專(zhuān)利名稱(chēng)：胰島素口腔噴劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品及其生產(chǎn)方法，特別涉及用于人體口腔粘膜吸收的藥物噴劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
胰島素在胃腸道內(nèi)極易被胃酸及多種消化酶所降解，不能直接口服，只能注射給藥。它須在餐前半小時(shí)注射，才能控制血糖，而且要終生給藥，患者感到痛苦不便。因此研究安全、方便及有效，尤其是非注射途徑給藥制劑，將極大地方便疾病患者。胰島素非注射給藥途徑在本世紀(jì)七十年代就開(kāi)始成為國(guó)內(nèi)外藥學(xué)界競(jìng)相研究的熱點(diǎn)課題，特別是九十年代來(lái)取得了較大的進(jìn)展。目前可供選擇的胰島素給藥途徑有多種。例如在腹膜內(nèi)埋入胰島素泵的途徑，被證明是安全有效的，國(guó)外已用于臨床，但價(jià)格昂貴，不是一般病人所能承受的。也有結(jié)果表明通過(guò)支氣管粘膜吸收胰島素的方法有著誘人的應(yīng)用前景，但這種方法還有一些難關(guān)要攻克。通過(guò)脂質(zhì)體或聚合物等包埋胰島素，然后做成口服劑使用，胰島素由小腸粘膜細(xì)胞吸收進(jìn)入血液達(dá)到降低血糖的效果，但是藥劑的生物利用度低及藥劑容易從給藥部位被快速清除掉是口服胰島素成功的重要障礙。目前正進(jìn)行的較大量的研究工作集中在通過(guò)鼻、眼、肺、口的粘膜吸收給藥途徑上，這方面的工作經(jīng)過(guò)十幾年的探索取得一些進(jìn)展，但由于胰島素分子量較大，粘膜難以吸收，這些途徑的臨床應(yīng)用仍存在生物利用度低的問(wèn)題。因此選擇適當(dāng)?shù)牡投靖咝У奈沾龠M(jìn)劑以增加吸收，是提高胰島素生物利用率的關(guān)鍵。
申請(qǐng)人在申請(qǐng)?zhí)?0114318.2、公開(kāi)號(hào)CN1264596名為“一種多肽類(lèi)藥物口腔噴霧劑”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)中，提供了胰島素口腔噴霧劑的組份為每1000ml內(nèi)胰島素5000u-80000u，大豆卵磷脂5-50g，丙二醇2-45g，乙醇0-15ml，冰片0-10g，苯酚0-8g，其余為PH＝6.8-7.8的磷酸鹽緩沖溶液，這種噴霧劑的配制方法為按組方取大豆卵磷脂，加入丙二醇，冰片的乙醇溶液攪拌至大豆卵磷脂溶解；將胰島素溶解在約為總量2/3的含苯酚的磷酸鹽緩沖液中，在不斷攪拌下，將上述溶液緩慢加入到大豆卵磷脂的丙二醇溶液中，再繼續(xù)攪拌10～30分鐘，再加磷酸鹽緩沖液至全量。在這種制劑中，各組分的平均粒度為427.2nm，不僅影響提高吸收率，而且制劑穩(wěn)定性不夠，存放于2-8℃冰箱中1年即有少量沉淀發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種胰島素口腔噴劑及其制備工藝，要解決的問(wèn)題是進(jìn)一步提高胰島素通過(guò)人類(lèi)口腔粘膜吸收的生物利用度，同時(shí)增強(qiáng)制劑的穩(wěn)定性。為此在00114318.2專(zhuān)利申請(qǐng)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步優(yōu)化各組分配比，并對(duì)各組分采取超聲處理以代替攪拌配制。
本發(fā)明的胰島素口腔噴劑，為包括胰島素、促進(jìn)劑、助溶劑及緩沖溶液的微乳，每1000ml微乳中胰島素為10000u-70000u，作為促進(jìn)劑的大豆卵磷脂5-50g，作為助溶劑的丙二醇25-80g，其余為PH＝6.8-7.8的磷酸鹽緩沖溶液。
所述的胰島素口腔噴劑，其進(jìn)一步的特征為每1000ml微乳內(nèi)胰島素為15000u-60000u，大豆卵磷脂為20-50g，丙二醇為40-80g，增加冰片一一乙醇溶液作為矯味劑，其中冰片1.2-10g，無(wú)水乙醇1-15ml；增加苯酚作為抑菌劑，其重量為2g-5g，其余為PH＝6.8-7.8的磷酸鹽緩沖溶液。
所述的胰島素口腔噴劑的制備工藝，按組方比例取大豆卵磷脂，加入對(duì)應(yīng)量的丙二醇攪拌均勻，再加入全量25％-60％的磷酸鹽緩沖溶液構(gòu)成賦形劑，對(duì)賦形劑進(jìn)行超聲處理0.5-2小時(shí)，獲得微乳的油相；將組方比例的胰島素溶解在占全量75％-40％的磷酸鹽緩沖溶液中，再逐漸將其加入所述微乳的油相，繼續(xù)超聲處理2-10分鐘。
增加矯味劑和抑菌劑時(shí)，所述的胰島素口腔噴劑的制備工藝，可以是按組方比例取苯酚加入到全量的磷酸鹽緩沖溶液中；按組方比例取大豆卵磷脂，加入對(duì)應(yīng)量的丙二醇、冰片-乙醇溶液，攪拌均勻，再加入全量25％-60％的含苯酚磷酸鹽緩沖溶液構(gòu)成賦形劑，對(duì)賦形劑進(jìn)行超聲處理0.5-2小時(shí)，獲得微乳的油相；將組方比例的胰島素溶解在占全量75％-40％的含苯酚磷酸鹽緩沖溶液中，再逐漸將其加入所述微乳的油相中，繼續(xù)超聲處理2-10分鐘。
所述的胰島素口腔噴劑的制備工藝，其進(jìn)一步的特征在于所述超聲處理超聲頻率為18-25KHz，超聲條件占空比為30-90％。
所述的胰島素口腔噴劑的制備工藝，配制過(guò)程中溫度控制在2-70℃。
胰島素是一種多肽類(lèi)激素，直接經(jīng)口腔粘膜給藥的通透性差，為提高其生物利用度，必須選用合適的吸收促進(jìn)劑。本發(fā)明使用大豆卵磷脂是作為一種無(wú)毒、安全有效的促進(jìn)劑。由于大豆卵磷脂的水溶性差，需選擇合適的助溶劑。本發(fā)明以降糖作用為指標(biāo)，研究了丙二醇的助溶效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丙二醇能增加大豆卵磷脂促進(jìn)口腔粘膜對(duì)胰島素的吸收作用，通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)確定了它們的最佳配比。胰島素在大豆卵磷脂和丙二醇的系統(tǒng)中形成一種熱力學(xué)穩(wěn)定的微乳體系，大豆卵磷脂同時(shí)還在此藥劑中作為表面活性劑和藥物的載體，水溶性的胰島素嵌在大豆卵磷脂的脂質(zhì)雙層的水溶液中。
本發(fā)明的胰島素口腔噴劑無(wú)毒。胰島素口腔噴劑大鼠局部給藥的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，給藥劑量為4.5、9.0、18.0u.kg-1，以生理鹽水和賦形劑作對(duì)照組。進(jìn)行6個(gè)月后，各給藥組動(dòng)物的局部和整體情況與生理鹽水對(duì)照組比較，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。
利用超聲處理的方法制得的胰島素口腔噴劑與其原來(lái)的方法比較，在藥效和穩(wěn)定性上有明顯提高1.穩(wěn)定性由于超聲處理制得的胰島素口腔噴劑的微乳，其顆粒的粒徑明顯變小，由原來(lái)平均粒度為427.2nm的顆粒變成了現(xiàn)在的納米粒子，粒徑小于100nm，粒度分布在70-90nm。這種納米微乳既有利于粘膜吸收，而且提高了制劑的穩(wěn)定性。從肉眼觀察，超聲處理制備的胰島素口腔噴劑呈半透明狀態(tài)，存放于2-8℃冰箱中1年，未見(jiàn)有沉淀產(chǎn)生，原來(lái)通過(guò)攪拌配制的胰島素口腔噴劑呈不透明狀態(tài)，存放于2-8℃冰箱中1年，有少量沉淀產(chǎn)生，可見(jiàn)超聲處理的方法對(duì)制備微乳極其重要。
2.藥效本發(fā)明以正常家兔為模型，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定其體內(nèi)胰島素含量，研究了胰島素口腔噴劑的藥代動(dòng)力學(xué)并計(jì)算其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，結(jié)果表明，對(duì)正常家兔口腔粘膜給藥(1.5u·kg-1體重)后，其血清胰島素濃度迅速升高，達(dá)峰時(shí)間為55-70分鐘，峰濃度由141.6±6.4μ/ml提高到145.2±5.8μ/ml，4-6小時(shí)后逐漸降低到用藥前的基礎(chǔ)水平。與不含胰島素的賦形劑組比較，胰島素口腔粘膜給藥組和胰島素皮下注射對(duì)照組家兔的血清胰島素濃度在30～120分鐘內(nèi)均具有顯著性差異(p＜0.05)。在該劑量下，與胰島素皮下注射對(duì)照組(0.5u·kg-1)相比，血清胰島素的峰濃度和達(dá)峰時(shí)間基本相同，無(wú)顯著性差別(p＞0.1)，00114318.2號(hào)專(zhuān)利申請(qǐng)的胰島素口腔噴霧劑平均生物利用度為29.2％，本發(fā)明則提高到29.8％。
這種藥物噴劑是一種微乳，具有與口粘膜接觸面積大、吸收快、降糖作用較好、使用安全的特點(diǎn)，將這種制劑裝入一種帶有定量泵的包裝瓶中，它可以將胰島素像薄霧一樣噴入口腔，胰島素附著在口腔的粘膜上，通過(guò)粘膜可以迅速進(jìn)入血液循環(huán)，提高吸收速度，而且，避免了腸、胃道的酸解和酶解以及肝臟的首過(guò)效應(yīng)。是一種方便患者的新型非注射給藥方式，將給糖尿病患者帶來(lái)用藥方便，減輕注射給藥的痛苦，具有較大的社會(huì)效益與經(jīng)濟(jì)利益。
具體實(shí)施例方式
按本配方制得的胰島素口腔噴劑存放于2-8℃冰箱中1年，無(wú)沉淀產(chǎn)生。
按本配方制得的胰島素口腔噴劑具有較好的降血糖效果。用鏈脲佐霉素誘發(fā)的糖尿病大鼠的口腔給藥劑量為1，3，9u·kg-1時(shí)，降糖率分別為21.8％，47.2％，56.2％。用四氧嘧啶誘發(fā)的糖尿病家兔的口腔給藥劑量為0.5，1.5，4.5u·kg-1時(shí)，降糖率分別為28.6％，55.2％，60.7％。
胰島素 40000u大豆卵磷脂 25.0g丙二醇 75.0g冰片 1.2g無(wú)水乙醇 4.0ml苯酚 2.0g磷酸鹽緩沖液(pH＝7.4)適量全量 1000ml按組方取大豆卵磷脂，加入丙二醇及冰片的乙醇溶液，攪拌均勻加入540ml，pH＝7.4的含苯酚的磷酸鹽緩沖液，上述組分作為胰島素口腔噴劑配方中的賦形劑，進(jìn)行超聲處理1小時(shí)，超聲條件是占空比為50％，溫度控制在40-55℃，超聲頻率為20KHz。將胰島素溶解在360ml的pH＝7.4的含苯酚的磷酸鹽緩沖液中，并緩慢加入到超聲處理的賦形劑溶液中，繼續(xù)超聲處理5分鐘。
按本配方制得的胰島素口腔噴劑存放于2-8℃冰箱中1年，無(wú)沉淀產(chǎn)生。
按本配方制得的胰島素口腔噴劑具有較好的降血糖效果。用鏈脲佐霉素誘發(fā)的糖尿病大鼠的口腔給藥劑量為1，3，9u·kg-1時(shí)，降糖率分別為21.3％，49.8％，60.2％。用四氧嘧啶誘發(fā)的糖尿病家兔的口腔給藥劑量為0.5，1.5，4.5u·kg-1時(shí)，降糖率分別為29.6％，55.4％，62.2％。
無(wú)水乙醇 4.0ml苯酚 2.0g磷酸鹽緩沖液(pH＝7.4)適量全量 1000ml按組方取大豆卵磷脂，加入丙二醇及冰片的乙醇溶液，攪拌均勻加入545ml，pH＝7.4的含苯酚的磷酸鹽緩沖液，上述組分作為胰島素口腔噴劑配方中的賦形劑，進(jìn)行超聲處理2小時(shí)，超聲條件是占空比為70％，溫度控制在55℃-70℃，超聲頻率為25KHz。將胰島素溶解在360ml的pH＝7.5的含苯酚的磷酸鹽緩沖液中，并緩慢加入到超聲處理的賦形劑溶液中，繼續(xù)超聲處理3分鐘。
按本配方制得的胰島素口腔噴劑存放于2-8℃冰箱中1年，無(wú)沉淀產(chǎn)生。
按本配方制得的胰島素口腔噴劑具有較好的降血糖效果。用鏈脲佐霉素誘發(fā)的糖尿病大鼠的口腔給藥劑量為1，3，9u·kg時(shí)，降糖率分別為18.3％，35.2％，44.2％。用四氧嘧啶誘發(fā)的糖尿病家兔的口腔給藥劑量為0.5，1.5，4.5u·kg-1時(shí)，降糖率分別為20.1％，45.4％，52.2％。
權(quán)利要求
1.胰島素口腔噴劑，為包括胰島素、促進(jìn)劑、助溶劑及緩沖溶液的微乳，每1000ml微乳中胰島素為10000u-70000u，作為促進(jìn)劑的大豆卵磷脂5-50g，作為助溶劑的丙二醇25-80g，其余為PH＝6.8-7.8的磷酸鹽緩沖溶液。
2.如權(quán)利要求1所述的胰島素口腔噴劑，其特征為每1000ml微乳內(nèi)胰島素為15000u-60000u，大豆卵磷脂為20-50g，丙二醇為40-80g，增加冰片-乙醇溶液作為矯味劑，其中冰片1.2-10g，無(wú)水乙醇1-15ml；增加苯酚作為抑菌劑，其重量為2g-5g，其余為PH＝6.8-7.8的磷酸鹽緩沖溶液。
3.權(quán)利要求1所述的胰島素口腔噴劑的制備工藝，按組方比例取大豆卵磷脂，加入對(duì)應(yīng)量的丙二醇攪拌均勻，再加入全量25％-60％的磷酸鹽緩沖溶液構(gòu)成賦形劑，對(duì)賦形劑進(jìn)行超聲處理0.5-2小時(shí)，獲得微乳的油相；將組方比例的胰島素溶解在占全量75％-40％的磷酸鹽緩沖溶液中，再逐漸將其加入所述微乳的油相，繼續(xù)超聲處理2-10分鐘。
4.權(quán)利要求2所述的胰島素口腔噴劑的制備工藝，按組方比例取苯酚加入到全量的磷酸鹽緩沖溶液中；按組方比例取大豆卵磷脂，加入對(duì)應(yīng)量的丙二醇、冰片-乙醇溶液，攪拌均勻，再加入全量25％-60％的含苯酚磷酸鹽緩沖溶液構(gòu)成賦形劑，對(duì)賦形劑進(jìn)行超聲處理0.5-2小時(shí)，獲得微乳的油相；將組方比例的胰島素溶解在占全量75％-40％的含苯酚磷酸鹽緩沖溶液中，再逐漸將其加入所述微乳的油相中，繼續(xù)超聲處理2-10分鐘。
5.權(quán)利要求3或4所述的胰島素口腔噴劑的制備工藝，其特征在于所述超聲處理超聲頻率為18-25KHz，超聲條件占空比為30-90％。
6.權(quán)利要求3或4所述的胰島素口腔噴劑的制備工藝，其特征在于配制過(guò)程中溫度控制在2-70℃。
7.權(quán)利要求5所述的胰島素口腔噴劑的制備工藝，其特征在于配制過(guò)程中溫度控制在2-70℃。
全文摘要
胰島素口腔噴劑及其制備工藝,涉及藥品及其生產(chǎn)方法。其要解決的問(wèn)題是提高胰島素口腔粘膜吸收的生物利用度,增強(qiáng)制劑穩(wěn)定性。本口腔噴劑每1000ml微乳內(nèi)含胰島素為10000u－70000u,大豆卵磷脂5－50g,丙二醇25－80g,可增加冰片1.2－10g,無(wú)水乙醇1－15ml,苯酚2－5g,其余為pH=6.8－7.8的磷酸鹽緩沖溶液;其制備工藝為將大豆卵磷脂加入丙二醇、冰片－乙醇溶液攪拌均勻,再加入含苯酚的磷酸鹽緩沖溶液并超聲處理,獲得微乳的油相,將胰島素溶解在含苯酚的磷酸鹽緩沖溶液中,再將其加入所述微乳的油相中,繼續(xù)超聲處理即可。本發(fā)明在藥效和穩(wěn)定性上有明顯提高,所制噴劑用藥方便,減輕注射痛苦。
文檔編號(hào)A61L9/04GK1335182SQ0112832
公開(kāi)日2002年2月13日 申請(qǐng)日期2001年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月8日
發(fā)明者徐輝碧, 黃開(kāi)勛, 高秋華, 高中洪, 楊繼林 申請(qǐng)人:華中科技大學(xué), 湖北華工生化工程有限公司