專利名稱：用于糖尿病治療的噻唑烷二酮鹽的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的藥物，此藥物的制法以及此藥物在醫(yī)學中的用途。
公開號為0306228的歐洲專利申請涉及一些據(jù)報導具有降低血糖和促使血清脂質減少的活性的噻唑烷二酮衍生物。EP 0306228的實施例30的化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(以下稱作“化合物(I)”)。
公開號為WO 94/05659的國際專利申請披露了EP 0306228的化合物的某些鹽類，包括由無機酸如氫溴酸、鹽酸和硫酸，以及有機酸如甲磺酸、酒石酸和特別是馬來酸形成的鹽類。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，化合物(I)形成新穎的氫溴酸鹽(以下也稱作“氫溴化物”(“Hydrobromide”))，它是特別穩(wěn)定的，因此適于大規(guī)模的制備和處理。此氫溴化物還具有高熔點，顯示特別良好的水溶性，和具有良好的總體流動性。因此此氫溴酸鹽令人驚異地能進行大規(guī)模藥物加工特別是大規(guī)模研磨。
此新穎形式能夠用有效的、經濟的和特別適于大規(guī)模制備的可再生產工藝來制造。
此新穎的氫溴化物還具有有用的藥物性能，而且特別是人們已指出，它對糖尿病、與糖尿病相關的疾病以及它的并發(fā)癥的治療和/或預防是有用的。
因此，本發(fā)明提供氫溴酸5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其溶劑化物。
此氫溴化物適用的是單氫溴化物。
在一個優(yōu)選方面，此氫溴化物具有與圖I基本上一致的紅外光譜。
在一個優(yōu)選方面，此氫溴化物具有與圖II基本上一致的拉曼光譜。
在一個優(yōu)選方面，此氫溴化物具有與表I或圖III基本上一致的X-射線粉末衍射圖(XRPD)。
在一個優(yōu)選方面，此氫溴化物具有與圖IV基本上一致的固態(tài)13CNMR譜。
此氫溴化物的熔點為175～185℃的范圍，特別是180～185℃例如為181℃，這也是優(yōu)選的。
此外，此氫溴化物的T開始為180-186℃的范圍，例如182.5℃。
因此，在一個優(yōu)選方面，此氫溴化物的特征在于它具有下列特征中的兩個或更多個(i)基本上與圖I一致的紅外光譜；(ii)基本上與圖II一致的拉曼光譜；(iii)基本上與表I或圖III一致的X-射線粉末衍射圖(XRPD)；(iv)基本上與圖IV一致的固態(tài)13CNMR譜；(v)熔點范圍為175～185℃，特別是180～185℃，例如181℃。
本發(fā)明包括分離成純形態(tài)的氫溴化物或它的溶劑化物或與其他物質的混合物。因此，在一方面，本發(fā)明提供處于分離形態(tài)的氫溴化物或它的溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明提供處于純形態(tài)的氫溴化物或它的溶劑化物。
在又一方面，本發(fā)明提供處于結晶形態(tài)的氫溴化物或它的溶劑化物。
此外，本發(fā)明提供處于固態(tài)藥物上可接受形態(tài)的氫溴化物或它的溶劑化物，例如固態(tài)劑型，特別適用于作口服。
另外，本發(fā)明也提供處于藥物上可接受形態(tài)的氫溴化物或它的溶劑化物，特別是處于松散形態(tài)，這種形態(tài)特別易于進行研磨。
還有，本發(fā)明提供處于藥物上可接受形態(tài)的氫溴化物或它的溶劑化物，特別是處于松散形態(tài)，這種形態(tài)具有良好流動性，特別是良好的總體流動性。
適合的溶劑化物是水合物。
本發(fā)明也提供制備所述氫溴化物或其溶劑化物的方法，其特征在于將優(yōu)選分散于或溶解于合適溶劑中的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽，與溴化氫源反應，然后，如果需要，制備此氫溴化物的溶劑化物；以及回收此氫溴化物及其溶劑化物。
適合的反應溶劑是烷醇如丙醇-2，或烴如甲苯，酮如丙酮，酯如乙酸乙酯，醚如四氫呋喃，腈如乙腈，或鹵代烴如二氯甲烷，水，或有機酸如乙酸；或它們的混合物。
溴化氫源可方便地用溴化氫水溶液例如48％w/w水溶液提供。此溴化氫源也可以是溴化氫在合適溶劑也可以是反應溶劑例如丙醇-2中的溶液。此外，溴化氫可以直接加到化合物(I)在所選反應溶劑中的溶液或懸浮液之中。
溴化氫的另一種來源用溴化氫的堿式鹽如溴化銨，或胺如乙胺或二乙胺的氫溴酸鹽提供。
反應通常在室溫或高溫下進行，例如在溶劑的回流溫度下進行，雖然也可以采用任何能生成所需產物的合適溫度。
此氫溴化物的溶劑化物例如水合物根據(jù)通常的制法制取。
所需化合物的回收一般包括通過通常將它冷卻到0℃～60℃的范圍例如20～25℃或40～50℃，而從合適溶劑(合適的是反應溶劑)中結晶出來。例如，此氫溴化物可以從醇如丙醇-2或酮如丙酮結晶出來。
在一種優(yōu)選形式中，回收包括把初冷卻到第一溫度例如40～50℃的范圍，由此產生起初的結晶，然后冷卻到第二溫度，合適范圍為0～25℃。
結晶也可以用氫溴化物或其溶劑化物的結晶進行接種而開始，但這并不必需。
使用合適方法來制造溶劑化物。
化合物(I)按照公知的方法制備，例如按照在EP 0306228和WO 94/05659公開的那些方法制備。EP 0306228和WO 94/05659的公開在這里引用作參考文獻。
當這里使用術語“T開始”時，它通常用差示掃描量熱法測出，而且具有本技術領域都理解的意義，例如在Ford及Timmins，1989所著的《藥物熱分析，方法及應用》(Pharmaceutical Thermal Analysis，Techniques andApplications)中以“相應于帶有外推躍遷前沿的預躍遷基線的交叉的溫度”所表達的意義。
當這里就某些化合物而使用術語時，術語“良好的流動性能”合適地表征為該化合物的Hausner比為小于或等于1.5，特別是小于或等于1.25。
“Hausner比”是本技術領域接受的術語。
當這里使用術語時，術語“與糖尿病相關的疾病的預防”包括治療那些疾病，如耐胰島素性，受削弱的糖耐量，血內胰島素過多癥，及妊娠糖尿病。
糖尿病優(yōu)選指II型糖尿病。
與糖尿病相關的疾病包括血糖過多及耐胰島素性和肥胖癥。此外，與糖尿病相關的疾病還包括高血壓，心血管疾病特別是動脈粥樣硬化，某些飲食疾病，特別是患與飲食不足相關的疾病如神經性食欲缺乏，及患與過食相關的疾病如肥胖癥和厭食貪食癥的患者的食欲調節(jié)和攝取量調節(jié)。與糖尿病相關的其他疾病還包括多囊卵巢綜合癥和甾體導致的耐胰島素性。
這里包括的與糖尿病相關的疾病的并發(fā)癥包括腎臟疾病，特別是與II型糖尿病發(fā)展相關的腎病，這包括糖尿病腎病變，腎小球性腎炎，腎小球硬化癥，腎病綜合癥，高血壓腎硬化，及最后階段腎病。
如上所述，本發(fā)明的化合物具有有用的治療性能因此本發(fā)明提供了用作活性治療物質的氫溴化物或其溶劑化物。
更具體地說，本發(fā)明提供了用于治療和/或預防糖尿病、與糖尿病相關的疾病以及其某些并發(fā)癥的氫溴化物或其溶劑化物。
此氫溴化物或其溶劑化物本身即可給藥，或者它優(yōu)選以還包含藥物上可接受的載體的藥物組合物給藥。配制此氫溴化物或其溶劑化物的合適方法通常是在上述出版物中關于化合物(I)所公開的那些方法。
因此，本發(fā)明也提供一種包含所述氫溴化物或其溶劑化物以及藥物上可接受的載體的藥物組合物。
此氫溴化物或其溶劑化物一般以單位劑量形式給藥。
此活性化合物可以以任何合適途徑給藥，但通常是經口或胃腸外途徑。為了這種用法，此化合物通常與藥物載體、稀釋劑和/或賦形劑一起以藥物組合物的形式使用，雖然藥物組合物的準確形式將自然取決于給藥方式。
此組合物用混合制成，適用于口服、胃腸外或局部給藥，為此制成片劑、膠囊，口服液體制劑，粉末，粒劑，錠劑，錠，可再溶解的粉末，可注射的或不可熔的溶液或懸浮液，栓劑和經皮使用的裝置?？煽诜M合物是優(yōu)選的，特別是成形的口服組合物，因為它們適合于普通用法。
口給藥的片劑或膠囊通常以單位劑量提供，并含有常用的賦形劑如粘結劑，填料，稀釋劑，成片劑，潤滑劑，崩解劑，著色劑，芳香劑，及潤濕劑。這些片劑可以按本技術領域公知的方法包覆。
所用合適填料包括纖維素，甘露糖醇，乳糖及其他相似物。適用的崩解劑包括淀粉，聚乙烯吡咯烷酮及淀粉衍生物如淀粉乙醇酸鈉。適用的潤滑劑包括例如硬脂酸鎂。適用的藥物上可接受的潤濕劑包括月桂基硫酸鈉。
可以采用通常用的摻混、填充、壓片等方法制造固態(tài)口服組合物?？梢圆捎弥貜蛽交斓牟僮鞣ò鸦钚詣┓稚⒌绞褂昧舜罅刻盍系慕M合物中。當然，這種操作在本技術領域是常用的。
口服液態(tài)制劑的形態(tài)可以是例如水懸浮液或油懸浮液，溶液，乳液，糖漿，或酏劑，或者它可以以干產物提供，這種干產物可以在使用前用水或其他合適媒介物進行再溶解。這種液態(tài)制劑可以含有常用添加劑例如懸浮劑如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂，乳化劑如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水媒介物(它可包括食用油)如杏仁油、分級椰子油、油性酯如甘油酯、丙二醇酯或乙醇酯；防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸；而如果需要還可含適用的芳香劑或著色劑。
為了胃腸外給藥，制備了含本發(fā)明化合物及無菌媒介物的液態(tài)單元劑量劑形式。根據(jù)媒介物及濃度，可將此化合物懸浮或溶解。胃腸外用的溶液通常通過將此活性化合物溶在媒介物中、在灌入合適小玻璃瓶或安瓿之前過濾消毒、以及封口而制取。將輔劑如局部麻醉劑、防腐劑及緩沖劑也溶于媒介物中也是有好處的。為提高穩(wěn)定性，在灌入小玻璃瓶和真空下除水之后，可將此組合物冷凍。
胃腸外用的懸浮液用基本相同方法制得，不同的是，在懸浮于消毒媒介物中之前，將此活性化合物懸浮于媒介物中，而不是使之溶解和曝露于環(huán)氧乙烷中使之消毒。在組合物中包括表面活性劑或潤濕劑以使活性化合物均勻分布，是有益的。
共同的做法是，在有關的藥物療法的使用中，此組合物通常伴有書寫的或印刷的使用方法。
這里所用的術語“藥物上可接受的”包括化合物、組合物及各成分，既可人用，也可獸用例如術語“藥物上可接受的鹽”包括獸藥上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供治療和/或預防人或非人的哺乳動物的糖尿病、與糖尿病相關的疾病以及其某些并發(fā)癥的方法，此方法包括給需要的人或非人哺乳動物給藥有效的無毒量的氫溴化物或其溶劑化物。
此活性組份方便地以上面定義的藥物組合物給藥，這構成本發(fā)明的一個特別方面。
另一方面，本發(fā)明提供了此氫溴化物及其溶劑化物在制造藥物方面的用途，這種藥物用于治療和/或預防糖尿病、與糖尿病相關的疾病以及其某些并發(fā)癥。
在治療和/或預防糖尿病、與糖尿病相關的疾病以及其某些并發(fā)癥時，氫溴化物及其溶劑化物的使用量應使得能提供合適劑量的化合物(I)，例如EP 0306，228，WO 94/05659或WO 98/55122中所公開的。
對于本發(fā)明的化合物來說，在上述治療中未發(fā)現(xiàn)有害的毒理作用。
下列實施例將解釋本發(fā)明，但無論如何不是限制本發(fā)明。實施例1氫溴酸5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷2，4-二酮(1.0克)與丙醇-2(50毫升)的混合物攪拌并加熱至回流10分鐘時間，在此刻觀察到清亮溶液。然后逐滴加入氫溴酸(48％w/w水溶液，0.31毫升)，在回流下攪動此反應混合物10分鐘，然后使之冷卻到21℃。過濾收集產物，并用丙醇-2(10毫升)洗滌，得到白色結晶固體氫溴酸5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(0.41克)。實施例2氫溴酸5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0克)與丙酮(10毫升)的混合物攪拌并加熱至回流15分鐘時間，在此刻觀察到清亮溶液。然后加入氫溴酸(48％w/w水溶液，0.95毫升)，在回流下攪動此反應混合物15分鐘，然后使之冷卻到21℃。放置120小時后，傾析去母液，用丙酮(10毫升)洗滌結晶產物，并在真空下干燥3小時，得到氫溴酸5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(3.7克)。1H-NMR(d6-二甲基亞砜)與含丙酮(0.5％w/w)的氫溴酸5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮一致。實施例3氫溴酸5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(15.0克)與丙酮(230毫升)的混合物攪拌，并加熱至回流15分鐘，在此刻觀察到清亮溶液。然后加入氫溴酸(48％w/w水溶液，4.75毫升)，把此反應混合物冷卻至45℃，并攪拌1小時，然后冷至21℃。過濾收集白色固體，并用丙酮(100毫升)洗滌，得白色結晶固體氫溴酸5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(17.7克)。此氫溴化物的特征數(shù)據(jù)(1)實施例3產品的記錄此氫溴化物的溶解度此物質的溶解度，通過將從1毫升至1000毫升分量的水加至約100毫克藥物中，直至此粉末已溶解為止而測得，此目視溶解度用對飽和溶液的HPLC分析進行證實。
溶解度6毫克/毫升此氫溴化物的固態(tài)穩(wěn)定性此藥物的固態(tài)穩(wěn)定性，在下列情況下將在玻璃瓶中的大約1.0克此物質而測定之i)在40℃/相對濕度(RH)75％，打開瓶子，1個月，b)在50℃，塞好瓶子，1個月。用HPLC測定在這兩種情況下此物質的最終含量和降解產物。
a)40℃/75％RH未觀察到明顯的降解(HPLC測出含起始物98％)。
b)50℃未觀察到明顯的降解(HPLC測出含起始物98％)。此氫溴化物的流動性能用標準方法(見“藥物-劑量形式設計的科學”(“Pharmaceutics-TheScience of Dosage Form Design”)，編者M.Aulton，1988，由ChurchillLivingstone出版)測定此氫溴化物的堆積密度與多頭堆積密度(tappedbulkdensity)之間的比值(Hausner比)。
Hausner比；1.3此氫溴化物的T開始用Perkin-Elmer DSC7儀器以差示掃描量熱法測定此藥物的T開始。
T開始182.5℃此氫溴化物的熔點使用溫階顯微鏡目視測定此藥物的熔點。
熔點181℃。(2)實施例2產物的記錄用Nicolet 710 FT-IR光譜儀在2cm-1分辯率下測得此產物在礦物油中的分散物的紅外吸收光譜(圖I)。以1cm-1間隔將這些數(shù)據(jù)進行數(shù)字化。在下列處觀察到各吸收譜帶2923，2854，2749，1745，1698，1643，1610，1544，1515，1459，1419，1378，1327，1313，1287，1256，1240，1228，1203，1185，1151，1071，1054，1032，1014，985，906，803，771，738，712，524cm-1。
用通用ATR儀表記錄此固體產物的IR光譜。在下列處觀察到各吸收譜帶2929，2859，2749，1745，1694，1641，1608，1543，1514，1445，1419，1382，1358，1326，1311，1287，1255，1240，1202，1184，1148，1070，1053，1031，1014，985，906，862，844，802，768，737，710，657cm-1。采用Nicolet 960 E.S.P.FT-Raman光譜儀，在4cm-1分辯率下，用輸出功率為400mw的NdV04激光儀(1064nm)激發(fā)，使用NMR管中的樣品，記錄下產物的拉曼光譜(圖II)。在下列處觀察各吸收譜帶3067，2997，2926，2884，2960，1747，1611，1588，1545，1445，1382，1360，1315，1287，1240，1213，1185，1070，1016，986，917，826，769，740，712，659，636，620，605，506，470，405，332，303，134，99cm-1。
采用下列捕獲條件記錄產物的XRPD圖(圖III)管狀陰極Cu，發(fā)生器電壓40Kv，發(fā)生器電流40mA，起始角2.0°2θ，終止角35.0°2θ，步寬0.02°2θ，每步時間2.5秒。特征XRPD角及相對強度記錄在表1中。
表權利要求
1.一種化合物氫溴酸5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮及其溶劑化物。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其特征在于它具有下列特征中的兩個或更多個(i)基本上與圖I一致的紅外光譜；(ii)基本上與圖II一致的拉曼光譜；(iii)基本上與表I或圖III一致的X-射線粉末衍射圖(XRPD)；(iv)基本上與圖IV一致的固態(tài)13CNMR譜；(v)熔點范圍為175～185℃，特別是180～185℃，例如為181℃。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，它處于已提純形態(tài)。
4.根據(jù)權利要求1～3的任一項的化合物，它處于固體劑量形態(tài)。
5.根據(jù)權利要求1～3的任一項的化合物，它處于被研磨的藥物上可接受的形態(tài)。
6.根據(jù)權利要求1～3的任一項的化合物，它處于具有良好流動性能的藥物上可接受的形態(tài)。
7.一種制備氫溴酸5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其溶劑化物的制法，其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽與溴化氫源反應，然后，如果需要，制備此氫溴化物的溶劑化物；以及回收此氫溴化物及其溶劑化物。
8.一種包含氫溴酸5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其溶劑化物以及為其所用的藥物上可接受的載體的藥物組合物。
9.一種用作活性治療物質的化合物氫溴酸5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其溶劑化物。
10.氫溴酸5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其溶劑化物在制備用于治療和/或預防糖尿病、與糖尿病相關的疾病及其某些并發(fā)癥的藥物方面的用途。
全文摘要
一種新穎的藥物化合物氫溴酸5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷－2，4－二酮或其溶劑化物，一種制備這種化合物的方法，一種包含這種化合物的藥物組合物，以及這種化合物在醫(yī)藥方面的用途。
文檔編號A61P3/10GK1443186SQ01813190
公開日2003年9月17日 申請日期2001年6月8日 優(yōu)先權日2000年6月8日
發(fā)明者安德魯·S·克雷格, 蒂姆·C·T·霍 申請人:史密斯克萊·比奇曼公司