專利名稱：存活效益的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療危急病人，并提高危急病人存活率的方法，及某些無菌鎮(zhèn)靜藥物組合物在制備提高這種病人存活率的藥劑中的用途。
盡管對(duì)急救藥物的研究取得了進(jìn)展，但危急病人的存活率仍然很低，而且十分易變，具有10％-40％的典型死亡率。除抗生素的發(fā)展和醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步(如更新的復(fù)蘇術(shù)，例如換氣和流體給藥)外，雖然多年來進(jìn)行了很多涉及藥物和治療方法的醫(yī)療研究，但是對(duì)危急病人存活率的影響仍然很小。因此，還存在大量提高危急病人存活率的醫(yī)療需要。
丙泊酚是一種靜脈內(nèi)給藥的鎮(zhèn)靜劑，可用于誘導(dǎo)和維持全身麻醉，及在監(jiān)護(hù)病房中用于鎮(zhèn)靜。丙泊酚是一種非常成功的麻醉劑，用于治療人時(shí)，其以‘Diprivan’的商標(biāo)銷售，用于治療動(dòng)物時(shí)，其以‘Rapinovet’的商標(biāo)銷售。
一旦認(rèn)識(shí)到丙泊酚的麻醉性能，申請(qǐng)人即提交了英國專利申請(qǐng)13739/74，且被授予英國專利1,472,793。相應(yīng)的專利也在USA(USP4,056,635，USP 4,452,817和USP 4,798,846)及其它許多地區(qū)授權(quán)。
因‘Diprivan’原始制劑的非-無菌處理而產(chǎn)生的偶然性外部微生物污染可導(dǎo)致手術(shù)后感染的‘叢生’，因而人們開始開發(fā)一種具有適宜添加劑的改進(jìn)制劑(所述添加劑能夠在相當(dāng)于‘接觸污染’的外部污染后24小時(shí)內(nèi)，延遲普通微生物的生長(zhǎng)，使其增長(zhǎng)不超過1log(即10倍))。開發(fā)出改進(jìn)的，含乙二胺四乙酸鹽的丙泊酚制劑后，申請(qǐng)并授權(quán)了英國專利2,298,789，相應(yīng)的專利在美國(USP 5,714,520；USP 5,731,355；USP5,731,356和USP 5,908,869)及其它地區(qū)也授權(quán)了。所售的‘Diprivan’改進(jìn)制劑含0.005％乙二胺四乙酸二鈉。
為了達(dá)到FDA規(guī)定，于1993-1998年，在美國，使用‘Diprivan’的改進(jìn)制劑進(jìn)行了臨床試驗(yàn)程序。其目的是想知道將0.005％乙二胺四乙酸二鈉加入到‘Diprivan’中會(huì)對(duì)其藥動(dòng)學(xué)，功效和安全分布產(chǎn)生什么作用。人們預(yù)期其藥動(dòng)學(xué)或功效沒有什么差別。然而，估計(jì)它可能產(chǎn)生不同的血清鈣和鎂濃度，且很可能腎功能也有差異。因此，這些安全參數(shù)是臨床試驗(yàn)程序中的主要量度。
包括十個(gè)獨(dú)立臨床試驗(yàn)的所述程序證實(shí)了加入乙二胺四乙酸二鈉(0.005％w/v)不會(huì)影響‘Diprivan’的藥動(dòng)學(xué)或功效。關(guān)于安全性，在臨床上沒有見到對(duì)鈣或鎂水平的顯著作用，且據(jù)報(bào)道，不論是短期還是長(zhǎng)期使用改進(jìn)制劑，均不會(huì)因?yàn)橐叶匪囊宜岫c的引入而產(chǎn)生鈣或鎂體內(nèi)平衡的失調(diào)。事實(shí)上，在臨床上，改進(jìn)的“Diprivan”的全部不利事件分布與“Diprivan”沒有什么不同。唯一比較顯著的作用是，與接受標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)靜劑的那些病人相比，接受改進(jìn)制劑用于長(zhǎng)期鎮(zhèn)靜的監(jiān)護(hù)病房(ICU)病人尿中分泌的鋅較高。此調(diào)查結(jié)果的臨床意義還不清楚，但是，當(dāng)把改進(jìn)的‘Diprivan’長(zhǎng)期輸注給傾向于缺鋅的病人時(shí)，其可被看作是補(bǔ)鋅的預(yù)防措施。
已經(jīng)對(duì)使用‘Diprivan’時(shí)自發(fā)暴露出來的所有不利事件的性質(zhì)和模式進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，雖然還不能確定準(zhǔn)確的數(shù)值，但除了與偶然的外部微生物污染有關(guān)的感染‘叢生’減少外，引入改進(jìn)制劑后所報(bào)道不利事件的模式與引入之前相似。沒有新的或不期望的不利反應(yīng)出現(xiàn)，表明乙二胺四乙酸二鈉的加入沒有影響‘Diprivan’的安全分布。特別是，有關(guān)可歸因于乙二胺四乙酸二鈉毒性，如低血鈣癥狀或腎損傷的報(bào)道數(shù)沒有增加。
先前還不能公開得到臨床試驗(yàn)程序未經(jīng)加工的數(shù)據(jù)。此外，如上所述，這些試驗(yàn)的主要目的是觀察使用改進(jìn)的‘Diprivan’制劑在不利事件的分布上是否存在任何(臨床上)顯著的不適當(dāng)差異。
現(xiàn)在我們可報(bào)道，我們所進(jìn)行的四個(gè)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明某些危急病人的存活率有了提高。此外，已經(jīng)對(duì)這些臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了更具體的存活/結(jié)果分析(先前未要求的)。在此處，我們第一次報(bào)道由此特殊的，具體分析所得到的新結(jié)果。人們經(jīng)常通過這種醫(yī)療數(shù)據(jù)的最新分析而在醫(yī)療上取得進(jìn)展。因而，目前分析的結(jié)論和應(yīng)用代表了先前未公開的，新穎且令人驚訝的結(jié)果。
簡(jiǎn)言之，現(xiàn)在我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)當(dāng)以含0.005％乙二胺四乙酸二鈉的制劑形式給藥時(shí)，改進(jìn)制劑‘Diprivan’，即2，6-二異丙基苯酚(丙泊酚)具有先前未認(rèn)識(shí)到的性能，且可有效地顯著提高某些危急病人的存活率。所觀察到的這些新性能可為使用確定的含丙泊酚的制劑治療監(jiān)護(hù)病房(ICUs)中挑選出來病人群體提供機(jī)會(huì)，且這樣做可在選擇性的鎮(zhèn)靜/麻醉時(shí)，顯著提高存活率。在此處第一次報(bào)道的結(jié)果表明，改進(jìn)制劑‘Diprivan’中的2，6-二異丙基苯酚(丙泊酚)在提高危急病人存活率方面具有真正的益處，并為治療這種病人提供了一種新的治療策略。
因此，含一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑(如丙泊酚)和一種金屬離子螯合劑(如乙二胺四乙酸鹽)的藥物組合物作為提高某些危急病人存活率的療法是很有價(jià)值的。
比較丙泊酚與其它鎮(zhèn)靜劑(如咪達(dá)唑侖)在ICUs中的使用，其目的集中于成本，脫離換氣和營(yíng)養(yǎng)。這種研究未能揭示出對(duì)與使用任何特殊鎮(zhèn)靜劑有關(guān)的存活率或死亡率的任何益處。用于比較咪達(dá)唑侖與丙泊酚(沒有EDTA)對(duì)ICU鎮(zhèn)靜作用的18個(gè)試驗(yàn)表明丙泊酚與咪達(dá)唑侖的死亡率相似(Intensive Care Medicine，1999，25 1999-Suppl 1pp S158Abs.-12thAnnual Congress of European Society of Intensive CareMedicine，Berlin，3-6 Oct.1999)。先前，還沒有研究顯示出改進(jìn)的‘Diprivan’的存活益處優(yōu)于其它鎮(zhèn)靜劑。
已知涉及死亡和多種器官機(jī)能障礙/衰竭的過程特別復(fù)雜，而改進(jìn)的‘Diprivan’在抵抗涉及死亡的復(fù)雜事件中的有效性特別令人驚奇。
因此，本發(fā)明提供一種提高危急病人存活率的方法，其包括給予一種藥物組合物，所述藥物組合物含有一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑和一種金屬離子螯合劑，及一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供一種提高危急病人存活率的方法，其包括給予一種藥物組合物，所述藥物組合物含有一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑和一種金屬離子螯合劑，該藥物組合物在英國專利2,298,789中描述并要求保護(hù)。
特別是，本發(fā)明提供一種提高危急病人存活率的方法，其包括給予一種非腸道給藥的無菌藥物組合物，所述組合物含有一種用水乳化并借助表面活性劑穩(wěn)定的水包油型乳液，在該乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶劑中，且所述組合物還含有一種金屬離子螯合劑。
更特別是，本發(fā)明提供一種提高危急病人存活率的方法，其包括給予一種非腸道給藥的無菌藥物組合物，所述組合物含有一種用水乳化并借助表面活性劑穩(wěn)定的水包油型乳液，在該乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶劑中，且所述組合物還含有乙二胺四乙酸鹽。
本發(fā)明還提供一種可用作提高危急病人存活率藥劑的藥物組合物，其含有一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑和一種金屬離子螯合劑，及一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供一種可用作提高危急病人存活率藥劑的藥物組合物，其含有一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑和一種金屬離子螯合劑，該藥物組合物在英國專利2,298,789中描述并要求保護(hù)。
特別是，本發(fā)明提供一種可用作提高危急病人存活率藥劑的，非腸道給藥的無菌藥物組合物，所述組合物含有一種用水乳化并借助表面活性劑穩(wěn)定的水包油型乳液，在該乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶劑中，且所述組合物還含有一種金屬離子螯合劑。
更特別是，本發(fā)明提供一種可用作提高危急病人存活率藥劑的，非腸道給藥的無菌藥物組合物，所述組合物含有一種用水乳化并借助表面活性劑穩(wěn)定的水包油型乳液，在該乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶劑中，且所述組合物還含有乙二胺四乙酸鹽。
本發(fā)明還提供藥物組合物在制備提高危急病人存活率的藥劑中的用途，其中所述藥物組合物含有一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑和一種金屬離子螯合劑，及一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供藥物組合物在制備提高危急病人存活率的藥劑中的用途，其中所述藥物組合物含有一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑和一種金屬離子螯合劑，該藥物組合物在英國專利2,298,789中描述并要求保護(hù)。
特別是，本發(fā)明提供非腸道給藥的無菌藥物組合物在制備提高危急病人存活率的藥劑中的用途，其中所述組合物含有一種用水乳化并借助表面活性劑穩(wěn)定的水包油型乳液，在該乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶劑中，且所述組合物還含有一種金屬離子螯合劑。
更特別是，本發(fā)明提供非腸道給藥的無菌藥物組合物在制備提高危急病人存活率的藥劑中的用途，其中所述組合物含有一種用水乳化并借助表面活性劑穩(wěn)定的水包油型乳液，在該乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶劑中，且所述組合物還含有乙二胺四乙酸鹽。
此外，參考實(shí)驗(yàn)和結(jié)果，還提供了在此處充分描述的方法和用途。
本發(fā)明的方法和用途涉及用于溫血?jiǎng)游铮缛说逆?zhèn)靜。
‘存活率的提高’和‘提高存活率’是指在臨床上的重要時(shí)間，如鎮(zhèn)靜后7天，危急病人仍然活著。另外一個(gè)臨床上的重要時(shí)間是鎮(zhèn)靜后28天。鎮(zhèn)靜后時(shí)間可從鎮(zhèn)靜開始的點(diǎn)確定(如在臨床試驗(yàn)程序中)或從鎮(zhèn)靜停止的點(diǎn)確定。如果危急病人被證明其與健康狀況有關(guān)的問題減少或沒有和/或不再需要機(jī)械換氣和/或由主治醫(yī)師證實(shí)其死亡的可能性較小和/或由主治醫(yī)師證實(shí)其存活的可能性提高，則他們也包括在這些術(shù)語中。
從本發(fā)明受益最大的患者群體是‘危急病人’，和因?yàn)槁约膊]有接受鎮(zhèn)靜的那些，即‘危急病人’是指，例如，遭受急性損害，損傷或創(chuàng)傷，且在(選擇性的或緊急的)外科手術(shù)，藥物療法或創(chuàng)傷后需要鎮(zhèn)靜的那些。特別包括ICUs中的危急換氣病人。具有大約70％或更高死亡可能性的患者(例如，源于潛在的疾病狀況，如嚴(yán)重的腎衰竭)從本發(fā)明受益不大。同樣，對(duì)于那些本身相當(dāng)健康，具有大約5％或更小死亡可能性的患者從本發(fā)明受益也較少。因此，在其中一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為多種器官機(jī)能障礙/衰竭的患者提供一種有效的治療方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明的用途和方法提供給在選擇性和/或緊急外科手術(shù)后需要鎮(zhèn)靜的外科病人。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明的用途和方法提供給APACHE II值低于24，優(yōu)選低于19的危急病人。優(yōu)選將本發(fā)明的用途和方法提供給處于危急疾病早期的患者(即，當(dāng)全身的炎癥應(yīng)答還未被完全激活時(shí))。
我們相信此處所述的作用是由一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑和一種金屬離子螯合劑的組合使用而產(chǎn)生的。這些各自的組分可同時(shí)(像在具有此處所報(bào)道結(jié)果的‘Diprivan’的情況下，即，在一個(gè)制劑中組合)，分開(例如，經(jīng)由分開的輸注線)或順序(假設(shè)維持鎮(zhèn)靜，同時(shí)維持體內(nèi)適宜的金屬離子螯合劑的劑量和濃度)給藥。金屬離子螯合劑的適宜水平是多種因素的函數(shù)，包括患者，他們?nèi)?amp;amp;金屬離子的體內(nèi)平衡狀況和患者是否補(bǔ)充了任何其它的金屬離子。在其中一個(gè)實(shí)施方案中，所述金屬離子的螯合性能和濃度是從試驗(yàn)&結(jié)果中所用‘Diprivan’改進(jìn)制劑中的乙二胺四乙酸二鈉獲得的那些。
所述組分可通過輸注(共同-輸注或分開)或經(jīng)由間歇的大劑量(bolus)注射連續(xù)給藥。例如，沒有金屬離子螯合劑的丙泊酚制劑可與獨(dú)立給藥的金屬離子螯合劑共同給予。
不希望受理論的限制，我們相信此處所述的作用可能是由一種有益的協(xié)同作用引起的，而這種協(xié)同作用是由使用自由基清除鎮(zhèn)靜劑引起的生理應(yīng)激反應(yīng)的減少產(chǎn)生的，且此處所述的作用可能是由一種對(duì)急性應(yīng)激反應(yīng)的有益作用引起的，而這種有益作用是由金屬離子螯合劑的使用產(chǎn)生的。據(jù)信有益的協(xié)同作用可產(chǎn)生較低水平的應(yīng)激反應(yīng)-相關(guān)藥劑和/或抗氧化作用。
據(jù)信此處所報(bào)道的有益之處部分是由鎮(zhèn)靜的丙泊酚的自由基清除/抗氧化作用引起的。因此，含其它自由基清除/抗氧化鎮(zhèn)靜劑的制劑也可表現(xiàn)出這種益處?！杂苫宄?zhèn)靜劑’是指一種具有清除體內(nèi)自由基能力的鎮(zhèn)靜劑(具有抵抗自由基介導(dǎo)的氧化應(yīng)激過程的能力)。除丙泊酚外，其它這種藥劑可包括，例如，巴比妥類藥物，如苯巴比妥。所述自由基清除鎮(zhèn)靜劑優(yōu)選親脂性的。
據(jù)信有益之處部分是由金屬離子螯合劑引起的，所述金屬離子螯合劑可螯合(痕量)涉及氧化過程的金屬離子，例如，涉及導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡的酶自由基機(jī)能的二價(jià)金屬離子。這種金屬離子包括鈣，鐵，鋅和銅。優(yōu)選所述金屬離子螯合劑是親水性的。有益之處還可通過鈣流入誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的適當(dāng)抑制(鈣通道阻斷劑，如硝苯地平，其在本發(fā)明中也是有益的)和/或低-血鋅的升高和/或鐵血清水平的降低而觀察到。據(jù)信，(親脂性的)自由基清除/抗氧化鎮(zhèn)靜劑與(親水性的)金屬離子螯合劑的特殊組合對(duì)于平衡抵抗氧化應(yīng)激反應(yīng)是非常重要的。被用作藥學(xué)上可接受載體的水包油型乳液的脂類成分也可提供部分有益的協(xié)同作用。假設(shè)要維持鎮(zhèn)靜及適宜的金屬離子螯合劑劑量和濃度，則可改變成分的相對(duì)濃度。其它抗氧化劑(如維生素E)的加入還可發(fā)揮其它有益的作用。
還應(yīng)該特別注意下列因素1.鎮(zhèn)靜時(shí)間優(yōu)選盡可能在損傷后觀察到最有益的效果(通常在1-2個(gè)小時(shí)內(nèi))，但該時(shí)間可根據(jù)損傷及特定病人的性質(zhì)而變化。
2.治療的持續(xù)時(shí)間是只要外科主治醫(yī)師認(rèn)為需要的時(shí)間。用于觀察到有益效果的治療持續(xù)時(shí)間可比通常在機(jī)械換氣的常規(guī)實(shí)踐中所用或所需的時(shí)間要長(zhǎng)。因此，如果希望看到或觀察到治療效果，那么可繼續(xù)進(jìn)行治療。有益效果可通過，例如，器官功能和/或標(biāo)準(zhǔn)生理測(cè)量值，如血壓，體溫的升高或維持(如果衰退是通常所期望的)和/或免疫功能的恢復(fù)加以證實(shí)。治療時(shí)間通常為24小時(shí)或更長(zhǎng)。
3.根據(jù)特定的病人及其疾病的程度，所述鎮(zhèn)靜的深度可以是輕度，中度或深度。通常，也可將不全-鎮(zhèn)靜劑量給予特定的病人。
4.所述成分的劑量通常應(yīng)足以獲得所期望的鎮(zhèn)靜水平并獲得適宜的金屬離子螯合劑劑量。0.3-8.0mg/Kg/hr的‘Diprivan’劑量水平，大約5×10-5g/hr-0.05g/hr的乙二胺四乙酸二鈉劑量是特別有益的。根據(jù)這些數(shù)值可計(jì)算其它金屬離子螯合劑的相等劑量。
‘含有一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑和一種金屬離子螯合劑的藥物組合物’包括含這兩種藥劑的組合物(允許各成分同時(shí)給藥)，及其中各單獨(dú)成分可分開或順順序給藥的系統(tǒng)。因此，本發(fā)明的另一個(gè)特征是，含有一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑，如巴比妥類藥物，和一種金屬離子螯合劑，及一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體是使用水不混溶溶劑的水包油型乳液(見其它處的進(jìn)一步詳述)。
在適于給藥的，含自由基清除鎮(zhèn)靜劑(如丙泊酚)和金屬離子螯合劑(如乙二胺四乙酸鹽)的藥物組合物中，還可存在其它添加劑(見后面的“與其它治療劑的組合”)。用于本發(fā)明中的，含丙泊酚的適宜藥物組合物在英國專利2,298,789和美國專利5,714,520及其它地區(qū)的相應(yīng)申請(qǐng)/專利中描述并要求保護(hù)(其內(nèi)容引入此處作為參考)。
‘水包油型乳液’是指一種分離的兩相系統(tǒng)，其是平衡的，且實(shí)際上，是動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定及熱力學(xué)不穩(wěn)定的。
術(shù)語‘乙二胺四乙酸鹽’包括金屬離子螯合/多價(jià)螯合劑，如聚氨基羧酸酯螯合劑，如‘乙二胺四乙酸鹽’(乙二胺四乙酸-EDTA)，二乙三胺五乙酸(DTPA)和EGTA，及其衍生物。例如，乙二胺四乙酸鹽的二鈉衍生物被稱為乙二胺四乙酸二鈉。通常，適宜的金屬離子螯合劑是對(duì)游離酸的親和力比鈣要低的那些鹽，特別是在英國專利No.2,298,789中描述的那些衍生物。特別優(yōu)選的金屬離子螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉。Desferroxime是另外一種適宜的金屬離子螯合劑。
在含乙二胺四乙酸鹽的丙泊酚組合物中，通常所述金屬離子螯合劑以3×10-5-9×10-4的摩爾濃度存在于該組合物中。優(yōu)選所述金屬離子螯合劑游離酸以3×10-5-7.5×10-4，例如5×10-5-5×10-4，更優(yōu)選1.5×10- 4-3.0×10-4，最優(yōu)選大約1.5×10-4存在。特別是，所述金屬離子螯合劑游離酸以大約0.0005％-0.1％w/v存在。選擇將0.005％濃度的乙二胺四乙酸鹽用于改進(jìn)的‘Diprivan’中，從而在偶然的外部污染發(fā)生的情況下，至少在24小時(shí)內(nèi)防止微生物的顯著生長(zhǎng)(見英國專利2,298,789，其相關(guān)信息引入此處作為參考)。根據(jù)所選金屬離子螯合劑性能的不同，本發(fā)明的有益之處可使用低于0.005％的濃度獲得。
適用于本發(fā)明的丙泊酚組合物通常含有0.1-5重量％的丙泊酚。優(yōu)選所述組合物含有1-2重量％，特別是大約1重量％或大約2重量％的丙泊酚?？山柚砻婊钚詣┯盟畣为?dú)乳化丙泊酚，優(yōu)選在乳化前，丙泊酚溶解在水不混溶的溶劑中。所述水不混溶的溶劑占組合物重量的30％，優(yōu)選5-25％，更優(yōu)選10-20％，特別是10％。
很多水不混溶的溶劑均適用于本發(fā)明的組合物。典型的水不混溶溶劑是植物油，例如，大豆，紅花，棉籽，玉米，向日葵，花生，蓖麻或橄欖油。優(yōu)選的植物油是大豆油。選擇性地，所述水不混溶溶劑是中鏈或長(zhǎng)鏈脂肪酸的酯，如甘油單酯，甘油二酯，或甘油三酯；或是一種化學(xué)改性或制造的物質(zhì)，如油酸乙酯，肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，甘油酯或聚烴氧基氫化蓖麻油。在另一個(gè)可供選擇的對(duì)象中，所述水不混溶的溶劑可以是海產(chǎn)品的油，例如魚肝油或來源于其它魚類的油。適宜的溶劑還包括分級(jí)油，例如分級(jí)的椰子油或改性的大豆油。此外，適于本發(fā)明的組合物還可含有兩種或多種上述水不混溶溶劑的混合物。
丙泊酚，單獨(dú)或溶解在水不混溶的溶劑中，是借助表面活性劑乳化的。適宜的表面活性劑包括合成的非離子表面活性劑，例如乙氧基化的醚和酯和聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物，和磷脂，例如天然存在的磷脂如卵磷脂和大豆磷脂和改性或人工操作的磷脂(例如，通過物理分級(jí)和/或色譜法制備)，或其混合物。優(yōu)選的表面活性劑是卵磷脂和大豆磷脂。
本發(fā)明組合物適于配制成生理中性的pH，通常為6.0-8.5，如果需要可使用堿如氫氧化鈉。
混合適宜的毒性改性劑，例如甘油，可將本發(fā)明的組合物制成與血液等滲。
本發(fā)明的組合物通常是無菌制劑，其是按照常規(guī)制造技術(shù)，使用無菌制造或通過高壓滅菌法最終滅菌而制備的。關(guān)于本發(fā)明組合物制備的詳細(xì)描述也包括在專利中，其引入此處作為參考。
本發(fā)明的組合物作為麻醉劑是有效的，其包括鎮(zhèn)靜，誘導(dǎo)和維持全身麻醉，且這種性能在本發(fā)明提高危急病人存活率的過程中可被有效地開發(fā)出來。丙泊酚是一種短效麻醉劑，適于誘導(dǎo)并維持全身麻醉，適于補(bǔ)充局部麻醉技術(shù)的鎮(zhèn)靜，適于接受監(jiān)護(hù)的換氣病人的鎮(zhèn)靜，且適于監(jiān)護(hù)病房中外科手術(shù)和診斷過程的有意識(shí)鎮(zhèn)靜。丙泊酚可單獨(dú)或重復(fù)靜脈內(nèi)大劑量注射或連續(xù)輸注給藥。它可從血流中迅速除去并代謝。因此，很容易控制鎮(zhèn)靜的深度，且中斷藥物后患者可迅速恢復(fù)，與給予其它麻醉劑后相比，患者的頭腦明顯更清醒。
本發(fā)明適于提高危急病人存活率的劑量水平通常在鎮(zhèn)靜所用的那些之內(nèi)。對(duì)于‘Diprivan’而言，成人使用的劑量水平為0.3-8.0mg/Kg/hr，但在任何特殊的病人中，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可優(yōu)化給藥劑量從而獲得所期望的效果。通常是以大約0.3-4.0mg/Kg/hr連續(xù)輸注，從而用于不全-到中度鎮(zhèn)靜。關(guān)于給藥劑量的其它信息見US5,714,520，其內(nèi)容引入此處作為參考。
在使用時(shí)，本發(fā)明的丙泊酚組合物可比用于簡(jiǎn)單鎮(zhèn)靜時(shí)更長(zhǎng)時(shí)間地給藥，即，可使患者維持鎮(zhèn)靜，直到認(rèn)為已經(jīng)達(dá)到有效的治療。人工換氣需要鎮(zhèn)靜，因此本發(fā)明的丙泊酚制劑可用于此目的。同時(shí)，本發(fā)明的丙泊酚制劑可通過獨(dú)立于人工換氣的機(jī)理來提高存活的可能性。
與其它治療劑的組合作為本發(fā)明另一個(gè)特征，提供了適于本發(fā)明非腸道給藥的含自由基清除鎮(zhèn)靜劑(如丙泊酚)的藥物組合物，所述藥物組合物含有一種水包油型乳液，該乳液含有單獨(dú)的或溶解在水不混溶溶劑中的治療劑或藥劑，且該乳液是用水和一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑(如丙泊酚)乳化的，并借助表面活性劑穩(wěn)定，且所述藥物組合物還含有一種金屬離子螯合劑。
適宜的治療劑或藥劑是能夠以水包油型乳液的形式非腸道給藥的那些。通常這種藥劑(其可與丙泊酚組合物分開，順序或同時(shí)給藥)是親脂性的化合物，可以是抗真菌劑，麻醉劑，抗菌劑，抗癌劑，抗-催吐劑，抗氧化劑，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑，如地西泮，類固醇，巴比妥類藥物和維生素制劑。最有益的藥劑是在治療或預(yù)防多種器官機(jī)能障礙和死亡中具有附加益處的那些，例如，抗菌劑，NSAIDs，維生素E，流體療法和血管活性胺。器官機(jī)能不全的支持療法可包括人工換氣和透析。
因此，提供了非腸道給藥的含自由基清除鎮(zhèn)靜劑(如丙泊酚)的藥物組合物在制備提高危急病人存活率的藥劑中的用途，所述藥物組合物含有一種水包油型乳液，該乳液含有單獨(dú)的或溶解在水不混溶溶劑中的治療劑或藥劑，且該乳液是用水和一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑(如丙泊酚)乳化的，并借助表面活性劑穩(wěn)定，且所述藥物組合物還含有一種金屬離子螯合劑。還提供了提高危急病人存活率的方法，包括使用這種組合物。特別是，本發(fā)明的這一特征涉及這種水包油型乳液，在患者需要時(shí)，將其給藥超過一天時(shí)間或更長(zhǎng)。
此處涉及本發(fā)明典型和優(yōu)選的丙泊酚組合物及其制備的評(píng)論也適用于含附加治療劑或藥劑的水包油型乳液，并已作了必要的修正。
實(shí)驗(yàn)&結(jié)果在表1中概括了表明某些危急病人存活率提高的四個(gè)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。
所述程序包括了在成人ICU鎮(zhèn)靜中進(jìn)行的四項(xiàng)研究。這些研究中的三項(xiàng)比較了1％原始的‘Diprivan’制劑和改進(jìn)的‘Diprivan’制劑。這些是研究53外科ICU病人(SICU)，研究54內(nèi)科ICU病人(MCIU)和研究60腎衰竭病人。第四個(gè)研究，研究69是在內(nèi)科，創(chuàng)傷和外科ICU病人中比較改進(jìn)的‘Diprivan’制劑和標(biāo)準(zhǔn)的鎮(zhèn)靜劑(SSAs，沒有EDTA)。
表1 原始和改進(jìn)的‘Diprivan’制劑的ICU存活率數(shù)據(jù)
跟蹤是從ICU鎮(zhèn)靜結(jié)束計(jì)時(shí)的。
源于這些研究的對(duì)死亡率的分析不是最主要的量度。在研究53的外科病人中，跟蹤7天之后，接受改進(jìn)‘Diprivan’制劑的那些病人的死亡率(0/59個(gè)病人)比接受原始‘Diprivan’制劑的那些病人(8/63個(gè)病人)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低(p＝0.006)。在改進(jìn)制劑組中，跟蹤28天后的死亡率也顯著降低。
在其它研究中，由于各種原因，死亡率的改善在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可能不太明顯。這種原因包括較低的病人數(shù)，被認(rèn)為非常嚴(yán)重的病人(如，嚴(yán)重腎衰竭的病人)，和不太可能從本發(fā)明(其對(duì)于危急病人特別有益)受益的病人，或治療持續(xù)時(shí)間太短。此外，在研究53中，在每個(gè)病人患病的早期，將丙泊酚制劑給予所述病人(即，手術(shù)后立即給藥)，而在其它研究中，則是在患病的后期給藥。因此，在患病早期(即，當(dāng)金身性炎癥應(yīng)答還未被完全激活時(shí))給予改進(jìn)的‘Diprivan’制劑時(shí)，可獲得較大的益處。
下面概括了這些研究中丙泊酚和EDTA的給藥(ZD#1＝改進(jìn)的制劑；DIP＝原始的制劑)。
表2A丙泊酚的輸注速率(mcg/kg/min)試驗(yàn)號(hào) 治療組N 平均值 范圍53 ZD#1 59 31.64 2.37-79.31DIP 62 32.18 4.5-72.8554 ZD#1 42 40.27 2.84-105.26DIP 40 34.51 6.43-123.6760 ZD#1 18 7.891.99-17.09DIP 19 12.62 0.86-45.9169 ZD#1 10636.03.3-154.3全部 ZD#10.86-154.3DIP 1.99-123.67表2BEDTA的輸注速率(ng/kg/min)試驗(yàn)號(hào) 治療組 N平均值 范圍53 ZD#1 59 158.18 11.86-396.5454 ZD#1 42 201.33 14.18-526.3160 ZD#1 18 39.47 9.93-85.4469 ZD#1 106 179.8 16.7-771.3全部ZD#1 9.93-771.3在研究53中，所接受EDTA的平均總劑量為39.1±82.91mg。
表3鎮(zhèn)靜的持續(xù)時(shí)間(小時(shí))試驗(yàn)號(hào) 治療組 N 平均值 范圍53 ZD#1 59 41.51 2.0-308.5DIP 63 43.74 0.92-503.2554 ZD#1 42 111.31 7.83-362.42DIP 40 95.57 12.25-483.7760 ZD#1 18 74.07 4.0-265.42DIP 19 69.58 23.0-122.3369 ZD#1 106 149.1 6.7-645.0全部ZD#1 2.0-645.0DIP 0.92-503.25對(duì)研究53，54&60存活率的分析所述三個(gè)研究中的每個(gè)患者均隨機(jī)接受1％丙泊酚的含水乳液，即原始‘Diprian’制劑(對(duì)照組)或丙泊酚-EDTA，即改進(jìn)‘Diprian’制劑(治療組)。所有試驗(yàn)均是按照被告知同意的原則進(jìn)行的，且獲得所有參與機(jī)構(gòu)的機(jī)構(gòu)評(píng)論委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有病人在加入本研究前均提供了書面同意書。
對(duì)于所有這三個(gè)研究而言，對(duì)試驗(yàn)藥物或其任何成分有過敏史的病人，或進(jìn)入本研究30天內(nèi)參與其它藥物試驗(yàn)的病人均被排除在外。
研究53年齡為17歲或更年長(zhǎng)，血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，需要插管和機(jī)械換氣至少2小時(shí)的SICU病人符合本試驗(yàn)的條件。由于創(chuàng)傷或神經(jīng)肌肉阻滯導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間的麻痹，從而不能對(duì)刺激作出反應(yīng)的病人不符合本研究的要求。
研究54符合要求的病人是13歲或更年長(zhǎng)的男性和女性，他們因患有作為主要診斷或并發(fā)癥之一的成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)或肺機(jī)能障礙而被收入ICU，他們的血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，需要至少48小時(shí)的鎮(zhèn)靜和機(jī)械換氣。
研究60符合條件的病人是由SICU或MICU病人組成的，他們的腎功能被損害(估計(jì)肌酸酐廓清率≤40mL/min)，年齡為17歲或更年長(zhǎng)，血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，且需要插管及機(jī)械換氣≥24小時(shí)，且已經(jīng)達(dá)到手術(shù)后痛覺缺失的適宜水平(僅僅是SICU患者)。排除的標(biāo)準(zhǔn)包括頭部創(chuàng)傷和由于麻痹而無法對(duì)刺激作出反應(yīng)。
患者隨機(jī)接受丙泊酚或丙泊酚-EDTA。通過以5μg/kg/min的初始速率連續(xù)輸注開始鎮(zhèn)靜，然后進(jìn)行調(diào)整，直到患者達(dá)到所需的鎮(zhèn)靜水平。調(diào)節(jié)鎮(zhèn)靜劑量從而改變短期鎮(zhèn)靜水平，此外，如果不同的鎮(zhèn)靜水平被認(rèn)為更適于病人，那么調(diào)查者可改變鎮(zhèn)靜水平。
如果可能，連續(xù)給予病人試驗(yàn)藥物，直到需要除管。在除管過程中，可給予丙泊酚或丙泊酚-EDTA，從而提供輕微水平的鎮(zhèn)靜。如果病人滿足除管的適宜標(biāo)準(zhǔn)，在脫離機(jī)械換氣的后期，中斷試驗(yàn)藥物，并給患者除管。
對(duì)于所有研究而言，根據(jù)調(diào)查者的意見提供了標(biāo)準(zhǔn)的非-鎮(zhèn)靜藥療法，其被看作是必需的，并希望它不會(huì)干擾試驗(yàn)藥物或影響試驗(yàn)測(cè)量值。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物是優(yōu)選的營(yíng)養(yǎng)支持物形式，但非腸道營(yíng)養(yǎng)物也是允許的。
對(duì)于SICU和MICU病人而言，只允許使用硫酸嗎啡和芬大尼止痛。對(duì)于腎衰竭病人而言，在手術(shù)后，開始注入丙泊酚或丙泊酚-EDTA之前，提供適宜的止痛法。在鎮(zhèn)靜過程中，給患者硬膜外或靜脈內(nèi)輸注了芬太尼用于止痛。在為了補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)而接受脂類輸注的病人中，并行給予脂類的量減少，用來補(bǔ)償作為丙泊酚和丙泊酚-EDTA制劑的一部分輸注的脂類量。
比較人口統(tǒng)計(jì)變量和治療描寫符，從而評(píng)估丙泊酚和丙泊酚-EDTA組的可比性。分類變量(性別)使用卡方分析，連續(xù)變量(例如，年齡，體重，APACHE II值，總丙泊酚劑量，丙泊酚平均輸注速率，及輸注的持續(xù)時(shí)間)使用Wilcoxon試驗(yàn)(使用正態(tài)近似和0.5的連續(xù)校正數(shù))。在丙泊酚和丙泊酚-EDTA組之間，由APACHE II值表示的性別，年齡，體重，和疾病嚴(yán)重程度沒有顯著性差異。
兩組間的中位總丙泊酚劑量，中位輸注持續(xù)時(shí)間和平均輸注速率沒有顯著性差異。在丙泊酚和丙泊酚-EDTA組之間，任何實(shí)驗(yàn)室測(cè)量值均沒有顯著性差異。兩組中，血清離子化的鈣和鎂，完整的PTH，1，25-二羥基維生素D，鈉，鉀和磷酸鹽的水平，及腎功能(通過BUN和血清肌酸酐水平評(píng)估)均相似。丙泊酚和丙泊酚-EDTA組間的血壓和心率也相似。
存活率是通過計(jì)算活著的病人數(shù)并計(jì)算死亡病人存活時(shí)間的描述性統(tǒng)計(jì)而概括的。存活率函數(shù)的Product-Limit(Kaplan-Meier)評(píng)估是相對(duì)于每個(gè)研究群體(SICU，MICU，和腎功能衰竭的病人)內(nèi)的丙泊酚和丙泊酚-EDTA組計(jì)算的。存活曲線也是使用log-級(jí)試驗(yàn)和Wilcoxon’s試驗(yàn)，在每個(gè)研究群體內(nèi)的兩組之間進(jìn)行比較的。


圖1表示治療組(丙泊酚或丙泊酚-EDTA)，研究群體(SICU，MICU，或腎衰竭)，和基線APACHE II值(＜15，15-24，或＞24)的存活曲線。
圖2表示以模型為基礎(chǔ)的存活率的預(yù)測(cè)，其中所述模型體現(xiàn)了研究群體，基線APACHE II值，和治療作用的影響。對(duì)于APACHE II值等于11的病人而言，所述模型預(yù)測(cè)接受丙泊酚-EDTA的SICU病人的存活率提高(圖2A)。對(duì)于APACHE II值等于21的病人而言，全部存活率均比APACHE II值等于11的病人更差，但預(yù)測(cè)使用改進(jìn)的‘Diprivan’制劑可提高SICU和腎衰竭病人的存活率(圖2B)。對(duì)于APACHE II值等于30的患者而言，所述模型預(yù)測(cè)改進(jìn)的‘Diprivan’制劑可顯著提高SICU病人的存活率(圖2C)。
Cox比例危險(xiǎn)回歸分析可用于模擬存活率預(yù)測(cè)值的影響。該模型預(yù)測(cè)了基于存活函數(shù)S(t)＝Pr(T＞t)的存活時(shí)間T，其中危險(xiǎn)率，h(t)＞＞Pr(t＜T，t+dt|T＞t)/dt。實(shí)際的危險(xiǎn)模型是log h(t)＝log h0(t)+bx，其中未說明基線危險(xiǎn)。
無效模型是一種把患者群體分成不同級(jí)的模型(即，允許SICU，MICU，和腎衰竭組病人具有不同的基線危險(xiǎn)函數(shù)，且不限制這三個(gè)危險(xiǎn)函數(shù)成比例的模型)。將APACHE II值和治療變量(僅有丙泊酚對(duì)丙泊酚-EDTA)加入到無效模型中，其中所述三個(gè)研究各具有不同的斜率和截距。這三個(gè)研究間的治療效果有所不同。顯著影響存活率的其它因素是通過將年齡，性別，高度，體重，血清白蛋白水平，丙泊酚的總劑量，丙泊酚的平均輸注速率，中位的輸注持續(xù)時(shí)間，SAPS II，患者類型(內(nèi)科對(duì)外科)和病史(惡性對(duì)其它)逐步加入到模型中而確定的。統(tǒng)計(jì)計(jì)算是使用Windows 6.12版的SAS進(jìn)行的。
圖3概括了Cox比例危險(xiǎn)模型的結(jié)果。y-軸上的線性預(yù)測(cè)值是死亡率隨各預(yù)測(cè)值增加的外延。x-軸反應(yīng)APACHE II值對(duì)存活率的廣泛影響。在SICU研究群體中，加入EDTA所產(chǎn)生的效果與APACHE II值從38降至10所產(chǎn)生的效果相等。在腎衰竭病人中，使用改進(jìn)的‘Diprivan’制劑所產(chǎn)生的效果取決于APACHE II值。預(yù)測(cè)改進(jìn)的‘Diprivan’制劑可提高APACHE II值＜25的病人的存活率；而APACHE II值＞30的患者的存活率變得更差。
此分析的結(jié)果表明，改進(jìn)的‘Diprivan’制劑可顯著提高外科危急病人的存活率；它對(duì)腎衰竭病人存活率的影響是可變的，APACHE II值＜24的患者的存活率提高，而APACHE II值＞24的患者的存活率較低。
在該研究中，我們沒有發(fā)現(xiàn)通過BUN和肌酸酐評(píng)估的EDTA-誘導(dǎo)的腎毒性。
此研究的主要發(fā)現(xiàn)是，與接受原始‘Diprivan’制劑的病人相比，接受改進(jìn)‘Diprivan’制劑的SICU患者的存活率提高了。
SICU丙泊酚組的死亡率與所預(yù)測(cè)的接近，而SICU丙泊酚-EDTA(改進(jìn)的‘Diprivan’制劑)組的死亡率比預(yù)期的要低，由此證明一種有益的治療效果。
對(duì)于為什么MICU和嚴(yán)重腎衰竭的病人不能從改進(jìn)的‘Diprivan’制劑實(shí)現(xiàn)在SICU患者中所見的益處這一點(diǎn)還不十分清楚。在SICU病人中，危重疾病的發(fā)作更急，在嚴(yán)重?fù)p傷之后，使用改進(jìn)的‘Diprivan’制劑進(jìn)行治療時(shí)，其在SICU病人中的起效比在MICU病人中的更快。很可能與SICU病人相比，MICU和腎衰竭病人的器官損傷進(jìn)一步發(fā)展，從而使改進(jìn)的‘Diprivan’制劑的治療效果降低。在進(jìn)入ICU之前，MICU和腎衰竭病人患有更嚴(yán)重和更長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的疾病。很可能這些病人的營(yíng)養(yǎng)失調(diào)更嚴(yán)重。此外，與SICU病人相比，很可能MICU病人具有潛在的微量礦物質(zhì)缺乏，且具有較高APACHE II值的腎衰竭病人具有更嚴(yán)重的腎病。
此研究的結(jié)果表明，改進(jìn)的‘Diprivan’制劑對(duì)挑選出來的危急病人組具有有益的治療效果，對(duì)SICU病人存活率的影響最大。改進(jìn)的‘Diprivan’制劑對(duì)SICU病人的有益之處足以證明改進(jìn)的‘Diprivan’制劑可代表一種有效的用于治療具有全身性炎癥應(yīng)答綜合征的危急病人的新療法。
附圖概述圖1治療組(A)，研究群體(B)和APACHE II值(C)的存活曲線ZD＝改進(jìn)的制劑；DIPRIVAN＝原始的制劑圖2以模型為基礎(chǔ)的存活率的預(yù)測(cè)，其中所述模型體現(xiàn)了研究群體的影響和11(A)，21(B)，和30(C)的APACHE II值的治療效果SICU-沒有EDTA＝接受丙泊酚的SICU病人；SICU-EDTA＝接受丙泊酚-EDTA的SICU病人；腎衰竭-沒有EDTA＝接受丙泊酚的腎衰竭病人；腎衰竭-EDTA＝接受丙泊酚-EDTA的腎衰竭病人；MICU＝接受丙泊酚或丙泊酚-EDTA的MICU病人(所有的MICU病人集合在一起)。
圖3Cox比例危險(xiǎn)模型的結(jié)果y-軸上的線性預(yù)測(cè)值是隨各預(yù)測(cè)值增加的死亡率的外延。APACHE II值對(duì)所有組存活率的廣泛影響均很明顯。
SICU-沒有EDTA＝接受丙泊酚的SICU病人；SICU-EDTA＝接受丙泊酚-EDTA的SICU病人；
腎衰竭-沒有EDTA＝接受丙泊酚的腎衰竭病人；腎衰竭-EDTA＝接受丙泊酚-EDTA的腎衰竭病人；MICU＝接受丙泊酚或丙泊酚-EDTA的MICU病人(所有的MICU病人集合在一起)。
臨床試驗(yàn)此處公開的有益之處可在未來的研究中，以死亡率作為主要目標(biāo)，通過比較改進(jìn)的‘Diprivan’制劑和原始的‘Diprivan’制劑加以證明。
所述試驗(yàn)治療是開始時(shí)以5μg/kg/min靜脈內(nèi)輸注丙泊酚，并滴定，獲得調(diào)查者認(rèn)為適宜的鎮(zhèn)靜深度。病人的隨機(jī)化是手術(shù)后進(jìn)行的，且該研究使用1％強(qiáng)度的改進(jìn)‘Diprivan’制劑。據(jù)信2％強(qiáng)度也可達(dá)到有益效果(其中乙二胺四乙酸二鈉的量是1％強(qiáng)度的，相等丙泊酚劑量的一半)。
該試驗(yàn)是對(duì)250名病人進(jìn)行的(提供80％的可能性及p＜0.05的顯著水平)，28天后，原始‘Diprivan’制劑的死亡率為17.5％，改進(jìn)‘Diprivan’制劑的死亡率為8.6％(即，絕對(duì)減少了8.9％，相對(duì)減少了51％)。
試驗(yàn)概述多中心隨機(jī)比較了用原始‘Diprivan’制劑和改進(jìn)‘Diprivan’制劑鎮(zhèn)靜的成人外科ICU患者的死亡率(最小的18歲，因?yàn)闅夤懿骞苤辽傩桄?zhèn)靜24小時(shí))，比較了用原始‘Diprivan’制劑和改進(jìn)‘Diprivan’制劑治療的成人外科ICU病人的28-天死亡率。具有頭部損傷的病人或那些在進(jìn)行本研究之前，用除Diprivan之外的藥劑鎮(zhèn)靜的患者被排除在外。
主要目的是嚴(yán)格-評(píng)定的28-天死亡率，即鎮(zhèn)靜過程和從鎮(zhèn)靜開始(手術(shù)后)28天內(nèi)的死亡，其與鎮(zhèn)靜的持續(xù)時(shí)間無關(guān)(但最小的治療持續(xù)時(shí)間為24小時(shí))。因此，主要目的還包括鎮(zhèn)靜1天，從鎮(zhèn)靜開始的第27天死亡的病人，和鎮(zhèn)靜10天，從鎮(zhèn)靜開始的第27天死亡的病人。
第二個(gè)目的是開始鎮(zhèn)靜和換氣7-&28-天后，評(píng)估隨后的器官衰竭。
所記錄的數(shù)據(jù)包括患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)，既往史，藥物療法(對(duì)沒有EDTA的副藥物療法進(jìn)行限制)，手術(shù)原因，麻醉類型(對(duì)沒有EDTA的外科麻醉劑進(jìn)行限制)，基線的SAPS II和SOFA，7-和28-天，鎮(zhèn)靜(和換氣)的持續(xù)時(shí)間，和丙泊酚的總劑量及副作用。
權(quán)利要求
1.一種用作提高危急病人存活率藥劑的藥物組合物，其含有一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑和一種金屬離子螯合劑，及一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
2.一種用作提高危急病人存活率藥劑的，非腸道給藥的無菌藥物組合物，其中所述組合物含有一種用水乳化并借助表面活性劑穩(wěn)定的水包油型乳液，在該乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶劑中，且所述組合物還含有一種金屬離子螯合劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的可用作提高危急病人存活率藥劑的無菌藥物組合物，其中所述金屬離子螯合劑是乙二胺四乙酸鹽。
4.無菌藥物組合物在制備提高危急病人存活率的藥劑中的用途，其中所述無菌藥物組合物含有一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑和一種金屬離子螯合劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的無菌藥物組合物在制備提高危急病人存活率的藥劑中的用途，其中所述無菌藥物組合物含有一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑和一種金屬離子螯合劑，及一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的組合物在制備提高危急病人存活率的藥劑中的用途，其中所述組合物含有一種用水乳化并借助表面活性劑穩(wěn)定的水包油型乳液，在該乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶劑中，且所述組合物還含有一種金屬離子螯合劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4-6任何一項(xiàng)所述的用途，其中所述金屬離子螯合劑是乙二胺四乙酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求4-7任何一項(xiàng)所述的用途，其中所述無菌藥物組合物是水包油型乳液的形式，其含有(a)1重量％的丙泊酚，(b)10重量％的大豆油，(c)1.2重量％的卵磷脂，(d)2.25重量％的甘油，(e)氫氧化鈉，(f)水，(g)0.005重量％的乙二胺四乙酸二鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求4-7任何一項(xiàng)所述的用途，其中所述無菌藥物組合物是水包油型乳液的形式，其含有(a)2重量％的丙泊酚，(b)10重量％的大豆油，(c)1.2重量％的卵磷脂，(d)2.25重量％的甘油，(e)氫氧化鈉，(f)水，(g)0.005重量％的乙二胺四乙酸二鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求4-9任何一項(xiàng)所述的用途，其中所述危急病人是外科手術(shù)病人。
11.一種提高危急病人存活率的方法，包括給予這種病人有效量的藥物組合物，其中所述藥物組合物含有一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑和一種金屬離子螯合劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的提高危急病人存活率的方法，包括給予藥物組合物，其中所述藥物組合物含有一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑和一種金屬離子螯合劑，及一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，包括給予藥物組合物，其中所述藥物組合物含有一種用水乳化并借助表面活性劑穩(wěn)定的水包油型乳液，在該乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶劑中，且所述藥物組合物還含有一種金屬離子螯合劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求11-13任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述金屬離子螯合劑是乙二胺四乙酸鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物組合物是權(quán)利要求8或9中限定的藥物組合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求11-15任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述危急病人是外科手術(shù)病人。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療危急病人，并提高危急病人存活率的方法，及某些無菌鎮(zhèn)靜藥物組合物在制備提高這種病人存活率的藥劑中的用途；特別是含有一種自由基清除鎮(zhèn)靜劑(如丙泊酚)和一種金屬離子螯合劑(如乙二胺四乙酸鹽)，及一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物的這種用途，特別是這種含有用水乳化并借助表面活性劑穩(wěn)定的水包油型乳液，且還含有一種金屬離子螯合劑(如乙二胺四乙酸二鈉)的藥物組合物的這種用途，在該乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶劑中。
文檔編號(hào)A61K9/107GK1430511SQ0181010
公開日2003年7月16日 申請(qǐng)日期2001年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月25日
發(fā)明者D·B·古德爾 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司