.0。本發(fā)明的注射液較好為通過(guò)摻和酸性物質(zhì)、或在摻和了過(guò)量酸性物質(zhì)后用氫氧化鈉溶液等堿性物質(zhì)最終調(diào)節(jié)成該范圍。
本發(fā)明的注射液在室溫下的運(yùn)動(dòng)粘度較好約為0.9厘沲以上3厘沲以下，更好約為0.9厘沲以上2厘沲以下，最好約為0.9厘沲以上1厘沲以下。
為了提高肌肉內(nèi)給藥時(shí)的吸收性，添加水溶性酰胺及酸性物質(zhì)之外，還可添加糖醇或糖。糖醇或糖較好為甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖。更好為甘露糖醇。上述糖醇或糖也可組合使用。添加糖醇或糖時(shí)的摻合量根據(jù)其它成分的種類及其摻合量的不同而有所差異，但較好約為0.2-16重量％左右，更好約為1-10重量％左右。
在不損害本發(fā)明目的的范圍內(nèi)，可根據(jù)需要在本發(fā)明的注射液中添加苯甲醇、鹽酸甲哌卡因、鹽酸利多卡因等止痛劑、對(duì)苯甲酸甲酯、對(duì)苯甲酸丙酯、硫柳汞、氯丁醇等防腐劑等添加劑。此外，為了緩和局部毒性，根據(jù)需要可添加氯化鈉等親水性低分子的添加劑。
本發(fā)明的注射液和生理鹽水等氯化鈉注射液、糖類輸液、電解質(zhì)輸液、及其它的輸液類的摻和性也優(yōu)良，也可和上述輸液摻和使用。
以下對(duì)本發(fā)明注射液的制造法進(jìn)行說(shuō)明。
本發(fā)明注射液的制造工序包括，例如在法莫替丁或其鹽和水溶性酰胺中添加注射用水、再添加酸性物質(zhì)使法莫替丁或其鹽溶解。
考慮甘露糖醇、其它的添加劑與注射用水、水溶性酰胺、酸性物質(zhì)的相溶性等，在上述合適的制造階段中添加，使之溶解。然后將得到的注射液滅菌，然后分注于安瓿和其它注射劑容器中，封閉容器，進(jìn)行包裝。
本發(fā)明的注射液可用公知的任何方法滅菌，但為了將調(diào)制中的法莫替丁的含量降低控制在可能的范圍內(nèi)，較好為采用加熱滅菌以外的公知的無(wú)菌操作法，例如實(shí)施例記載的通過(guò)除菌過(guò)濾等進(jìn)行制造。也可再用氮?dú)庀蛘{(diào)制液中通氣、用氮?dú)鈱碴晨臻g部分充滿等，進(jìn)行使制品不與氧接觸的處理。為了防止藥物在制造中的光分解，也可在暗處操作。
附圖的簡(jiǎn)單說(shuō)明[

圖1]表示比較處方2和比較處方1的血漿中濃度變化曲線。
表示實(shí)施例9和比較處方1的血漿中濃度變化曲線。
表示實(shí)施例10和比較處方1的血漿中濃度變化曲線。
表示實(shí)施例11和比較處方1的血漿中濃度變化曲線。
表示實(shí)施例12和比較處方1的血漿中濃度變化曲線。
表示實(shí)施例13和比較處方1的血漿中濃度變化曲線。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明通過(guò)調(diào)制成法莫替丁或其鹽的含量以堿計(jì)約為1mg/ml-40mg/ml，pH約為5.5-7.5，且室溫條件下的運(yùn)動(dòng)粘度約在0.9厘沲以上3厘沲以下的注射液，或通過(guò)調(diào)制成含有法莫替丁或其鹽、水溶性酰胺及酸性物質(zhì)的注射液，可提供至今難以提供的含有高濃度法莫替丁、室溫下長(zhǎng)期穩(wěn)定、且不損害法莫替丁吸收的低粘度的法莫替丁穩(wěn)定注射液，本發(fā)明在上述方面可具有顯著效果。
加入法莫替丁或其鹽、水溶性酰胺及酸性物質(zhì)，再添加糖醇或糖的法莫替丁穩(wěn)定注射液的發(fā)明，可進(jìn)一步提高吸收性而達(dá)到與冷凍干燥注射劑同等的吸收性，是有用的發(fā)明。
上述效果通過(guò)下述實(shí)施例得到了確認(rèn)。
實(shí)施例[比較處方1]市場(chǎng)上出售的法莫替丁注射液(冷凍干燥制劑)將市場(chǎng)上出售的法莫替丁注射液(冷凍干燥制劑)用注射用水再溶解，使法莫替丁的濃度調(diào)制為10mg/ml。
含有水溶性非水溶劑的法莫替丁注射劑按照特開(kāi)平11-193233號(hào)公報(bào)實(shí)施例1，調(diào)制含有法莫替丁10mg/ml、聚乙二醇400 370mg/ml、苯甲醇20mg/ml、乳酸1.8mg/ml的pH6.4的注射液。
注射液的pH按照日本藥典的一般試驗(yàn)法中記載的pH測(cè)定法進(jìn)行測(cè)定。下述實(shí)施例的注射液的pH在各實(shí)施例中記載。
使用日本藥典的一般試驗(yàn)法中記載的Ubbelohde粘度計(jì)、按照粘度測(cè)定法，各對(duì)下述實(shí)施例1-6及8的注射液以及比較處方1及2的注射液進(jìn)行測(cè)定。
下述實(shí)施例1-6及8-13的注射液的運(yùn)動(dòng)粘度各在實(shí)施例中記載。
市場(chǎng)上出售的法莫替丁注射劑(冷凍干燥制劑)[比較處方1]及含有水溶性非水溶劑的法莫替丁注射劑[比較處方2]的運(yùn)動(dòng)粘度約為1厘沲及5厘沲。
該結(jié)果表明，比較處方1和2，盡管通過(guò)目視完全沒(méi)有看到差異，但摻和水溶性非水溶劑的法莫替丁注射劑的比較處方2，其運(yùn)動(dòng)粘度比冷凍干燥注射劑的比較處方1高得多。
將比較處方1及比較處方2的注射液用交叉給藥法從兔子(n＝5)后肢部進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥。于不同時(shí)間采血，血漿中的藥物濃度用LC-MS/MS法測(cè)定。
比較處方1及2的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)各為C max 3506.9±315.5ng/mL、T max0.1±0.1hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝5)、C max 1684.5±385.3ng/mL、T max 0.4±0.1hr、MRT 1.6±0.2hr(n＝5)(參照?qǐng)D1)。其結(jié)果表明，比較處方2的注射劑與比較處方1的市售冷凍干燥注射劑相比，C max在二分之一以下、T max為4倍、MRT延長(zhǎng)，吸收大幅度減緩。
將實(shí)施例3、4、6、9、10-13及19的注射液各和比較處方1的注射液從同一兔子后肢部進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥。另外，將實(shí)施例17及18的注射液各和實(shí)施例9的注射液從同一兔子后肢部進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥。于不同時(shí)間采血，血漿中的藥物濃度用HPLC/UV法測(cè)定。
將實(shí)施例3的藥液從兔子后肢部進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥時(shí)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為Cmax 2973.6±755.6ng/mL、T max 0.2±0.1hr、MRT 1.4±0.1hr(n＝8)，交叉給藥時(shí)用注射用水將市場(chǎng)上出售的冷凍干燥制劑再溶解得到的藥液其藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為C max 3904.1±1168.6ng/mL、T max 0.2±0.1hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝8)。
將實(shí)施例4的藥液從兔子后肢部進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥時(shí)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為Cmax 3736.9±1155.Ong/mL、T max 0.2±0.1hr、MRT 1.2±0.1hr(n＝8)，交叉給藥時(shí)用注射用水將市場(chǎng)上出售的冷凍干燥制劑再溶解得到的藥液其藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)為C max 5281.0±1908.3ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝8)。
將實(shí)施例6的藥液從兔子后肢部進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥時(shí)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為Cmax 3940.2±927.9ng/mL、T max 0.2±0.2hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝6)，交叉給藥時(shí)用注射用水將市場(chǎng)上出售的冷凍干燥制劑再溶解得到的藥液其藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為C max 5114.4±1359.7ng/mL、T max 0.2±0.2hr、MRT 1.0±0.1hr(n＝6)。
將實(shí)施例9的藥液從兔子后肢部進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥時(shí)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為Cmax 4356.4±1075.4ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝10)，交叉給藥時(shí)用注射用水將市場(chǎng)上出售的冷凍干燥制劑再溶解得到的藥液其藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為C max 4328.1±1276.1ng/mL、T max 0.2±0.1hr、MRT 1.1±0.2hr(n＝10)(參照?qǐng)D2)。
將實(shí)施例10的藥液從兔子后肢部進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥時(shí)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為C max 4290.9±1425.6ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝6)，交叉給藥時(shí)用注射用水將市場(chǎng)上出售的冷凍干燥制劑再溶解得到的藥液其藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)為C max 5299.3±1230.6ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝6)(參照?qǐng)D3)。
將實(shí)施例11的藥液從兔子后肢部進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥時(shí)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為C max 4935.2±1027.8ng/mL、T max 0.1±0.0hr、MRT 1.0±0.0hr(n＝6)，交叉給藥時(shí)用注射用水將市場(chǎng)上出售的冷凍干燥制劑再溶解得到的藥液其藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為C max 4794.4±1412.4ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.0±0.1hr(n＝6)(參照?qǐng)D4)。
將實(shí)施例12的藥液從兔子后肢部進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥時(shí)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為C max 4711.4±1421.2ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.0±0.1hr(n＝6)，交叉給藥時(shí)用注射用水將市場(chǎng)上出售的冷凍干燥制劑再溶解得到的藥液其藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為C max 4601.8±1236.6ng/mL、T max 0.1±0.0hr、MRT 1.0±0.1hr(n＝6)(參照?qǐng)D5)。
將實(shí)施例13的藥液從兔子后肢部進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥時(shí)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為C max 4642.9±1301.9ng/mL、T max 0.1±0.0hr、MRT 1.0±0.1hr(n＝6)，交叉給藥時(shí)用注射用水將市場(chǎng)上出售的冷凍干燥制劑再溶解得到的藥液其藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為C max 5164.5±909.4ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 0.9±0.1hr(n＝6)(參照?qǐng)D6)。
將實(shí)施例17的藥液從兔子后肢部進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥時(shí)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為C max 4197.5±1278.8ng/mL、T max 0.1±0.0hr、MRT 1.2±0.1hr(n＝6)，將實(shí)施例9的藥液從同一兔子后肢部進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥時(shí)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為Cmax 4804.3±1301.4ng/mL、T max 0.1±0.0hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝6)。
將實(shí)施例18的藥液從兔子后肢部進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥時(shí)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為C max 4985.7±433.2ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.0±0.1hr(n＝6)，將實(shí)施例9的藥液從同一兔子后肢部進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥時(shí)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為C max5017.2±1159.8ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.0±0.1hr(n＝6)。
將實(shí)施例19的藥液從兔子后肢部進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥時(shí)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為C max 5000.6±1091.6ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝6)，用注射用水將市場(chǎng)上出售的冷凍干燥制劑再溶解得到的藥液從同一兔的后肢部進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥時(shí)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為C max 5590.0±1348.0ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.0±0.1hr(n＝6)。
從該結(jié)果確認(rèn)了實(shí)施例3、4、6、9、10、11、12、13、17、18及19的注射液與市場(chǎng)上出售的冷凍干燥注射液有同樣的吸收性。
關(guān)于實(shí)施例1、2、4及10-15制造的注射液的穩(wěn)定性，通過(guò)測(cè)定在50℃的條件下保存1個(gè)月、及40℃的條件下保存3個(gè)月時(shí)的法莫替丁的殘留率進(jìn)行評(píng)價(jià)。
將實(shí)施例1的制劑在50℃的條件下保存1個(gè)月、及40℃的條件下保存3個(gè)月時(shí)的法莫替丁的殘留率各為96.7％、96.3％。
將實(shí)施例2的制劑在50℃的條件下保存1個(gè)月、及40℃的條件下保存3個(gè)月時(shí)的法莫替丁的殘留率各為96.3％、96.1％。
將實(shí)施例4的制劑在50℃的條件下保存1個(gè)月時(shí)的法莫替丁的殘留率為96.1％。
將實(shí)施例9的制劑在40℃的條件下保存3個(gè)月時(shí)的法莫替丁的殘留率為96.0％。
將實(shí)施例10的制劑在40℃的條件下保存3個(gè)月時(shí)的法莫替丁的殘留率為97.2％。
將實(shí)施例11的制劑在40℃的條件下保存3個(gè)月時(shí)的法莫替丁的殘留率為96.4％。
將實(shí)施例12的制劑在40℃的條件下保存3個(gè)月時(shí)的法莫替丁的殘留率為95.7％。
將實(shí)施例13的制劑在40℃的條件下保存3個(gè)月時(shí)的法莫替丁的殘留率為95.2％。
將實(shí)施例14的制劑在50℃的條件下保存1個(gè)月時(shí)的法莫替丁的殘留率為94.7％。
將實(shí)施例15的制劑在50℃的條件下保存1個(gè)月時(shí)的法莫替丁的殘留率為95.9％。
上述實(shí)驗(yàn)例表明，摻和水溶性非水溶劑的比較處方2的法莫替丁注射劑與市場(chǎng)上出售的法莫替丁冷凍干燥注射劑的比較處方1相比運(yùn)動(dòng)粘度高，法莫替丁的吸收緩慢，與此相對(duì)應(yīng)，本發(fā)明的法莫替丁注射液可將pH調(diào)制在約5.5-7.5的范圍，表現(xiàn)了與冷凍干燥制劑的比較處方1同等的吸收性且長(zhǎng)期穩(wěn)定，為了具有與市售的冷凍干燥制劑的比較處方1同等的吸收性，運(yùn)動(dòng)粘度希望設(shè)定在約0.9厘沲以上3厘沲以下，較好在約0.9厘沲以上2厘沲以下，最好在約0.9厘沲以上1厘沲以下。確認(rèn)了摻和聚乙二醇(Macrogol)等水溶性非水溶劑的法莫替丁注射劑的藥物吸收延緩，主要是由于該制劑運(yùn)動(dòng)粘度高。
實(shí)施例以下通過(guò)列舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說(shuō)明，但本發(fā)明不僅限于此。
在法莫替丁10g及煙酰胺100g中加入注射用水約800ml及100mg/ml的乳酸水溶液19ml、攪拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后加入苯甲醇9g，再加入注射用水使總量為1000ml，得到pH6.4、室溫下運(yùn)動(dòng)粘度1.09厘沲的注射液。
將該注射液用常法除菌過(guò)濾后注入安瓿中，空間部用氮置換后將安瓿熔封，制得注射液。
在法莫替丁10g及煙酰胺50g中加入注射用水約800ml及100mg/ml的乳酸水溶液22ml、攪拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后加入苯甲醇9g，再加入注射用水使總量為1000ml，得到pH6.2、室溫下運(yùn)動(dòng)粘度1.00厘沲的注射液。
將該注射液用常法除菌過(guò)濾后注入安瓿中，空間部用氮置換后將安瓿熔封，制得注射液。
在法莫替丁1g及煙酰胺10g中加入注射用水約40ml及10mg/ml的乳酸水溶液20ml、攪拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后加入注射用水使總量為100ml，得到pH6.4、室溫下運(yùn)動(dòng)粘度1.12厘沲的注射液。
在法莫替丁5g、L-天冬氨酸1.478g及煙酰胺50g中加入注射用水約450ml，攪拌使之溶解。完全溶解后加入注射用水使總量為500ml，得到pH6.4的注射液。
將該注射液用常法除菌過(guò)濾后注入安瓿中，空間部用氮置換后將安瓿熔封，制得注射液。
在法莫替丁1g及煙酰胺5g中加入注射用水約80ml及100mg/ml的乳酸水溶液1.90ml，再加入丙二醇5g及苯甲醇2g，攪拌使之溶解，法莫替丁完全溶解后加入注射用水使總量為100ml，得到pH6.4、室溫下運(yùn)動(dòng)粘度1.17厘沲的注射液。
在法莫替丁5g及煙酰胺25g中加入注射用水約420ml及100mg/ml的乳酸水溶液11.0ml、攪拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后再加入注射用水使總量為500ml，得到pH6.2、室溫下運(yùn)動(dòng)粘度1.01厘沲的注射液。
在法莫替丁2g中加入N，N-二甲基乙酰胺20g、使之溶解，添加注射用水約60ml，再添加100mg/ml的乳酸水溶液3.58ml及苯甲醇0.9g攪拌后，加入注射用水使總量為100ml，得到pH6.2的注射液。
將該注射液用常法除菌過(guò)濾后注入安瓿中，空間部用氮置換后將安瓿熔封，制得注射液。
在法莫替丁1g及異煙酰胺5g中加入注射用水約80ml及100mg/ml的乳酸水溶液2.20ml、攪拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后再加入注射用水使總量為100ml，得到pH6.2、室溫下運(yùn)動(dòng)粘度0.95厘沲的注射液。
在法莫替丁10g、煙酰胺50g及甘露糖醇20g中加入注射用水約800ml及100mg/ml的乳酸水溶液22ml、攪拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后再加入注射用水使總量為1000ml，得到pH6.1、室溫下運(yùn)動(dòng)粘度1.07厘沲的注射液。
將該注射液用常法除菌過(guò)濾后注入安瓿中，空間部用氮置換后將安瓿熔封，制得注射液。
在法莫替丁10g、煙酰胺50g及甘露糖醇20g中加入注射用水約800ml及100mg/ml的乳酸水溶液17ml、攪拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，邊將氮?dú)庀蛩幰褐型狻⑦吋尤肟箟难?g、使之溶解，再加入注射用水使總量為1000ml，得到pH6.2、室溫下運(yùn)動(dòng)粘度1.08厘沲的注射液。
將該注射液用常法除菌過(guò)濾后注入安瓿中，空間部用氮置換后將安瓿熔封，制得注射液。
在法莫替丁10g、煙酰胺50g及甘露糖醇20g中加入注射用水約800ml及100mg/ml的乳酸水溶液20ml、攪拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，邊將氮?dú)庀蛩幰褐型?、邊加入抗壞血?g、使之溶解，再加入注射用水使總量為1000ml，得到pH5.8、室溫下運(yùn)動(dòng)粘度1.07厘沲的注射液。
將該注射液用常法除菌過(guò)濾后注入安瓿中，空間部用氮置換后將安瓿熔封，制得注射液。
在法莫替丁10g、煙酰胺50g及甘露糖醇20g中加入注射用水約750ml及100mg/ml的乳酸水溶液61ml和1N氫氧化鈉溶液30ml、攪拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，邊將氮?dú)庀蛩幰褐型?、邊加入抗壞血?g、使之溶解，加入適量的1N氫氧化鈉溶液使pH為6.1。再加入注射用水使總量為1000ml，得到pH6.2、室溫下運(yùn)動(dòng)粘度1.09厘沲的注射液。
將該注射液用常法除菌過(guò)濾后注入安瓿中，空間部用氮置換后將安瓿熔封，制得注射液。
在法莫替丁10g、煙酰胺50g及甘露糖醇20g中加入注射用水約750ml及100mg/ml的乳酸水溶液70ml和1N氫氧化鈉溶液30ml、攪拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，邊將氮?dú)庀蛩幰褐型狻⑦吋尤肟箟难?g、使之溶解，加入適量的1N氫氧化鈉溶液使pH為5.8。再加入注射用水使總量為1000ml，得到pH5.8、室溫下運(yùn)動(dòng)粘度1.09厘沲的注射液。
將該注射液用常法除菌過(guò)濾后注入安瓿中，空間部用氮置換后將安瓿熔封，制得注射液。
在法莫替丁10g、煙酰胺50g、檸檬酸一水合物2.07g及甘露糖醇20g中加入注射用水約800ml，攪拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，再加入注射用水使總量為1000ml，得到pH6.1的注射液。
將該注射液用常法除菌過(guò)濾后注入安瓿中，空間部用氮置換后將安瓿熔封，制得注射液。
在法莫替丁10g、煙酰胺50g、檸檬酸一水合物1.60g及甘露糖醇20g中加入注射用水約800ml，攪拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，邊將氮?dú)庀蛩幰褐型?、邊加入抗壞血?g、使之溶解，再加入注射用水使總量為1000ml，得到pH6.1的注射液。
將該注射液用常法除菌過(guò)濾后注入安瓿中，空間部用氮置換后將安瓿熔封，制得注射液。
在法莫替丁2g、煙酰胺10g及甘露糖醇4g中加入注射用水約150ml及100mg/ml的乳酸水溶液22ml，攪拌使之溶解后，加入適量的1N氫氧化鈉溶液使pH為6.2。使法莫替丁完全溶解后，加入異抗壞血酸0.2g，溶解后再加入注射用水使總量為1000ml，得到pH6.2的注射液。
將該注射液用常法除菌過(guò)濾后注入安瓿中，空間部用氮置換后將安瓿熔封，制得注射液。
將該制劑在60℃的條件下保存1周時(shí)的分解物的分布曲線圖作為對(duì)照，和不加異抗壞血酸而添加抗壞血酸的制劑的分解物分布曲線圖相同。
在法莫替丁2g、煙酰胺10g及葡萄糖4g中加入注射用水約160ml及100mg/ml的乳酸水溶液4.4ml，攪拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，再加入注射用水使總量為200ml，得到pH6.1的注射液。
將該注射液用常法除菌過(guò)濾后注入安瓿中，空間部用氮置換后將安瓿熔封，制得注射液。
在法莫替丁2g、煙酰胺10g及甘露糖4g中加入注射用水約160ml及100mg/ml的乳酸水溶液4.4ml，攪拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，再加入注射用水使總量為200ml，得到pH6.1的注射液。
將該注射液用常法除菌過(guò)濾后注入安瓿中，空間部用氮置換后將安瓿熔封，制得注射液。
在法莫替丁2g、煙酰胺10g及山梨糖醇10g中加入注射用水約160ml及100mg/ml的乳酸水溶液4.4ml，攪拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，再加入注射用水使總量為200ml，得到pH6.1的注射液。
將該注射液用常法除菌過(guò)濾后注入安瓿中，空間部用氮置換后將安瓿熔封，制得注射液。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明通過(guò)制成法莫替丁或其鹽的含量以堿計(jì)約為1mg/ml-40mg/ml，pH約為5.5-7.5，且在室溫條件下的運(yùn)動(dòng)粘度約在0.9厘沲以上3厘沲以下的注射液，或通過(guò)制成含有法莫替丁或其鹽、水溶性酰胺及酸性物質(zhì)的注射液，可提供至今難以提供的含有高濃度法莫替丁、室溫下長(zhǎng)期穩(wěn)定、且不損害法莫替丁吸收的低粘度的法莫替丁注射液，本發(fā)明在上述方面具有顯著效果。
此外，除法莫替丁或其鹽、水溶性酰胺及酸性物質(zhì)之外，再添加糖醇或糖的法莫替丁注射液的發(fā)明，可進(jìn)一步提高吸收性，達(dá)到與冷凍干燥注射劑同等的吸收性，是有用的發(fā)明。
權(quán)利要求
1.法莫替丁注射液，其特征在于，法莫替丁或其鹽的含量以堿計(jì)約為1mg/ml-40mg/ml，相對(duì)于法莫替丁1mg還含有約1mg-30mg的水溶性酰胺及酸性物質(zhì)，pH約為5.5-7.5，室溫條件下的運(yùn)動(dòng)粘度約在0.9厘沲以上3厘沲以下。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的法莫替丁注射液，其特征在于，還含有糖醇或糖。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的法莫替丁注射液，其特征在于，糖醇或糖的摻和量約為0.2-16重量％。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的法莫替丁注射液，其特征在于，糖醇或糖選自甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖的一種或兩種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的法莫替丁注射液，其特征在于，糖醇或糖為甘露糖醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的法莫替丁注射液，其特征在于，含有抗壞血酸及/或異抗壞血酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的法莫替丁注射液，其特征在于，法莫替丁或其鹽的濃度以堿計(jì)約為5mg/ml-20mg/ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的法莫替丁注射液，其特征在于，相對(duì)于法莫替丁或其鹽1摩爾，酸性物質(zhì)的添加量為0.2-20摩爾。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的法莫替丁注射液，其特征在于，水溶性酰胺選自煙酰胺、異煙酰胺、龍膽酰乙醇胺、尿素及N，N-二甲基乙酰胺的一種或兩種以上。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的法莫替丁注射液，其特征在于，酸性物質(zhì)選自鹽酸、乳酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、苯甲酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、抗壞血酸、異抗壞血酸葡糖酸、乙酸及煙酸的一種或兩種以上。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的法莫替丁注射液，其特征在于，水溶性酰胺選自煙酰胺、異煙酰胺及N，N-二甲基乙酰胺的一種或兩種以上。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的法莫替丁注射液，其特征在于，酸性物質(zhì)選自乳酸、L-天冬氨酸或L-谷氨酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及含特定量法莫替丁或其鹽的、水溶性酰胺和酸性物質(zhì)，pH約為5.5－7.5，室溫條件下的運(yùn)動(dòng)粘度約在0.9厘沲以上3厘沲以下的法莫替丁注射液。本發(fā)明在提供至今難以提供的含有高濃度法莫替丁、室溫下長(zhǎng)期穩(wěn)定、且不損害法莫替丁吸收的低粘度的法莫替丁注射液方面具有顯著效果。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1482910SQ01821418
公開(kāi)日2004年3月17日 申請(qǐng)日期2001年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月22日
發(fā)明者中田克紀(jì), 谷田部博史, 西川原典, 典, 博史 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社