專利名稱：：新的γ選擇性視黃酸類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的RAR選擇性視黃酸類激動(dòng)劑(retinoidagonist)，這些視黃酸受體激動(dòng)劑的應(yīng)用，特別是視黃酸受體γ(RARγ)選擇性激動(dòng)劑用于治療肺氣腫的應(yīng)用。慢性阻塞性肺病(COPD)是發(fā)病和死亡的主要原因，分別在歐盟和北美排在主要死亡原因的第三和第四位。COPD以最大呼氣流量減少，并在幾個(gè)月內(nèi)沒有變化和持續(xù)2年或2年以上為特征。最嚴(yán)重的COPD病人一般存在顯著程度的肺氣腫。肺氣腫在解剖學(xué)上通過終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端的氣道持久擴(kuò)大來定義。它是以肺彈性回縮的逐漸喪失、肺泡破壞、肺泡表面積和氣體交換減少為特征，導(dǎo)致FEV1(第1秒用力呼氣量)降低。氣體交換障礙和呼氣流速降低這兩種特征是患有肺氣腫病人的特征性生理異常。嚴(yán)重肺氣腫病人的主要癥狀是小量體力活動(dòng)時(shí)氣短。肺氣腫的最常見原因是吸煙，雖然其它潛在環(huán)境毒素也可以引起。這些各種損傷因子激活了肺中的破壞過程，包括釋放活性蛋白酶和自由基氧化劑，超過了保護(hù)機(jī)理。蛋白酶/抗蛋白酶水平失衡導(dǎo)致了彈性蛋白基質(zhì)破壞，彈性回縮喪失，組織破壞和肺功能的連續(xù)下降。損傷因子的去除(即戒煙)減緩了破壞的速度，然而，破壞的肺泡結(jié)構(gòu)不會(huì)修復(fù)和肺功能不會(huì)恢復(fù)。視黃酸是細(xì)胞行為的多功能調(diào)節(jié)劑，具有改變細(xì)胞外基質(zhì)代謝和正常上皮的分化的潛力。在肺中，視黃酸已經(jīng)顯示了通過與時(shí)間和空間上選擇性表達(dá)的特定視黃酸受體(RAR)的作用來調(diào)節(jié)肺分化的各方面。RARβ和RARγ的協(xié)同活化已經(jīng)與肺分支和肺泡化/分隔相關(guān)。在肺泡分隔過程中，視黃酸儲(chǔ)備顆粒增加了包圍肺泡壁的成纖維細(xì)胞的間充質(zhì)和在肺峰中的RARγ表達(dá)。這些視黃基酯儲(chǔ)存粒子的消耗與新彈性蛋白基質(zhì)的沉積和分隔同時(shí)進(jìn)行。為支持這一概念，(Massaro等，Am.J.Physiol.，1996，270，L305-L310)證明了視黃酸給出生后的大鼠施用會(huì)增加其肺泡數(shù)目。此外，地塞米松在防止CRBP和RARβmRNA的表達(dá)和以后在生成鼠肺過程中的肺泡分隔上的能力可通過全反式視黃酸來廢除。最近的研究表明，全反式視黃酸在肺氣腫的動(dòng)物模型中能夠誘發(fā)新肺泡的形成并讓彈性回縮(elasticrecoil)恢復(fù)到接近正常的水平(D.Massaro等人，NatureMedicine，1997，3，675)。然而，其中的機(jī)理仍然不清楚。視黃酸類是一類在結(jié)構(gòu)上與維生素A(視黃醇)相關(guān)的化合物，包括天然和合成的化合物。若干系列的視黃酸類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在臨床上可用于治療皮膚和腫瘤疾病。視黃酸和它的其它天然的視黃酸類類似物(9-順式視黃酸，全反式3，4-二脫水視黃酸，4-氧代視黃酸和視黃醇)是多向性調(diào)節(jié)化合物，它能夠調(diào)節(jié)各種炎癥性的、免疫性的和結(jié)構(gòu)性的細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。它們是肺臟中上皮細(xì)胞增生、分化和形態(tài)形成的重要調(diào)節(jié)劑。視黃酸類通過一系列激素核受體來發(fā)揮它們的生物效應(yīng)，這些激素核受體是屬于類固醇/甲狀腺受體大類中的配體可誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子。該視黃酸類受體被分成兩類，視黃酸受體(RAR)和視黃酸類X受體(RXR)，每一類由三個(gè)不同的亞型(α，β和γ)組成。RAR基因家族中的每個(gè)亞型編碼由兩個(gè)主要RNA轉(zhuǎn)錄物經(jīng)不同剪接所形成的數(shù)目不等的異構(gòu)體。全反式視黃酸是視黃酸受體的生理性激素并以大致相當(dāng)?shù)挠H和力結(jié)合三種RAR亞型，但不結(jié)合RXR受體，對(duì)于該受體來說，9-順式視黃酸是天然的配體。在許多不屬于肺部的組織中，視黃酸類有抗炎效果，改變上皮細(xì)胞分化的進(jìn)程，和抑制基質(zhì)性的細(xì)胞基質(zhì)產(chǎn)生。這些性質(zhì)已經(jīng)促進(jìn)了有關(guān)皮膚病如牛皮癬、痤瘡和過度生長的皮膚傷疤的局部和全身性視黃酸類治療的發(fā)展。其它的應(yīng)用包括急性早幼粒細(xì)胞性白血病，腺和鱗狀細(xì)胞癌，和肝臟纖維變性的控制。視黃酸類在癌癥以外的治療用途的限制是基于用天然視黃酸類即全反式視黃酸和9-順式視黃酸所觀察到的相對(duì)毒度。這些天然的配體是非選擇性的，因此在整個(gè)身體中具有多向性效應(yīng)，常常是有毒性的。最近，各種視黃酸類對(duì)于選擇性地相互作用或具體地說與RAR或RXR受體或與一類中的特定亞型(α，β，γ)的相互作用已有描述。因此，根據(jù)本發(fā)明的視黃酸類能夠進(jìn)一步用于治療和預(yù)防那些伴隨有上皮損壞(例如痤瘡和牛皮癬，光損壞和老化損壞的皮膚)的皮膚疾??；以及促進(jìn)傷口愈合，例如切開的傷口，如外科手術(shù)后傷口，由燒傷引起的傷口和由皮膚外傷引起的其它傷口；和用于治療和預(yù)防惡變和惡變前的上皮損害，在嘴，舌，喉，食道，膀胱，宮頸和結(jié)腸中粘膜的腫瘤和癌變前的變化。一方面，本發(fā)明提供了新的式I的RAR選擇性視黃酸類激動(dòng)劑其中R1，R2各自獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基；A代表C(R5R6)，和n為整數(shù)1，2或3；或A為氧，和n為1，B代表C(R3R4)，氧，S(O)m或N-烷基，條件是，當(dāng)A為氧，則B為C(R3R4)；m為0，1或2；X為-CR7’-或氮；R3，R4，R5，R6各自獨(dú)立是氫或低級(jí)烷基；R7和R7’各自獨(dú)立地是氫，烷基，烯基，烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷基，苯氧基或取代的苯氧基，或R7和R7’一起為-(CH2)p-，其中p為2-6，條件是當(dāng)X為氮?jiǎng)tR7為烷基，烷氧基烷基或取代的烷基；Z為-COO-，-OCO-，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-OCH2-，-SCH2-，-COCH2-或-CH2CO-，條件是當(dāng)Z為-OCH2-，或-SCH2-，則X為-CR7’-，當(dāng)Z為-C≡C-，則X為CR7’和R7為苯氧基或取代的苯氧基；Ar為苯基，取代的苯基或雜芳環(huán)；和R8為氫，低級(jí)烷基或芐基；和式I羧酸的藥物活性鹽。尤其優(yōu)選的式I化合物是下列化合物，其中B代表C(R3R4)，氧，S(O)m或N-CH3，條件是，當(dāng)A為氧，則B為C(R3R4)；R7和R7’各自獨(dú)立地是氫，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷基，苯氧基或取代的苯氧基，條件是當(dāng)X為氮?jiǎng)tR7為烷基，烷氧基烷基或取代的烷基；Z為-COO-，-OCO-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-OCH2-，-SCH2-，-COCH2-，-CH2CO-，條件是當(dāng)Z為-OCH2-，-SCH2-，則X為-CH-。本文使用的術(shù)語＂烷基＂表示含有1-10個(gè)，優(yōu)選1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基殘基，例如甲基，乙基，異丁基，戊基，戊基(amyl)，3-戊基，己基或庚基。本文使用的術(shù)語＂低級(jí)烷基＂表示前面定義的、然而具有1-5個(gè)碳原子的烷基殘基。本文使用的術(shù)語＂烷氧基＂是指直鏈或支鏈烴氧基，其中＂烷基＂部分為如上所述的烷基。實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，n-丙氧基等。本文使用的術(shù)語＂烷氧基烷基＂是指醚基，其中＂烷基＂部分為如上所述的烷基，該基團(tuán)的實(shí)例為甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，甲氧基乙基等。本文使用的術(shù)語＂取代的烷基＂是指如上所述烷基被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基例如羥基，鹵素，巰基，硫烷基(sulfanyl)，三鹵代甲基，苯基，取代的苯基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，或C3-C7-環(huán)烷基。本文使用的術(shù)語＂烯基＂是指具有至少一個(gè)雙鍵的不飽和烷基。本文使用的＂取代的苯基＂是指由一個(gè)或多個(gè)取代基例如烷基，烷氧基，羥基，氨基，鹵素，三鹵代甲基等取代的苯基。術(shù)語＂取代的苯氧基＂是指苯基的取代基如上所述的苯氧基。術(shù)語＂鹵素＂是指氟，氯，碘和溴。術(shù)語＂雜環(huán)基＂是指含有至少一個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子的5或6元環(huán)，例如，四氫呋喃，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基等。本文使用的術(shù)語＂雜芳環(huán)＂指含有至少一個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，例如吡啶基，呋喃基，硫代苯基，吡唑基，吡咯基，異噁唑基，噻唑基，噁二唑基等；雜芳環(huán)可以被烷基取代。式I的化合物，其中R8為氫，與藥用堿形成鹽，例如堿式鹽，例如，Na-和K-鹽，和銨鹽或取代的銨鹽例如三甲基銨鹽或三乙基銨鹽，它們?cè)诒景l(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選的式I化合物是這樣一些化合物，其中X為CR7’(R7’優(yōu)選為氫)或氮，R7為C2-C8-烷基，烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷基，苯氧基或取代的苯氧基，也就是具有下式的化合物其中符號(hào)如上所述。式I的化合物，其中X為-CH-，可以是外消旋型，或者為(R)或(S)型。優(yōu)選的是式I和I-A-I-H的化合物，其中A為-(CH2)2-，B為基團(tuán)C(R3R4)，其中Ar為第4位具有-COOR8基團(tuán)的苯基。本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方式是式I-A的化合物，其中A為-(CH2)2-，B為基團(tuán)C(R3R4)，Ar為第4位具有-COOR8基團(tuán)的苯基，R7為C2-C8-烷基，烷氧基，烷氧基烷基或取代的烷基，例如苯基-甲基(＝芐基)，2-苯基-乙基，p-三氟甲基苯基-甲基，p-氯苯基-甲基等；或苯氧基或取代的苯氧基。該特別優(yōu)選的化合物為，例如(RS)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-乙氧基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(4-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[丁氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(RS)-4-[甲氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(RS)-4-[乙氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(R，S)-4-[丙氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(R)-和(S)-4-[丁氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(R，S)-4-[(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-p-甲苯氧基-乙酸基]-苯甲酸；(R，S)-4-[3-(4-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸；和(R，S)-4-[3-(3-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸。進(jìn)一步優(yōu)選的是式I-A的化合物，其中A為-(CH2)-和B為氧，例如(R，S)-4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-庚酰氧基]-苯甲酸。進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式是式I-B的化合物，其中A為-(CH2)2-，B為基團(tuán)C(R3R4)，Ar為第4位具有-COOR8基團(tuán)的苯基，R7為烷基，烷氧基，烷氧基烷基或取代的烷基，例如苯基-甲基(芐基)，2-苯基-乙基，p-三氟甲基苯基-甲基，p-氯苯基-甲基等；或苯氧基或取代的苯氧基。該特別優(yōu)選的化合物為(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚-1，5-二烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-十一碳-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[5-甲基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-苯基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-(4-氯苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[5-苯基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-5-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-辛-1-烯基]-噻吩-2-羧酸；(RS)-4-[3-丁氧基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙烯基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-芐氧基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-(4-氟苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-(3-氯苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-(4-甲氧基苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-3-氟-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸；(E)-4-[3-甲基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(E)-4-[3-乙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸；(E)-4-[3-丙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸；(R，S)-4-[3-(4-氯-苯氧基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙烯基]-苯甲酸；(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙烯基]-苯甲酸；(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-3-p-甲苯氧基-丙烯基-苯甲酸；和(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙烯基]-苯甲酸。進(jìn)一步優(yōu)選的是式I-B的化合物，其中A為-(CH2)2-，B為硫，-S(O)2-或氧，例如[(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸]；(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-4-苯基丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-1，1-二氧化物-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-5-苯基戊-1-烯基]-苯甲酸；和(R，S)-4-[3-(4，4-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-辛-1-乙基]-苯甲酸。進(jìn)一步優(yōu)選的是式I-D的化合物，其中A為-(CH2)2-，B為-(CR3R4)-，例如(RS)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-辛-1-基]-苯甲酸。進(jìn)一步優(yōu)選的是式I-G的化合物，其中A為-(CR5R6)-，n為2，B為-(CR3R4)-，例如4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙氧基]-苯甲酸；(R)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚氧基]-苯甲酸；(S)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚氧基]-苯甲酸；4-[2-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；4-[2-丙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊氧基]-苯甲酸；4-[1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-環(huán)戊基甲氧基]-苯甲酸；4-[1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-環(huán)己基甲氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(吡啶-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(吡啶-3-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(吡啶-4-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡啶-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡啶-3-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡啶-4-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(1-吡唑-1-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡唑-1-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡咯-1-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(5-甲基-異噁唑-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(呋喃-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(四氫呋喃-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(環(huán)己基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[6-羥基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己氧基]-苯甲酸；和(RS)-4-[4-硫代乙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；和式I-G的化合物，其中A為-(CR5R6)，n為2，B為氧，N-烷基或S(O)m，m為0或1，該化合物例如(RS)-4-[2-(N-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-庚氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-庚氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[2-(4，4-二甲基-1-氧化物-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-庚氧基]-苯甲酸；和(RS)-4-[2-(2，2，4，4-四甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-庚氧基]-苯甲酸。進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式是式I-C的化合物，其中A為-(CH2)2-，B為基團(tuán)C(R3R4)，Ar為第4位具有-COOR8基團(tuán)的苯基，R7為苯氧基或取代的苯氧基。進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式是式I-F的化合物，其中A為-(CH2)2-，B為基團(tuán)C(R3R4)，Ar為第4位具有-COOR8基團(tuán)的苯基，R7為烷基，烷氧基烷基或取代的烷基，例如苯基-甲基(芐基)，2-苯基-乙基，p-三氟甲基苯基-甲基，p-氯苯基-甲基等。進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式是式I-H的化合物，其中A為-(CH2)2-，B為基團(tuán)C(R3R4)，Ar為第4位具有-COOR8基團(tuán)的苯基，R7為烷基，烷氧基，烷氧基烷基或取代的烷基，例如苯基-甲基(芐基)，2-苯基-乙基，p-三氟甲基苯基-甲基，p-氯苯基-甲基等或取代的烷氧基，例如苯基甲氧基；或2-苯基乙氧基，或苯氧基或取代的苯氧基。式I-A的化合物，其中X為-CH-，Z為-COO-，R7為烷基，烷氧基烷基或取代的烷基，可以按照反應(yīng)路線1所描述的方法制備反應(yīng)路線1其中符號(hào)如上所定義。通過反應(yīng)路線1所描述的一般合成途徑可容易制得式3的化合物。酸1可以按照以前公開的方法(WO92/06948)制備。酸1可以用二異丙基酰胺鋰(LDA)雙重去質(zhì)子化，得到的二價(jià)陰離子可以與多種親電子試劑反應(yīng)，得到2型的烷基化產(chǎn)物。應(yīng)用N，N＇-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和4-二甲基氨基-吡啶(DMAP)與適當(dāng)官能化的4-羥基-苯甲酸酯偶合，得到化合物3。酯的水解(R8＝烷基)或氫解(R8＝芐基)得到酸(R8＝H)。式I-A化合物，其中其中X為-CH-，Z-COO-和R7為烷氧基，可以按照反應(yīng)路線1a描述的方法制備其中A，B，n，R1和R2如上所定義，和R和R7’相互獨(dú)立為烷基或取代的烷基。α-酮-酯5可以通過化合物4與乙基草酰氯/AlCl3的Friedel-Crafts反應(yīng)合成。其它的方法在R.Rossi等的Tetrahedron55，11343(1999)中描述。5中的酮基與硼氫化鈉還原得到2-羥基-酯6，應(yīng)用氧化銀或碳酸銫作為堿用多種烷基鹵化物可以將其烷基化，得到化合物7?；衔?的另一個(gè)路線為按照M.Nishizawa，TetrahedronLetters35，4367(1994)的5的還原性烷基化，其應(yīng)用烷氧基-三甲基硅烷和三乙基硅烷作為反應(yīng)試劑，三甲基甲硅烷基triflate作為催化劑。酯7的水解得到酸8，其可以如反應(yīng)路線1所示轉(zhuǎn)化成式I-A化合物。式I-A化合物，其中X＝-CH-，Z＝-COO-和R7＝苯氧基或取代的苯氧基可以按照反應(yīng)路線1b進(jìn)行制備反應(yīng)路線1b其中A，B，n，R1和R2如上所定義，X1為鹵素；和R7”為未取代的苯氧基或取代的苯氧基。α-羥基-酯6可以應(yīng)用SOCl2或SOBr2轉(zhuǎn)化成α-氯-或α-溴-酯9。與苯酚鈉反應(yīng)得到苯氧基-酯10，其可以如反應(yīng)路線1所示轉(zhuǎn)化成式I-A化合物。式I-B化合物，其中X為-CH-和Z為-CH＝CH-，可以按照反應(yīng)路線2進(jìn)行制備其中A，B，n，R1，R2，Ar和R8如上所定義。酸2被還原成醇11，然后再以高產(chǎn)率氧化成醛12(BH3.THF(四氫呋喃)隨后Swern氧化)。一個(gè)具有高產(chǎn)率的可選擇的路線包括將酸2轉(zhuǎn)化成Weinreb酰胺11b，然后用LiAlH4將其還原成醛12。Wittig-Horner與適當(dāng)?shù)撵⑺狨?dǎo)致烯烴I-B。酯的水解然后得到相應(yīng)的酸(R8＝H)。通過烯烴的氫化，可以從中間體I-B(R＝烷基或H)獲得式I-D化合物。按照標(biāo)準(zhǔn)方法水解(其中R8＝烷基)可得到相應(yīng)的酸(R8＝H)，參見反應(yīng)路線3反應(yīng)路線3其中符號(hào)如上所定義?？梢园凑辗磻?yīng)路線4描述的方法可以制備式I-G和I-H的化合物。反應(yīng)路線4其中Z為氧、硫或NH，其余的符號(hào)如上所定義。應(yīng)用適當(dāng)?shù)姆踊虮搅蚍踊虮桨放己吓鋵?duì)物(partnere)，可以通過Mitsunobu型偶合(偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，Ph3P)合成化合物14(其中Z2為氧、硫，NH)。酯14的水解可以應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方法完成，得到相應(yīng)的酸(R8＝H)。反應(yīng)路線5歸納出制備式I-C化合物的方法反應(yīng)路線5其中符號(hào)如上所定義。應(yīng)用Corey和Fuchs的方法，通過與Ph3P/CBr4反應(yīng)，隨后與丁基鋰(BuLi)反應(yīng)，醛12可以轉(zhuǎn)化成乙炔衍生物15。然后中間體15可以在Pd(0)催化的反應(yīng)終與鹵代芳香酯偶合。得到的化合物I-C可以按照常規(guī)方法水解成酸I-C(R8＝H)。式I-E化合物的制備反應(yīng)路線6其中符號(hào)如上所定義。通過兩種路線得到中間體17，可以按照反應(yīng)路線6合成式I-E化合物。溴化物16可以與鎂轉(zhuǎn)化成Grignard試劑，然后與式R7CHO的醛反應(yīng)。在第二種方法中，化合物4與?；?R7COCl)/AlCl3反應(yīng)，得到酮18。通過BH3.THF或LiAlH4的羰基還原得到醇17。醇17與對(duì)苯二酸的半酯(halfester)偶合得到式I-E化合物(R8＝烷基或芐基)。氫解(R8＝芐基)提供相應(yīng)的酸(R8＝H)。通過應(yīng)用鋰-鹵素交換/DMF進(jìn)行甲?；?，可以從起始的溴化物16制備式I化合物，其中X為-CH-和Z為-CH2CO-(反應(yīng)路線7中的式21)。然后醛19可以用于與取代的乙酰苯的醛醇縮合。烯酮(enone)20可以與適當(dāng)?shù)你~酸鹽或混合的銅酸鹽反應(yīng)得到21。水解(R8＝烷基)或氫解(R8＝芐基)提供酸21(R8＝H)。反應(yīng)路線7其中符號(hào)如上所定義?？梢匀绶磻?yīng)路線8所描述制備式I化合物，其中X為-CH-和Z為-COCH2-。醛12可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為二噻烷22。然后22的陰離子(來自22和BuLi)被帶有保護(hù)的或掩蔽的羧基的芐基溴化物所捕獲。二噻烷與Hg(ClO4)2的去保護(hù)提供羰基化合物23。在標(biāo)準(zhǔn)條件下的水解得到酮酸23，(R8＝H)。參見反應(yīng)路線8反應(yīng)路線8其中符號(hào)如上所定義。式I的化合物，其中X為氮，Z為-COO-，即式I-F的化合物可以按照反應(yīng)路線9制備反應(yīng)路線9其中符號(hào)如上所定義。胺24的單烷基化(例如，經(jīng)三氟乙酰基酰胺，用KOH/DMSO烷基化和水解)得到化合物25，用光氣或三光氣氯甲酰化得到化合物26。用4-羥基-苯甲酸酯(R8＝芐基)和吡啶反應(yīng)產(chǎn)生化合物27，化合物27可以被氫化得到式I-F的化合物。在另方面，本發(fā)明涉及RAR選擇性激動(dòng)劑在治療肺氣腫和肺相關(guān)性疾病的用途，其中系統(tǒng)給藥是優(yōu)選的給藥方式。本發(fā)明因此涉及通過用RAR選擇性激動(dòng)劑施用給哺乳動(dòng)物，治療肺氣腫和肺相關(guān)性疾病的方法，其中系統(tǒng)給藥是優(yōu)選的給藥方式。“治療有效量”是指當(dāng)給藥于哺乳動(dòng)物以治療或預(yù)防疾病時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)治療或預(yù)防該疾病的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物、疾病和它的嚴(yán)重性以及所要治療的哺乳動(dòng)物的年齡、體重等變化。化合物的RARγ激動(dòng)劑的選擇性能夠根據(jù)本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員已知的常規(guī)配體結(jié)合試驗(yàn)來測定，如在C.Apefel等Proc.Nat.Sci.Acad.(USA)，897129-7133(1992)；M.Teng等，J.Med.Chem.，402455-2451(1997)；和PCT出版物WO96/30009中所述。本文公開的RAR激動(dòng)劑的用途可以用來促進(jìn)被損壞的肺泡的修復(fù)和新肺泡的分隔，尤其用于治療肺氣腫。用RAR激動(dòng)劑，尤其RARγ選擇性激動(dòng)劑的治療可用于促進(jìn)肺泡基質(zhì)的修復(fù)和分隔。因此，這里所公開的方法可用于治療諸如肺氣腫之類的疾病。典型地，該劑量是在約0.01和1.0mg/kg體重/每天之間，優(yōu)選約0.05到約0.5mg/kg體重/每天。治療肺氣腫所需要的RAR選擇性激動(dòng)劑的具體劑量取決于癥狀的嚴(yán)重程度。該劑量能夠以常規(guī)的藥物組合物形式，根據(jù)達(dá)到最高效果的需要，通過單次給藥，多次給藥或經(jīng)過控釋給藥來施用。該劑量應(yīng)按照醫(yī)學(xué)方面指示的時(shí)間長期給藥，其取決于疾病的嚴(yán)重程度，該時(shí)間可以是幾個(gè)星期到幾個(gè)月。典型地，可以施用通式I的RAR激動(dòng)劑如鹽在藥用載體或稀釋劑中的藥用組合物。在本發(fā)明的上下文中，藥用鹽包括在適合施用給人患者的視黃酸類激動(dòng)劑領(lǐng)域中已知的任何化學(xué)上合適的鹽。在本領(lǐng)域中已知的常規(guī)的鹽的例子包括堿金屬鹽如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，以及銨和烷基銨鹽。代表性的給藥方法包括口服，胃腸外(包括皮下，肌內(nèi)和靜脈內(nèi))，直腸，口腔(包括舌下)，透皮，經(jīng)肺和鼻內(nèi)給藥。肺部給藥的一種方法包括RAR激動(dòng)劑的水溶液的氣溶膠化。氣溶膠化的組合物可包括該化合物被包封到可逆膠束或脂質(zhì)體中。典型的肺和呼吸的給藥體系被描述在美國專利No.5,607,915，5,238,683，5,292,499，和5,364,615中。本發(fā)明的治療方法還包括RAR激動(dòng)劑與其它活性成分同時(shí)或先后組合地系統(tǒng)給藥。RAR激動(dòng)劑典型地作為與藥物學(xué)上可接受的、無毒的載體相混合的藥物組合物形式給藥。如上所述，該組合物被制備來用于胃腸外(皮下，肌內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥，尤其以液體溶液或混懸液形式；用于口服或口腔內(nèi)給藥，尤其以片劑或膠囊劑形式；用于鼻內(nèi)給藥，尤其以粉劑、滴鼻劑或氣溶膠形式；和用于直腸或透皮給藥。任何普通的載體都能夠使用。該載體能夠是任何有機(jī)或無機(jī)的載體，如水，明膠，阿拉伯樹膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，滑石，聚(亞烷基)二醇，凡士林等等。腸胃外給藥的液體制劑可含有作為賦形劑的無菌水或鹽水，亞烷基二醇如丙二醇，聚(亞烷基)二醇如聚乙二醇，植物油，氫化萘等。它們可以使用在大約4-6的PH范圍內(nèi)的稍顯酸性的緩沖液。合適的緩沖液包括濃度在約5mM到約50mM范圍內(nèi)的乙酸鹽，抗壞血酸鹽和檸檬酸鹽。對(duì)于口服，該制劑可通過添加膽鹽或酰肉堿來增強(qiáng)。鼻內(nèi)給藥的制劑可以是固體并可含有賦形劑，例如乳糖或葡聚糖，或可以是水性或油性溶液，以便以滴鼻劑或計(jì)量的噴霧劑形式使用。具體的鼻內(nèi)給藥配制劑包括適合于常規(guī)干粉吸入(DPI’s)的干粉劑，適合于霧化的液體溶液或混懸液以及適合于計(jì)量劑量吸入(MDI’s)推進(jìn)劑制劑。對(duì)于頰內(nèi)給藥，典型的賦形劑包括糖，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，預(yù)凝膠化的淀粉，等等。當(dāng)配制用于鼻內(nèi)給藥時(shí)，在整個(gè)鼻粘膜上的吸收可通過以約0.2-15wt％、優(yōu)選約0.5-4wt％、最優(yōu)選大約2wt％的量添加表面活性劑型酸，例如甘氨膽酸，膽酸，?；悄懰?，ethocholicacid，脫氧膽酸，鵝脫氧膽酸，脫氫膽酸，glycodeoxycholicacid，環(huán)糊精等來增強(qiáng)?？诜玫墓腆w形式包括片劑，硬和軟明膠膠囊，丸劑，小袋劑，粉劑，粒劑等。每一片，丸或小袋可包含約1到約50mg，優(yōu)選5到約10mg的RAR激動(dòng)劑。優(yōu)選的固體口服劑量形式包括片劑，兩段的硬殼膠囊劑和軟彈性明膠(SEG)膠囊劑。SEG膠囊劑是特別理想的，因?yàn)樗鼈兲峁┝伺c其它兩種形式不同的優(yōu)點(diǎn)(參見，Seager，H.，“軟明膠膠囊許多壓片問題的解決方法(Softgelatincapsulesasolutiontomanytabletingproblems)”，制藥工藝學(xué)(PharmaceuticalTechnology)，9，(1985))。使用SEG膠囊劑的一些優(yōu)點(diǎn)是a)在SEG膠囊劑中劑量含量均勻性是最佳的，因?yàn)樗幬锉蝗芙饣蚍稚⒃谝后w中，從而能夠精確地按劑量封入膠囊中；b)作為SEG膠囊劑所配制的藥物顯示出良好的生物利用率，因?yàn)樗幬锉蝗芙狻⒃鋈苋芙饣蚍稚⒃谒烊苄曰蛴托砸后w中，所以當(dāng)在體內(nèi)釋放時(shí)，該溶液會(huì)溶解或被乳化得到具有高表面積的藥物分散體，和c)在長期貯存過程中易氧化的藥物的降解得到阻止，這是因?yàn)楦稍锿鈿さ木壒省１景l(fā)明化合物經(jīng)過延長的時(shí)間，例如經(jīng)過一個(gè)星期到一年的時(shí)間對(duì)患者的施用，可通過含有對(duì)于達(dá)到所需釋放時(shí)間而言足夠的活性成分的控釋體系的單次施用來實(shí)現(xiàn)。各種緩釋體系，如整體式或貯庫形式微囊，貯庫植入劑，滲透泵，泡(vesicle)，膠束，脂質(zhì)體，透皮貼片，電離子透入器件和可供選擇的可注射劑型都可用于這一目的。希望該活性成分被給予的位置確定是一些緩釋裝置的附加特征，它們?cè)谀承┘膊〉闹委熒献C明是有益的。下面是使用本文所述的RAR選擇性激動(dòng)劑用于促進(jìn)彈性蛋白介導(dǎo)的基質(zhì)修復(fù)和肺泡分隔的有代表性藥物制劑。片劑均勻混合以下成分，并壓制成單刻痕片劑。膠囊劑均勻混合以下成分，并裝入硬殼明膠膠囊。混懸液制劑混合以下成分以形成口服給藥的混懸液。注射劑混合以下成分以形成注射制劑。滴鼻制劑混合以下成分以形成用于滴鼻給藥的混懸液。給出下列制劑和實(shí)施例以使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。實(shí)施例11.1(R，S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚酸的制備將2.85ml二異丙基胺溶解于80ml無水(abs.)THF(四氫呋喃)，用12.7mlBuLi(丁基鋰，1.6M在己烷中)在0℃逐滴處理。0℃處理30分鐘后，滴入2.0g(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸在20mlTHF中的溶液。0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后室溫?cái)嚢?0分鐘。冷卻回0℃后，逐滴加入1.6ml碘化戊烷在5mlTHF中的溶液?；旌衔镌?℃保持1小時(shí)，然后在室溫保持2小時(shí)。加50ml水淬滅反應(yīng)，用25％HCl將pH調(diào)節(jié)到2。用3份50ml二乙基醚分別萃取混合物。用2份25ml硫代硫酸鈉飽和溶液、1份25ml水和1份25mlNaCl飽和水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物。通過MgSO4干燥有機(jī)相，溶劑揮發(fā)掉后產(chǎn)生的橙黃色的油?？焖偕V(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)得到2.37g淡黃色的油，其放置后固化，m.p.108-110℃。按照類似于實(shí)施例1.1.的方法，通過應(yīng)用相應(yīng)的烷基碘化物，烷基溴化物或芐基溴化物，合成下列化合物1.1(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酸，1HNMR(DMSO-d6)12.21(s，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.58(q，J＝13.0Hz，1H)，1.62(s，4H)，1.32(d，J＝7.1Hz，3H)，1.22(s，12H)。1.2(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊酸，1HNMR(DMSO-d6)12.21(s，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.9Hz，1H)，7.01(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，3.43(m，1H)，1.89(m，1H)，1.62(s，4H)，1.55(m，1H)，1，25(m，2H)，1.22(s，6H)，1.21(s，6H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。1.3(RS)-(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己-4-烯酸，1H(DMSO-d6)12.24(s，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.9Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，5.36(m，2H)，3.45(m，1H)，2.60(m，1H)，2.25(m，1H)，1.62(s，4H)，1.57(dd，J＝1.2，4.9Hz，3H)，1.22(s，3H)，1.21(s，3H)。1.4(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己酸，1HNMR(DMSO-d6)12.15(s，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.9Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.40(m，1H)，1.89(m，1H)，1.64(m，2H)，1.62(s，4H)，1.24(m，4H)，1.22(s，6H)，1.21(s，6H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)。1.5(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-癸酸，1H(DMSO-d6)12.24(s，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，3.39(m，1H)，1.73(m，2H)，1.64(m，2H)，1.62(s，4H)，1.27(m，20H)，0.85(t，J＝6.6Hz，3H)。1.6(RS)-4-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊酸，1HNMR(DMSO-d6)12.19(s，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，3.49(m，1H)，1.80(m，1H)，1.62(s，4H)，1.44(m，2H)，1.22(s，6H)，1.21(s，6H)，0.86(d，J＝6.5Hz，6H)。1.7(RS)-3-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基-丙酸，黃色油，1HNMR(CDCl3)7.05-7.25(m，8H)，3.82(dd，J＝10.5，7.3Hz，1H)，3.39(dd，J＝15，10.5Hz，1H)，3.00(dd，J＝15，7.3Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.26(s，9H)，1.19(s，1H)。1.8(RS)-3-(4-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酸，黃色固體，1HNMR(CDCl3)7.0-7.3(m，7H)，3.77(t，J＝9.0Hz，1H)，3.36(dd，J＝15.6，9.0Hz，1H)，2.92(dd，J＝15.6，9.0Hz，1H)，1.67(s，4H)，1.26(s，9H)，1.20(s，3H)。1.9(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙酸，黃色固體，1HNMR(CDCl3)7.48(d，J＝9.6Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.21(d，J＝9.5Hz，2H)，7.08(m，2H)，3.80(dd，J＝9.6，9.0Hz，1H)，3.44(dd，J＝15.3，9.6Hz，1H)，3.05(dd，J＝15.4，9.0Hz，1H)，1.65(s，4H)，1.26(s，6H)，1.24(s，3H)，1.15(s，3H)。1.10(RS)-4-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁酸，淡黃色固體，1HNMR(CDCl3)7.04-7.35(m，8H)，3.52(t，J＝8.1Hz，1H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)，2.40(m，1H)，2.10(m，1H)，1.66(s，4H)，1.26(s，12H)。1.11(RS)-4-乙氧基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁酸，黃色油，1HNMR(CDCl3)7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.74(t，J＝7.6Hz，1H)，3.30-3.60(m，4H)，2.35(m，1H)，1.96(m，1H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25(s，6H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)。1.12(RS)-3-(4-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酸，1HNMR(DMSO)12.28(brs，1H)，7.3-7.15(m，4H)，7.1-7.0(m，3H)，3.78(dd，J＝9.3，6.3Hz，1H)，3.22(dd，J＝13.7，9.3Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.7，6.3Hz，1H)，1.61(s，4H)，1.22(s，9H)，1.21(s，3H)。1.13(RS)-3-(3-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酸，1HNMR(CDCl3)7.3-7.0(m，5H)，6.95-6.7(m，2H)，3.78(dd，J＝9.0，6.4Hz，1H)，3.38(dd，J＝13.8，9.0Hz，1H)，2.98(dd，J＝13.8，6.4Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.18(s，3H)。1.14(RS)-3-(3-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酸，1HNMR(CDCl3)7.3-6.9(m，7H)，3.76(dd，J＝8.7，6.7Hz，1H)，3.34(dd，J＝13.7，8.7Hz，1H)，2.96(dd，J＝13.7，6.7Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.18(s，3H)。1.15(RS)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酸，1HNMR(CDCl3)7.24(d，J＝8.5HZ，1H)，7.15(d，J＝1.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77(d，J＝8.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.755(dd，J＝9.3，6.2Hz，1H)，3.32(dd，J＝13.8，9.3Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.9，6.2Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.26(s，3H)，1.25(s，6H)，1.20(s，3H)。實(shí)施例22.1.(RS)-芐基-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚酰氧基]-苯甲酸酯的制備將300mg2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚酸溶解于10ml二氯甲烷，向該溶液中連續(xù)加入240mg芐基-4-羥基苯甲酸酯和116mgN，N-二甲基氨基吡啶。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，立即加入217mg1，3-二環(huán)己基碳二亞胺?；旌衔镌?℃攪拌2小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，得到的濾液，用2份25ml水洗滌。有機(jī)相通過MgSO4干燥，揮發(fā)溶劑。油/固體殘留物通過快速色譜(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)純化，得到403mg無色油，1HNMR(CDCl3)8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38-7.50(m，4H)，7.27(m，3H)，7.15(m，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，5.35(s，2H)，3.73(dd，J＝9.0，7.5Hz，1H)，2.18(m，1H)，1.82(m，1H)，1.68(s，4H)，1.2-1.5(m，6H)，1.29(s，3H)，1.28(s，9H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)。按照類似于實(shí)施例2.1.的方法，用實(shí)施例1的烷基化酸與適當(dāng)?shù)?-羥基苯甲酸酯偶合；2.2.(RS)-芐基-4-[3-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰氧基(propanoyloxy)]-苯甲酸酯，無色油，1HNMR(CDCl3)8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17-7.42(m，13H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，5.33(s，2H)，4.06(dd，J＝9.6，7.2Hz，1H)，3.26(dd，J＝13.9，9.6Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.0，7.2Hz，1H)，1.68(s，4H)，1.28(s，12H)。2.3.(RS)-芐基-4-[4-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁酰氧基]-苯甲酸酯，無色油，1HNMR(CDCl3)8.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02-7.47(m，13H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，5.35(s，2H)，3.75(t，J＝9.0Hz，1H)，2.68(t，J＝9.0Hz，2H)，2.50(m，1H)，2.18(m，1H)，1.68(s，4H)，1.28(s，12H)。2.4.(RS)-烯丙基-4-[3-(4-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸酯，黃色油，1HNMR(CDCl3)8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12-7.40(m，7H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.04(m，1H)，5.40(dd，J＝17.4，1.2Hz，1H)，5.28(dd，J＝10.5，1.2Hz，1H)，4.82(d，J＝7.2Hz，2H)，4.02(dd，J＝10.2，7.5Hz，1H)，3.44(dd，J＝15.6，10.5Hz，1H)，3.08(dd，J＝15.4，7.4Hz，1H)，1.68(s，4H)，1.28(s，9H)，1.24(s，3H)。2.5.(RS)-芐基-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸酯，淡黃色油，1HNMR(CDCl3)8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝7.5Hz，2H)，7.10-7.48(m，10H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，5.34(s，2H)，4.04(dd，J＝9.6，7.5Hz，1H)，3.52(dd，J＝1.8，9.6Hz，1H)，3.15(dd，J＝13.9，7.5Hz，1H)，1.68(s，4H)，1.28(s，9H)，1.20(s，3H)。2.6.(RS)-芐基-4-[4-乙氧基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁酰氧基]-苯甲酸酯，無色油，1HNMR(CDCl3)8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33-7.43(m，5H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝2.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝7.2Hz，2H)，5.35(s，2H)，3.97(t，J＝7.2Hz，1H)，3.36-3.53(m，4H)，2.47(m，1H)，2.03(m，1H)，1.68(s，4H)，1.28(s，3H)，1.27(s，9H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。2.7.(RS)-芐基-4-[3-(4-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸酯，1HNMR(CDCl3)8.04(d，J＝8.9Hz，2H)，7.45-7.20(m，8H)，7.20-7.10(m，2H)，7.05-6.85(m，4H)，5.34(s，2H)，4.00(dd，J＝9.7，6.1Hz，1H)，3.42(dd，J＝13.7，9.7Hz，1H)，3.07(dd，J＝13.7，6.1Hz，1H)，1.68(s，4H)，1.28(s，9H)，1.23(s，3H)。2.8.(RS)-芐基-4-[3-(3-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸酯，1HNMR(CDCl3)8.04(d，J＝8.9Hz，2H)，7.45-7.10(m，11H)，7.05-6.85(m，3H)，5.34(s，2H)，4.04(dd，J＝9.5，6.0Hz，1H)，3.45(dd，J＝13.8，9.7Hz，1H)，3.09(dd，J＝13.7，6.0Hz，1H)，1.68(s，4H)，1.28(s，9H)，1.23(s，3H)。按照類似于實(shí)施例3.1.的方法，在同樣的方法中使用實(shí)施例2的芐基酯，得到3.2.(RS)-4-[3-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸，無定形白色固體，m.p.163-164℃。3.3.(RS)-4-[4-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁酰氧基]-苯甲酸，無定形白色固體，m.p.124-125℃。3.4.(RS)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸，無定形白色固體，m.p.158-159℃。3.5.(RS)-4-[4-乙氧基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁酰氧基]-苯甲酸，無色固體，m.p.133-134℃。3.6.[(RS)-4-[3-(4-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸]，白色固體，m.p.164-165℃。3.7.[(RS)-4-[3-(3-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸]，白色固體，m.p.171-172℃。按照類似于實(shí)施例5.1的方法，通過使用實(shí)施例1的合適的酸，合成下列化合物5.2.(RS)-3-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙醇，無色油，1HNMR(CDCl3)6.95-7.30(m，8H)，3.74(t，J＝6.6Hz，2H)，2.97(m，3H)，1.66(s，4H)，1.26(s，6H)，1.25(s，3H)，1.21(s，3H)。5.3.(RS)-3-(4-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙醇，黃色油，1HNMR(CDCl3)7.10-7.35(m，3H)，6.92-7.10(m，4H)，3.75(d，J＝7.2Hz，2H)，3.00(m，2H)，2.85(m，1H)，1.66(s，4H)，1.26(s，6H)，1.24(s，3H)，1.20(s，3H)。5.4.(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙醇，淡黃色油，1HNMR(CDCl3)7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝9.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(m，2H)，3.76(d，J＝6.6Hz，2H)，2.83-3.18(m，3H)，1.65(s，4H)，1.26(s，6H)，1.22(s，3H)，1.16(s，3H)。5.5.(RS)-4-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁醇，無色油，1HNMR(CDCl3)7.07-7.32(m，7H)，6.98(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，3.72(d，J＝7.2Hz，2H)，2.75(m，1H)，2.52(m，2H)，1.95(m，2H)，1.68(s，4H)，1.29(s，3H)，1.28(s，9H)。5.6.2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙醇，1HNMR(CDCl3)7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝1.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，3.79(br.q，J＝6.1Hz，2H)，2.79(t，J＝6.6Hz，2H)，1.67(s，4H)，1.27(s，6H)，126(s，6H)。按照類似于實(shí)施例6.1的方法，通過使用實(shí)施例1的合適的酸，合成下列化合物6.2.(RS)-N-甲氧基-N-甲基2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊酰胺，1HNMR(CDCl3)7.20(m，2H)，7.08(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.47(brs，3H)，3.15(s，3H)，2.03(m，1H)，1.65(s，4H)，1.67(m，1H)，1.27(m，2H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。6.3.(RS)-N-甲氧基-N-甲基2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己酰胺，1HNMR(CDCl3)7.20(m，2H)，7.08(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.47(s，3H)，3.15(s，3H)，2.04(m，1H)，1.67(m，1H)，1.65(s，4H)，1.31(m，4H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。6.4.(RS)-N-甲氧基-N-甲基4-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊酰胺，1HNMR(CDCl3)7.20(m，2H)，7.08(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.49(s3H)，3.15(s，3H)，1.98(m，1H)，1.65(s，4H)，1.52(m，2H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)，0.91(d，J＝6.5Hz，3H)，0.89(d，J＝6.5Hz，3H)。6.5.(RS)-N-甲氧基-N-甲基2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己-4-烯酰胺，1HNMR(CDCl3)7.19(m，2H)，7.07(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，5.40(m，2H)，3.97(m，1H)，3.46(s，3H)，3.15(s，3H)，2.76(m，1H)，2.34(m，1H)，1.65(s，4H)，1.61(dd，J＝1.1，4.8Hz，3H)，1.26(s，3H)，1.25(s，6H)，1.24(s，3H)。6.6.(RS)-N-甲氧基-N-甲基2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-癸酰胺，1HNMR(CDCl3)7.19(m，2H)，7.07(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.47(s，3H)，3.15(s，3H)，2.03(m，1H)，1.67(m，1H)，1.65(s，4H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)，1.22(m，10H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H)。6.7.(RS)-N-甲氧基-N-甲基3-(4-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰胺，1HNMR(CDCl3)7.23(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15-7.00(m，3H)，6.90(t，J＝8.8Hz，2H)，4.19(br.，1H)，3.41(dd，J＝13.5，9.2Hz，1H)，3.26(br.s，3H)，3.09(s，3H)，2.89(dd，J＝13.5，6.1Hz，1H)，1.65(s，4H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)，1.19(s，3H)。6.8.(RS)-N-甲氧基-N-甲基3-(3-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰胺，1HNMR(CDCl3)7.30-6.95(m，7H)，4.18(br.，1H)，3.38(dd，J＝13.4，8.7Hz，1H)，3.27(br.s，3H)，3.10(s，3H)，2.90(dd，J＝13.4，6.6Hz，1H)，1.65(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)。6.9.(RS)-N-甲氧基-N-甲基3-(4-甲氧基苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰胺，1HNMR(CDCl3)7.35-7.10(m，3H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.20(br.，1H)，3.76(s，3H)，3.42(dd，J＝13.6，9.5Hz，1H)，3.26(br.s，3H)，3.08(s，3H)，2.87(dd，J＝13.3，5.6Hz，1H)，1.65(s，4H)，1.27(s，3H)，1.24(s，6H)，1.21(s，3H)。按照類似于實(shí)施例7.1的方法，通過使用實(shí)施例5的合適的酸，合成下列化合物7.2.(RS)-3-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙醛，無色油，1HNMR(CDCl3)9.73(d，J＝1.7Hz，1H)，7.10-7.30(m，4H)，7.06(m，2H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，3.78(td，J＝7.1，1.7Hz，1H)，3.45(dd，J＝13.8，7.1Hz，1H)，2.91(dd，J＝13.8，7.1Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)，1.17(s，3H)。7.3.(RS)-3-(4-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙醛，無色油，1HNMR(CDCl3)9.73(d，J＝1.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95(d，J＝8.1Hz，2H)，6.92(d，J＝3.1Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.4，3.1Hz，1H)，3.73(t，J＝7.5Hz，1H)，3.41(dd，J＝14.4，7.5Hz，1H)，2.89(dd，J＝14.4，7.5Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.27(s，6H)，1.23(s，3H)，1.17(s，3H)。7.4.(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙醛，黃色油，1HNMR(CDCl3)9.75(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(m，2H)，3.78(t，J＝7.8Hz，1H)，3.49(dd，J＝13.5，7.8Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.5，7.8Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.27(s，6H)，1.22(s，3H)，1.13(s，3H)。7.5.(RS)-4-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁醛，無色油，1HNMR(CDCl3)9.64(d，J＝1.9Hz，1H)，7.10-7.35(m，6H)，7.07(d，J＝2.4Hz，1H)，6.9(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，3.45(td，J＝7.2，1.9Hz，1H)，2.58(m，2H)，2.38(m，1H)，2.04(m，1H)，1.69(s，4H)，1.28(s，9H)，1.27(s，3H)。按照類似于實(shí)施例8.1的方法，通過使用實(shí)施例6的合適的酰胺，合成下列化合物8.2.(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊醛，1HNMR(CDCl3)9.64(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝1.9Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.44(dt，J＝2.3，8.0Hz，1H)，2.03(m，1H)，1.68(m，1H)，1.67(s，4H)，1.30(m，1H)，1.27(s，12H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。8.3.(RS)-(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己-4-烯醛，1HNMR(CDCl3)9.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，5.40(m，2H)，3.49(dt，J＝2.1，8.4Hz，1H)，2.74(m，1H)，2.42(m，1H)，1.67(s，4H)，1.61(dd，J＝1.2，4.9Hz，3H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)。8.4.(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己醛，1HNMR(CDCl3)9.63(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.42(dt，J＝2.3，7.3Hz，1H)，2.02(m，1H)，1.70(m，1H)，1.67(s，4H)，1.30(m，4H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。8.5.(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-癸醛，1HNMR(CDCl3)9.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，3.43(dt，J＝2.3，7.3Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.70(m，1H)，1.68(s，4H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，1.23(m，10H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H)。8.6.(RS)-4-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊醛，1HNMR(CDCl3)9.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.53(dt，J＝2.4，7.4Hz，1H)，1.91(m，1H)，1.67(s，4H)，1.54(m，2H)，1.27(s，12H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)。8.7.(RS)-3-(4-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙醛，1HNMR(CDCl3)9.72(d，J＝1.5Hz，1H)，7.10-6.80(m，7H)，3.73(td，J＝7.2，1.5Hz，1H)，3.40(dd，J＝14.0，7.1Hz，1H)，2.88(dd，J＝14.0，7.4Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)，1.17(s，3H)。8.8.(RS)-3-(3-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙醛，1HNMR(CDCl3)9.73(d，J＝1.2Hz，1H)，7.35-7.25(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，7.00-6.80(m，4H)，3.74(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，3.39(dd，J＝13.9，6.8Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.9，7.7Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)，1.16(s，3H)。8.9.(RS)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙醛，1HNMR(CDCl3)9.72(d，J＝1.7Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05-6.85(m，3H)，6.76(d，J＝8.2Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.74(td，J＝7.3，1.8Hz，1H)，3.37(dd，J＝14.0，7.5Hz，1H)，2.88(dd，J＝14.0，7.0Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)，1.19(s，3H)。按照類似于實(shí)施例9.1的方法，通過使用實(shí)施例7和8的合適的醛和適當(dāng)?shù)撵⑺狨?，合成下列化合?.2(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸甲酯，7.94(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(d，J＝1.9Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，6.51(dd，J＝15.9，6.0Hz，1H)，6.44(d，J＝15.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.60(m，1H)，1.67(s，4H)，1.46(d，J＝7.0Hz，3H)，1.28(s，6H)，1.27(s，6H)。9.3(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(d，J＝2.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.44(m，2H)，3.89(s，3H)，3.36(m，1H)，1.73(m，2H)，1.67(s，4H)，1.29(m，2H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。9.4(RS)-(E，E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚-1，5-二烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，6.45(m，2H)，5.45(m，2H)，3.89(s，3H)，3.42(q，J＝7.2Hz，1H)，2.50(m，2H)，1.67(s，4H)，1.60(m，3H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)。9.5(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.94(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝1.9Hz，1H)，6.99(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，6.43(m，2H)，3.89(s，3H)，3.35(m，1H)，1.77(m，2H)，1.67(s，4H)，1.29(m，4H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，0.88(t，J＝7.1Hz，3H)。9.6(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-十一碳-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝1.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，6.43(m，2H)，3.89(s，3H)，3.35(m，1H)，1.77(m，2H)，1.66(s，4H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，1.25(m，10H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H)。9.7(RS)-(E)-4-[5-甲基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.42(m，2H)，3.89(s，3H)，3.43(m，1H)，1.66(s，4H)，1.65(m，1H)，1.56(m，2H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H)。9.8(RS)-(E)-4-[4-苯基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸乙酯，淺黃色油，1HNMR(CDCl3)7.91(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00-7.30(m，8H)，6.53(dd，J＝16.2，7.8Hz，1H)，6.30(d，J＝16.2Hz，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.68(q，J＝7.8Hz，1H)，3.10(d，J＝7.8Hz，2H)，1.66(s，4H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.27(s，6H)，1.25(s，3H)，1.19(s，3H)。9.9(RS)-(E)-4-[4-(4-氯苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸乙酯，無色油，1HNMR(CDCl3)7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15-7.33(m，3H)，6.92-7.10(m，4H)，6.48(dd，J＝16.5，7.5Hz，1H)，6.31(d，J＝16.5Hz，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，3.62(q，J＝7.5Hz，1H)，3.07(d，J＝7.5Hz，2H)，1.66(s，4H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.27(s，6H)，1.24(s，3H)，1.18(s，3H)。9.10(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-丁-1-烯基]-苯甲酸乙酯，無色油，1HNMR(CDCl3)7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90-7.05(m，2H)，6.51(dd，J＝16.2，7.5Hz，1H)，6.35(d，J＝16.2Hz，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.66(m，1H)，3.13(m，2H)，1.66(s，4H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26(s，6H)，1.22(s，3H)，1.13(s，3H)。9.11(RS)-(E)-4-[5-苯基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸乙酯，淺黃色油，1HNMR(CDCl3)7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12-7.35(m，7H)，7.02(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，6.44(m，2H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.40(m，1H)，2.63(m，2H)，2.13(q，J＝7.8Hz，2H)，1.68(s，4H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.29(s，3H)，1.27(s，9H)。9.12(RS)-(E)-5-[3-(5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-辛-1-烯基]-噻吩-2-羧酸乙酯，無色油，1HNMR(CDCl3)7.62(d，J＝4.5Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝3.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.85(d，J＝4.5Hz，1H)，6.48(d，J＝16.2Hz，1H)，6.32(dd，J＝16.2，8.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.31(q，J＝8.3Hz，1H)，1.70-1.90(m，2H)，1.67(s，4H)，1.20-1.45(m，6H)，1.27(s，9H)，1.26(s，3H)，0.86(m，3H)。9.13(RS)-(E)-4-[4-(4-氟苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05-6.95(m，3H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，6.50(dd，J＝15.9，7.7Hz，1H)，6.29(d，J＝15.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(q，J＝7.9Hz，1H)，3.05(d，J＝7.9Hz，2H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)，1.18(s，3H)。9.14(RS)-(E)-4-[4-(3-氯苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-6.90(m，7H)，6.51(dd，J＝15.8，7.6Hz，1H)，6.35(d，J＝15.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.65(m，1H)，3.06(m，2H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)，1.17(s，3H)。9.15(RS)-(E)-4-[4-(4-甲氧基苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05-7.00(m，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(d，J＝8.7Hz，2H)，6.50(dd，J＝15.9，7.8Hz，1H)，6.29(d，J＝15.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.76(s，3H)，3.62(q，J＝7.6Hz，1H)，3.03(d，J＝7.5Hz，2H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)，1.20(s，3H)。9.16(RS)-(E)-3-氟-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.73(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.67(dd，J＝11.1，1.6Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝2.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.59(d，J＝16.0Hz，1H)，6.51(dd，J＝16.0，7.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.37(q，J＝8.3Hz，1H)，1.77(m，2H)，1.67(s，4H)，1.28(s，6H)，1.26(s，6H)，1.40-1.20(m，6H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)。按照類似于實(shí)施例10.1.的方法，用實(shí)施例9的適當(dāng)?shù)孽ズ铣上铝谢衔?0.2.(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸，m.p.203-204℃。10.3.(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸，m.p.116-118℃。10.4.(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚-1，5-二烯]-苯甲酸，m.p.145-147℃。10.5.(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚-1-烯基]-苯甲酸，m.p.107-108℃。10.6.(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-十一碳-1-烯基]-苯甲酸，粘性油，1HNMR(DMSO-d6)12.84(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝1.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.7，8.2Hz，1H)，6.60(dd，J＝15.9，8.2Hz，1H)，6.48(d，J＝15.9Hz，1H)，3.37(q，J＝7.7Hz，1H)，1.70(m，2H)，1.61(s，4H)，1.22(s，6H)，1.20(s，6H)，1.15(m，10H)，0.82(t，J＝6.5Hz，3H)。10.7.(RS)-(E)-4-[5-甲基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸，m.p.61-78℃1HNMR(DMSO-d6)12.81(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，lH)，7.03(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，6.58(dd，J＝15.9，7.8Hz，1H)，6.49(d，J＝15.9Hz，1H)，3.47(q，J＝7.6Hz，1H)，1.62(s，4H)，1.60(m，2H)，1.43(m，1H)，1.23(s，6H)，1.21(s，6H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88(d，J＝6.4Hz，3H)。10.8.(RS)-(E)-4-[4-苯基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸，淡黃色固體，m.p.183-184℃。10.9.(RS)-(E)-4-[4-(4-氯苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸，白色固體，m.p.168-169℃。10.10.(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-丁-1-烯基]-苯甲酸，白色固體，m.p.188-189℃。10.11.(RS)-(E)-4-[5-苯基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸，淡黃色固體，m.p.78-79℃。10.12.(RS)-(E)-5-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-辛-1-烯基]-噻吩-2-羧酸，白色固體，m.p.128-129℃。10.13.(RS)-(E)-4-[4-(4-氟苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸，白色固體，m.p.168-169℃。10.14.(RS)-(E)-4-[4-(3-氯苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸，白色固體，m.p.166-169℃。10.15.(RS)-(E)-4-[4-(4-甲氧基苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸，白色固體，m.p.170-175℃。10.16.(RS)-(E)-3-氟-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，白色固體，m.p.112-113℃。該酯(591mg)溶解于8ml無水乙醇，并用1.47g氫氧化鉀在5ml水中的溶液處理。向該多相混合物中加入4mlTHF。得到的澄清溶液加熱到45℃3小時(shí)。用20ml水稀釋反應(yīng)混合物，并用25％HCl將pH調(diào)整到2。用3份20ml乙酸乙酯萃取混合物?；旌陷腿∥锿ㄟ^硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到黃色油。粗產(chǎn)品通過快速色譜(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)純化，產(chǎn)生466mg熔點(diǎn)極低的淡黃色固體，微量元素分析計(jì)算值C79.58％，H9.06％；實(shí)際值C79.50％，H9.05％。按照類似于實(shí)施例11.1的方法，用2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙醇(實(shí)施例5.6.)合成下列化合物11.2.4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙氧基]-苯甲酸，白色固體，m.p.195-196℃。按照類似于實(shí)施例11.1的方法，用4-巰基苯甲酸甲酯合成下列化合物11.3.(RS)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚基-硫烷基(sulfanyl)]-苯甲酸，低熔點(diǎn)的黃色固體，微量元素分析計(jì)算值C76.67％，H8，83％；實(shí)際值C76.79％，H8.80％。將該二溴化物(1.03g)溶解于17ml無水THF，并冷卻到-78℃。該溶液用3.0ml1.6M丁基鋰在己烷中的溶液處理。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入10ml水和10ml飽和氯化銨水溶液淬滅混合物。用3份20ml二乙基醚萃取混合物。合并的有機(jī)萃取物通過硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到的黃色油通過快速色譜(SiO2，己烷)純化，產(chǎn)生591mg無色油狀(RS)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-辛-1-炔。將653mg4-碘苯甲酸甲酯溶解于15ml無水二甲基甲酰胺，并用1.4ml三乙胺，70mg二氯-雙(三苯膦)鈀和38mg碘化亞銅連續(xù)處理。溶液抽真空兩次，充氬氣，然后加入上述炔(591mg)在4ml無水二甲基甲酰胺中的液體。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后用50ml水稀釋?；旌衔镉?份30ml二乙基醚萃取。合并的有機(jī)萃取物用2份20mlHCl1N，1份20ml水和1份20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相通過硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到的棕色油通過快速色譜(SiO2，5％叔-丁基甲基醚/己烷)純化，產(chǎn)生609mg淺黃色油狀(RS)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-辛-1-炔基]-苯甲酸甲酯。將該酯(609mg)溶解于9ml乙醇，用1.59g氫氧化鉀在6ml水中的溶液處理。多相混合物進(jìn)一步用4mlTHF處理，將得到的澄清溶液加熱到45℃1.5小時(shí)。用20ml水稀釋混合物，用25％HCl將pH調(diào)整到2?；旌衔镉?份25ml乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取物通過硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到的橙色油通過快速色譜(SiO2，25％乙基/己烷)純化，然后在戊烷中研制，得到290mg白色固體狀(RS)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-辛-1-炔基]-苯甲酸，m.p.115-116℃。將該溴化物(13.8g)溶解于120ml乙腈，加入0.4g18-冠醚-6和6.73g研磨成粉的氰化鉀。將反應(yīng)混合物加熱到50℃2小時(shí)。將混合物冷卻到0℃，并過濾。真空濃縮溶液。固體殘留物用次氯酸鈉溶液處理，以破壞過量氫化物。真空濃縮后，得到12.05g黃色油。產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)純化，得到7.99g淡黃色油狀2-(1，1，3，3-四甲基二氫化茚基)-乙腈。將氫氧化鉀(6.5g)溶解于30ml95％乙醇，并加入上述腈(3.5g)?；旌衔镌跉鍤饬飨录訜峄亓?小時(shí)，以除去形成的氨氣。冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮。殘留物置于100ml水，并用3份50ml乙醚洗滌，洗滌后棄去乙醚。水相用25％HCl酸化到pH2，然后用3份100ml乙醚萃取。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，過濾并真空濃縮，產(chǎn)生3.64g淡黃色固體狀2-(1，1，3，3-四甲基二氫化茚-5-基)-乙酸，m.p.143℃。將6.4g該芐基酯溶解于150ml乙酸乙酯，用1.2g10％Pd-C處理，在常壓/室溫下氫化。45分鐘劇烈攪拌，理論量的氫已經(jīng)被吸收后；過濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液，結(jié)晶狀殘留物在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到4g白色結(jié)晶狀題述化合物，m.p.129-130℃。按照類似于實(shí)施例15.1.b)和c)的方法，使用不同的甲硅烷基醚作為起始材料，合成下列化合物15.2.b)和c)用甲氧基三甲基硅烷起始，得到(RS)-甲氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸，m.p.135-136℃(己烷/乙酸乙酯)。15.3.b)和c)用乙氧基三甲基硅烷起始，得到(RS)-乙氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸，m.p.106-109℃。15.4.b)和c)用丙氧基三甲基硅烷起始，得到(RS)-丙氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸，m.p.84-86℃。按照類似于實(shí)施例15.1.d)的方法，使用實(shí)施例15的適當(dāng)?shù)乃?，合成下列終產(chǎn)物15.2.d)(RS)-4-[甲氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸，m.p.190-195℃(乙酸乙酯/己烷)。15.3.d)(RS)-4-[乙氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸，m.p.123-125℃(乙腈)。15.4.d)(RS)-4-[丙氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸，m.p.155-156℃。將711mg對(duì)映異構(gòu)體I溶解于30ml四氫呋喃和水的2∶1混合物，用276mg氫氧化鋰一水合物處理。在室溫下攪拌溶液7小時(shí)，然后注入冰水，用0.5N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，揮發(fā)溶劑。油狀殘留物通過硅膠短墊過濾(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，得到616mg無色油狀(R)-或(S)-丁氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸，([α]20546＝-76.95)。按照類似于實(shí)施例4的方法，將680mg該酸與4-羥基-苯甲酸芐基酯偶合，HPLC(硅膠，洗脫液己烷/5％乙酸乙酯)純化后得到無色油狀(R)-或(S)-4-[丁氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸芐基酯，([α]20546＝-76.08)。將685mg該芐基酯溶解于15ml乙酸乙酯，加入135mgPd-C10％，在常壓下氫化0.5小時(shí)。過濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液，殘留物在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到444mg白色結(jié)晶狀(R)-或(S)-4-[丁氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸，m.p.112-113℃，([α]20546＝-92.55)。同分異構(gòu)體II的處理按照上述同樣方法，產(chǎn)生581mg白色結(jié)晶(S)-或(R)-4-[丁氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸，m.p.113-114℃，([α]20546＝+88.39)。將該粗油溶解于140ml乙醇，用10g氫氧化鉀在20ml水中的溶液處理，室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入冰水，用乙醚萃取，干燥(Na2SO4)，揮發(fā)溶劑。油狀殘留物通過硅膠過濾(洗脫液己烷/10％乙酸乙酯)，得到9.8g微黃色油狀戊基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-胺。1g該胺在20ml四氫呋喃中的溶液用380mg三光氣處理，加熱回流3小時(shí)，然后注入冰水，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)，揮發(fā)溶劑。油狀殘留物在戊烷中結(jié)晶，得到1.2g白色結(jié)晶狀戊基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-氨基甲酰氯，m.p.79-81℃。b)將376mg氫化鈉(在礦物油中的50％的混懸液)混懸于20mlDMF，在0℃下用4-羥基-苯甲酸芐基酯在10mlDMF中的溶液處理。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物，直到形成澄清溶液(約15分鐘)，然后用1.2g上述氨基甲酰氯在10mlDME中的溶液處理。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將得到的混懸液注入冰-冷卻的飽和氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，揮發(fā)溶劑。用快速色譜純化油狀殘留物(硅膠，洗脫液己烷/10％乙酸乙酯)，得到1.4g無色油狀4-[戊基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-氨基甲?；鮙-苯甲酸芐基酯。將其溶解于50ml乙酸乙酯，加入400mgPd-C10％后，在常壓下氫化。30分鐘后，過濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液，油狀殘留物通過硅膠(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2∶1)過濾，得到無色油，其在戊烷中結(jié)晶。得到750mg白色結(jié)晶狀的題述化合物，m.p.100-102℃。將該油溶解于25ml乙醇中，用4.3g氫氧化鉀在10ml水中的溶液處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，注入冰水，用3NHCl酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取物用水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。固體殘留物在乙腈中重結(jié)晶，得到1.2g黃色結(jié)晶狀題述化合物，m.p.140-143℃。按照類似于實(shí)施例17a)描述的方法，用DIBAH將上述化合物還原為(RS)-2-芐氧基-2-(5，5，8，8-四甲基-5-6-7-8-四氫化萘-2-基)-乙醇(產(chǎn)率1.05g，無色油)，按照類似于實(shí)施例17b)的方法氧化為(RS)-芐氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙醛(產(chǎn)率420mg，微黃色油)，按照類似于實(shí)施例17c)的方法與(4-乙酯基芐基)磷酸二乙酯反應(yīng)，并按照實(shí)施例17d)的方法水解為題述化合物，得到312mg無定形、無色泡沫。1HNMR(CDCl3)δ1.28(s，12H)，1.68(s，4H，4.55qu，2H，J＝12Hz)，4.97(d，1H，J＝6.4Hz)，6.48(dd，1H，J＝16Hz，6.8Hz)，6.69(d，1H，J＝16Hz)，7.15-7.46(m，8H)，7.46(d，2H，J＝8Hz)，8.02(d，2H，J＝8Hz)。按照類似于實(shí)施例22.1的方法，分別使用4-三氟甲基-苯酚，p-甲酚和4-甲氧基苯酚作為起始材料，合成下列化合物22.2.(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙烯基]-苯甲酸，m.p.97-99℃。22.3.(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-3-p-甲苯氧基-丙烯基]-苯甲酸，m.p.141-142℃。22.4.(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙烯基]-苯甲酸，m.p.178-183℃。按照類似于實(shí)施例26.1的方法，用(S)-4-(1-甲基乙基)-5，5-二苯基噁唑烷-2-酮也制備出了對(duì)應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體26.2.(S)-4-(1-甲基乙基)-3-(S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚?；鵠-5，5-二苯基噁唑烷-2-酮，[α]D＝-63.5(c＝0.492，在CHCl3中)。按照類似于實(shí)施例27.1.的方法，用(S)-4-(1-甲基乙基)-3-[(S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚酰基]-5，5-二苯基噁唑烷-2-酮也制備了對(duì)應(yīng)的異構(gòu)體。27.2.(S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚醇，[α]D＝+11.5(c＝0.307，在CHCl3中)。溶解于20mlTHF/5mlH2O/5ml甲醇中的該酯(1g)用380mg氫氧化鋰水合物處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。用50ml水稀釋混合物，用1N鹽酸酸化到pH2。將得到的混懸液置于100ml乙醚，進(jìn)行相分離。水相用三份50ml乙醚萃取?；旌系妮腿∥锿ㄟ^硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，從乙腈/水中重結(jié)晶，來純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生796mg光亮小片狀產(chǎn)物。m.p.74-76℃，[α]D＝-22.2(c＝0.500，在CHCl3中)。按照類似于實(shí)施例28.1.的方法，也制備了對(duì)應(yīng)的異構(gòu)體28.2.[(S)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚氧基]-苯甲酸]，m.p.76-77℃，[α]D＝+23.1(c＝0.506，在CHCl3中)。按照類似于實(shí)施例29.1.的方法，使用適當(dāng)?shù)耐榛夂瓦m當(dāng)?shù)牡孜?，合成下列化合?9.2.2-丙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊酸，1HNMR(CDCl3)7.25-7.15(m，2H)，7.04(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，2.05-1.85(m，4H)，1.66(s，4H)，1.26(s，6H)，1.25(s，6H)，1.25-1.05(m，4H)，0.90(t，J＝7.0Hz，6H)。用24ml1M四氫鋰鋁在乙醚中的溶液處理溶解于14mlTHF中的0.66g2-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酸。在室溫下攪拌混合物18小時(shí)。緩慢加入Na2SO4.H2O，直到不產(chǎn)生氫氣，以使混合物淬滅。過濾掉固體，蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色油，其經(jīng)快速色譜純化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)。1HNMR(CDCl3)7.29(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，3.55(br.d，J＝5.4Hz，2H)，1.67(s，4H)，1.31(s，6H)，1.28(s，6H)，1.27(s，6H)。按照類似于實(shí)施例30.1.的方法，合成下列化合物30.2.2-丙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊醇，1HNMR(CDCl3)7.40-7.30(m，2H)，7.05(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，3.66(s，2H)，1.75-1.55(m，4H)，1.67(s，4H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，1.35-1.05(m，4H)，0.88(t，J＝7.0Hz，6H)。按照類似于實(shí)施例31.1.的方法，合成下列化合物31.2.4-[2-丙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊氧基]-苯甲酸，1HNMR(CDCl3)8.05(d，J＝8.9Hz，2H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(d，J＝2.1Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，4.14(s，2H)，1.67(s，4H)，1.60-1.40(m，4H)，1.30-1.10(m，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)，1.22(s，3H)，0.88(t，J＝7.1Hz，6H)。按照類似于實(shí)施例32.1.的方法，合成下列化合物32.2.2-乙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁腈，1HNMR(CDCl3)7.28(d，J＝2.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，2.07-1.80(m，4H)，1.68(s，4H)，1.30(s，6H)，1.27(s，6H)，0.92(t，J＝7.4Hz，6H)。32.3.2-丙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊腈，1HNMR(CDCl3)7.29(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，2.00-1.70(m，4H)，1.68(s，4H)，1.55-1.45(m，2H)，1.30-1.10(m，2H)，1.28(s，6H)，1.27(s，6H)，0.88(t，J＝7.4Hz，6H)。實(shí)施例3333.1.2-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙醛的制備用8.8ml1M二異丁基氫化鋁在甲苯中的溶液處理溶解于8ml干甲苯中的1.12g2-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙腈。加熱回流混合物18小時(shí)。加入10ml水淬滅混合物，得到的混合物在25ml乙酸乙酯/25ml飽和氯化鈉水溶液中分層。相分離，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，得到521mg題述化合物。1HNMR(CDCl3)9.47(s，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，1.68(s，4H)，1.44(s，6H)，1.27(s，12H)。按照類似于實(shí)施例33.1.的方法，合成下列化合物33.2.2-乙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁醛，1HNMR(CDCl3)9.46(s，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(d，J＝2.1Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，1.94(q，J＝7.6Hz，4H)，1.67(s，4H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，0.76(t，J＝7.5Hz，6H)。33.3.2-丙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊醛，1HNMR(CDCl3)9.45(s，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，1.95-1.85(m，4H)，1.67(s，4H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，1.20-1.05(m，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H)。將該酯(743mg)溶解于37mlTHF/7.5ml水，加入772mg氫氧化鋰水合物。將反應(yīng)混合物加熱到40℃保持18小時(shí)。用1N鹽酸酸化混合物至pH2，然后在100ml乙酸乙酯/50ml飽和氯化鈉水溶液中分層。相分離，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到691mg白色泡沫狀題述化合物，m.p.219-220℃。按照類似于實(shí)施例34.1.的方法，合成下列化合物34.2.[E)-4-[3-乙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸]，m.p.144-145℃。34.3.[(E)-4-[3-丙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸]，m.p.65-68℃。將該硫代酰胺(6.5g)溶解于54ml冰乙酸/8.3ml水，然后用5ml濃硫酸處理。加熱回流混合物14小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物注入300ml冰水上，然后用三份100ml乙酸乙酯萃取。用1份100ml水和一份100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌混合的萃取物。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到黑色固體。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)純化，產(chǎn)生4.5g米色固體。1HNMR(CDCl3)7.24(d，J＝1.9Hz，1H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，3.56(s，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.31(s，6H)。將1.12ml二異丙胺溶解于24mlTHF，在0℃下用3.2ml丁基鋰(2.5M)逐滴處理。30分鐘后，在0℃下滴入0.6g(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-乙酸在4mlTHF中的溶液。在0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后在室溫下攪拌30分鐘。冷卻回0℃后，滴加入0.5ml碘化戊烷在2mlTHF中的溶液。將混合物在0℃保溫1小時(shí)，然后在室溫下保持2小時(shí)。加入25ml水淬滅混合物，用1NHCl將pH調(diào)整為2。用三份25ml乙醚萃取混合物。合并的有機(jī)萃取物用兩份25ml水和一份25ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)純化，產(chǎn)生0.65g淺黃色油。1HNMR(CDCl3)7.27(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，3.46(t，J＝7.7Hz，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.15-1.95(m，3H)，1.85-1.60(m，1H)，1.32(s，3H)，1.31(s，3H)，1.35-1.20(m，6H)，0.86(t，J＝6.7Hz，3H)。按照類似于實(shí)施例36.1.的方法，加入相應(yīng)的烷基鹵化物或芐基鹵化物，合成下列化合物36.2.(RS)-2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-3-苯基丙酸，1HNMR(CDCl3)7.30-7.00(m，8H)，3.77(t，J＝7.7Hz，1H)，3.36(dd，J＝13.8，8.3Hz，1H)，3.05-2.90(m，3H)，1.95-1.90(m，2H)，1.29(s，3H)，1.22(s，3H)。36.3.(RS)-2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-4-苯基丁酸，1HNMR(CDCl3)7.30-7.10(m，6H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，3.45(t，J＝7.7Hz，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.65-2.50(m，2H)，2.45-2.30(m，1H)，2.15-2.00(m，1H)，1.95-1.90(m，2H)，1.31(s，3H)，1.30(s，3H)。按照類似于實(shí)施例37.1.的方法，合成下列化合物37.2.(RS)-N-甲氧基-N-甲基-2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-3-苯基丙酸，1HNMR(CDCl3)7.30-6.95(m，8H)，4.25-4.15(m，1H)，3.40(dd，J＝13.5，8.3Hz，1H)，3.27(br.s，3H)，3.10(s，3H)，3.05-2.85(m，3H)，2.00-1.85(m，2H)，1.28(s，3H)，1.21(s，3H)。37.3.(RS)-N-甲氧基-N-甲基-2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-4-苯基丁酸，1HNMR(CDCl3)7.30-7.10(m，6H)，7.05-6.90(m，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.38(br.s，3H)，3.14(s，3H)，3.05-2.95(m，2H)，2.56(t，J＝7.7Hz，2H)，2.45-2.30(m，1H)，2.15-2.00(m，1H)，1.95-1.90(m，2H)，1.30(s，6H)。按照類似于實(shí)施例38.1.的方法，合成下列化合物38.2.(RS)-2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-3-苯基丙醛，1HNMR(CDCl3)9.72(d，J＝1.5Hz，1H)，7.25-7.00(m，6H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，3.74(td，J＝6.6，1.5Hz，1H)，3.44(dd，J＝13.9，6.5Hz，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.90(dd，J＝13.9，8.0Hz，1H)，1.95-1.85(m，2H)，1.27(s，3H)，1.20(s，3H)。38.3.(RS)-2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-4-苯基丁醛，1HNMR(CDCl3)9.62(d，J＝1.8Hz，1H)，7.35-7.05(m，7H)，6.86(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，3.41(td，J＝8.3，1.7Hz，1H)，3.10-3.00(m，2H)，2.70-2.30(m，3H)，2.10-1.90(m，3H)，1.33(s，3H)，1.32(s，3H)。按照類似于實(shí)施例39.1.的方法，合成下列化合物39.2.(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-4-苯基丁-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25-7.00(m，7H)，6.92(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，6.52(dd，J＝15.9，7.3Hz，1H)，6.33(d，J＝15.9Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.65(m，1H)，3.20-2.95(m，4H)，2.00-1.90(m，2H)，1.28(s，3H)，1.21(s，3H)。39.3.(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-5-苯基戊-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.95(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35-7.25(m，2H)，7.25-7.10(m，4H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，6.47(d，J＝15.9Hz，1H)，6.39(d，J＝16.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.36(m，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.60(t，J＝7.8Hz，2H)，2.2-2.05(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.34(s，3H)，1.32(s，3H)。按照類似于實(shí)施例40.1.的方法，合成下列化合物40.2.(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-4-苯基丁-1-烯基]-苯甲酸，白色固體，m.p.183-184℃。40.3.(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-5-苯基戊-1-烯基]-苯甲酸，白色固體，m.p.63-76℃。用260mg氫氧化鋰水合物處理溶解于5mlTHF/5mlH2O/5ml甲醇的該酯(670mg)?；旌衔镌?0℃下攪拌6小時(shí)。用5ml水稀釋混合物，用1N鹽酸酸化為pH2。將得到的混懸液置于20ml乙醚，進(jìn)行相分離。水相用三份10ml乙醚萃取?；旌系妮腿∥镉昧蛩徭V干燥。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)制備性TLC純化(10％甲醇/二氯甲烷)，產(chǎn)生320mg淺黃色油。1HNMR(CDCl3)8.01(d，J＝9.0HZ，2H)，6.98(d，J＝2.1Hz，1H)，6.95-6.85(m，3H)，6.52(d，J＝8.4Hz，1H)，4.64(quint，J＝5.8Hz，1H)，3.32(q，J＝7.1Hz，2H)，3.25-3.15(m，2H)，2.88(dd，J＝14.1，5.9Hz，1H)，2.78(dd，J＝14.1，5.9Hz，1H)，1.80-1.65(m，4H)，1.55-1.25(m，6H)，1.24(s，3H)，1.18(s，3H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)，0.86(t，J＝6.7Hz，3H)。用200mg氫氧化鋰水合物處理溶解于20mlTHF/5mlH2O/5ml甲醇中的110mg(RS)-4-[2-(4，4-二甲基-1-氧化物-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-庚氧基]-苯甲酸甲酯?；旌衔镌?0℃下攪拌6小時(shí)。用5ml水稀釋混合物，用1N鹽酸酸化至pH2。將得到的混懸液置于20ml乙醚，進(jìn)行相分離。用三份10ml乙醚萃取水相?；旌系妮腿∥锿ㄟ^硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(10％甲醇/二氯甲烷)純化，產(chǎn)生無色油。在乙腈中研制，得到90mg白色固體，m.p.146-146.5℃。實(shí)施例53(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-1，1-二氧化物-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸的制備用1.86g＂過硫酸氫鉀制劑＂處理溶解于15mlTHF/18mlH2O/20ml甲醇的230mg(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸甲酯。在室溫下攪拌混合物4小時(shí)。用25ml水稀釋混合物，然后置于50ml乙酸乙酯，進(jìn)行相分離。水相用三份20ml乙酸乙酯萃取。混合的萃取物通過硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(10％乙酸乙酯/己烷)純化，產(chǎn)生190mg無色油。用200mg氫氧化鋰水合物處理溶解于20mlTHF/5mlH2O/5ml甲醇的190mg(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-1，1-二氧化物-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸甲酯。在40℃下，攪拌混合物6小時(shí)。用5ml水稀釋混合物，用1N鹽酸酸化為pH2。將得到的混懸液置于20ml乙醚中，進(jìn)行相分離。水相用三份10ml乙醚萃取?；旌系妮腿∥镉昧蛩徭V干燥。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物在己烷中研制純化，產(chǎn)生淡黃色固體，m.p.195-206℃。將該硫代酰胺(2.9g)溶解于24ml冰乙酸/3.5ml水，然后用2.5ml濃硫酸處理。加熱回流混合物14小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物注入300ml冰水，然后用三份100ml乙酸乙酯萃取?；旌系妮腿∥镉靡环?00ml水和一份100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到黑色固體。該粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)純化，產(chǎn)生米色固體，其從己烷中重結(jié)晶(1.9g)。1HNMR(CDCl3)7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，3.57(s，2H)，1.82(s，2H)，1.34(s，6H)，1.33(s，6H)。通過以恒定速度(1ml/g體重/min)的氣管內(nèi)滴注，用10％中性緩沖福爾馬林膨脹肺部。切除肺，在處理之前浸漬在固定劑中24小時(shí)。使用標(biāo)準(zhǔn)方法制備5μm的石蠟切片。切片用蘇木精和曙紅(H％E)染色。進(jìn)行計(jì)算機(jī)化形態(tài)測定分析(ComputerizedMorphometricanalysis)以測定平均肺泡大小和肺泡數(shù)目(表1)。表1給出(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸的數(shù)據(jù)上述發(fā)明已經(jīng)通過舉例說明和實(shí)施例得到詳細(xì)的描述，以便清楚和理解。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見可以在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)做出一些變化和修改。因此，可以理解以上描述是例證性的，不是限制性的。因此本發(fā)明的范圍將參考以下所附權(quán)利要求以及這些權(quán)利要求所賦予的等同物的整個(gè)范圍來決定。在本申請(qǐng)中引用的專利、專利申請(qǐng)和出版物以其全部內(nèi)容被引入供參考，與各個(gè)專利、專利申請(qǐng)或出版物單獨(dú)公開的效力相一致。權(quán)利要求1.式I的化合物其中R1，R2各自獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基；A代表C(R5R6)，和n為整數(shù)1，2或3；或A為氧，和n為1，B代表C(R3R4)，氧，S(O)m或N-烷基，條件是，當(dāng)A為氧，則B為C(R3R4)；m為0，1或2；X為-CR7’-或氮；R3，R4，R5，R6各自獨(dú)立是氫或低級(jí)烷基；R7和R7’各自獨(dú)立地是氫，烷基，烯基，烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷基，苯氧基或取代的苯氧基，或R7和R7’一起為-(CH2)p-，其中p為2-6，條件是當(dāng)X為氮?jiǎng)tR7為烷基，烷氧基烷基或取代的烷基；Z為-COO-，-OCO-，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-OCH2-，-SCH2-，-COCH2-或-CH2CO-，條件是當(dāng)Z為-OCH2-，或-SCH2-，則X為-CR7’-，當(dāng)Z為-C≡C-，則X為CR7’和R7為苯氧基或取代的苯氧基；Ar為苯基，取代的苯基或雜芳環(huán)；和R8為氫，低級(jí)烷基或芐基；和式I羧酸的藥用鹽。2.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于B代表C(R3R4)，氧，S(O)m或N-CH3，條件是，當(dāng)A為氧，則B為C(R3R4)；R7和R7’各自獨(dú)立地是氫，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷基，苯氧基或取代的苯氧基，條件是當(dāng)X為氮?jiǎng)tR7為烷基，烷氧基烷基或取代的烷基；Z為-COO-，-OCO-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-OCH2-，-SCH2-，-COCH2-，-CH2CO-，條件是當(dāng)Z為-OCH2-，-SCH2-，則X為-CH-。3.按照權(quán)利要求1或2的式I的化合物，其中X為CH，其外消旋形式為(R)或(S)型。4.按照權(quán)利要求1、2或3中任何一項(xiàng)的式I的化合物，其中R8為氫和其藥物活性的鈉和鉀鹽，或銨鹽或取代的銨鹽。5.按照權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物，其中X為CR7’或氮，R7為C2-C8-烷基，烷氧基，烷氧基烷基或取代的烷基，苯氧基或取代的苯氧基，結(jié)構(gòu)式為其中符號(hào)如權(quán)利要求1或2所定義。6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中R7’為氫。7.按照權(quán)利要求5或6的化合物，其中A為-(CH2)2-，B為基團(tuán)C(R3R4)，Ar為苯基，-COOR8基團(tuán)在4位上。8.按照權(quán)利要求7的式I-A的化合物，其中R7為C2-C8-烷基，烷氧基，烷氧基烷基或取代的烷基，苯氧基或取代的苯氧基。9.按照權(quán)利要求8的化合物，(RS)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-乙氧基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(4-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[丁氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(RS)-4-[甲氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(RS)-4-[乙氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(R，S)-4-[丙氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(R)-和(S)-4-[丁氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(R，S)-4-[(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-p-甲苯氧基-乙酸基]-苯甲酸；(R，S)-4-[3-(4-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸；和(R，S)-4-[3-(3-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸。10.按照權(quán)利要求5或6的式I-A的化合物，其中A為-(CH2)-，B為氧，(R，S)-4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-庚酰氧基]-苯甲酸。11.按照權(quán)利要求5或6的式I-B的化合物，其中R7為烷基，烷氧基，烷氧基烷基或取代的烷基，苯氧基或取代的苯氧基。12.按照權(quán)利要求11的化合物，(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚-1，5-二烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-十一碳-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[5-甲基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-苯基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-(4-氯苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[5-苯基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-5-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-辛-1-烯基]-噻吩-2-羧酸；(RS)-4-[3-丁氧基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙烯基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-芐氧基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-(4-氟苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-(3-氯苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-(4-甲氧基苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-3-氟-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸；(E)-4-[3-甲基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(E)-4-[3-乙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸；(E)-4-[3-丙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸；(R，S)-4-[3-(4-氯-苯氧基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙烯基]-苯甲酸；(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙烯基]-苯甲酸；(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-3-p-甲苯氧基-丙烯基-苯甲酸；和(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙烯基]-苯甲酸。13.按照權(quán)利要求5或6的式I-B的化合物，其中A為-(CH2)2-，B為硫，-S(O)2-或氧，[(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸]；(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-4-苯基丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-1，1-二氧化物-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-5-苯基戊-1-烯基]-苯甲酸；和(R，S)-4-[3-(4，4-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-辛-1-乙基]-苯甲酸。14.按照權(quán)利要求5或6的式I-D的化合物，其中A為-(CH2)2-，B為-(CR3R4)-，(RS)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-辛-1-基]-苯甲酸。15.按照權(quán)利要求5或6的式I-G的化合物，其中A為-(CR5R6)-，n為2，B為-(CR3R4)-，4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙氧基]-苯甲酸；(R)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚氧基]-苯甲酸；(S)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-庚氧基]-苯甲酸；4-[2-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；4-[2-丙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-戊氧基]-苯甲酸；4-[1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-環(huán)戊基甲氧基]-苯甲酸；4-[1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-環(huán)己基甲氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(吡啶-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(吡啶-3-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(吡啶-4-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡啶-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡啶-3-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡啶-4-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(1-吡唑-1-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡唑-1-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡咯-1-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(5-甲基-異噁唑-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(呋喃-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(四氫呋喃-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(環(huán)己基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[6-羥基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-己氧基]-苯甲酸；和(RS)-4-[4-硫代乙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸。16.按照權(quán)利要求5或6的式I-G的化合物，其中A為-(CR5R6)，n為2，B為氧，N-烷基或S(O)m，m為0或1，(RS)-4-[2-(N-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-庚氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-庚氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[2-(4，4-二甲基-1-氧化物-硫代苯并二氫吡喃-6-基)-庚氧基]-苯甲酸；和(RS)-4-[2-(2，2，4，4-四甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-庚氧基]-苯甲酸。17.權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的化合物，其中R8為氫的式I化合物的藥用鹽是由藥用堿形成的鹽，如堿鹽或銨鹽或取代的銨鹽。18.一種藥物，其含有一種或多種權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的化合物和藥用賦形劑。19.權(quán)利要求18的藥物，其用于治療肺氣腫和相關(guān)性肺病。20.一種藥物，其含有一種或多種權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的化合物和藥用賦形劑。21.權(quán)利要求18的藥物，其用于治療肺氣腫和相關(guān)性肺病的治療。22.權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的化合物在治療肺氣腫和相關(guān)性肺病中的用途或在制備用于治療這些疾病的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及新的式I的RAR選擇性視黃酸類激動(dòng)劑，其中符號(hào)如說明書中所定義，和式I羧酸的藥物活性鹽，本發(fā)明進(jìn)一步涉及該視黃酸受體激動(dòng)劑，特別是視黃酸受體γ(RARγ)選擇性激動(dòng)劑用于治療肺氣腫和相關(guān)性肺病，以及用于治療和預(yù)防皮膚病、用于治療和預(yù)防惡變和惡變前的上皮損害，在嘴，舌，喉，食道，膀胱，宮頸和結(jié)腸中粘膜的腫瘤和癌變前的變化。文檔編號(hào)A61K31/045GK1430596SQ01808914公開日2003年7月16日申請(qǐng)日期2001年4月23日優(yōu)先權(quán)日2000年5月2日發(fā)明者保拉·南妮特·拜洛尼,西內(nèi)塞·若利多,邁克爾·克勞斯,瓊－馬雷·拉皮埃爾申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司