專利名稱：含鞣酸成分粉針劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種治療痔瘡等病癥的含鞣酸成分的粉針劑的制備方法。
鞣酸(鞣質(zhì)，單寧酸)是廣泛存在于植物中的一類分子量較大的復(fù)雜多元酚類化合物。藥物鞣酸是從中藥五倍子為原料提取。鞣酸具有較強(qiáng)的收斂性。以前，鞣酸在藥物制劑制備，特別是中藥注射劑的制備中，被視為雜質(zhì)成分剔除去。近年，醫(yī)藥學(xué)研究表明鞣酸具有廣泛的臨床用途。其中，從中藥材中提取的含鞣酸為主要成分的注射劑應(yīng)用于食道出血，痔瘡，腋嗅等病癥的治療，取得一定的療效和應(yīng)用。但鑒于鞣酸(多元酚類化合物)具有較強(qiáng)的還原性，遇光，遇熱，特別是在水溶液中，極易被氧化，致使制劑發(fā)生變質(zhì)(變色及沉淀產(chǎn)生)，配制含鞣酸的注射劑(水溶液)穩(wěn)定性差，難以達(dá)到新藥批審中對(duì)藥物穩(wěn)定性的基本要求，故制劑難以形成新藥上市(商品化)。
鑒于以上原因，本發(fā)明的目的是為了克服以上不足，提供一種穩(wěn)定存放期高、不僅便于臨床使用，而且能達(dá)到新藥批審藥物穩(wěn)定性要求，使其商品化的含鞣酸成分粉針劑的制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣來(lái)實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明含鞣酸成分粉狀注射劑的制備方法，包括從含鞣酸成分的中藥材中提取含鞣酸的水溶液，經(jīng)減壓濃縮，醇沉、減壓濃縮制得含鞣酸為20～50％的濃縮液，采用噴霧干燥法或冷凍干燥法制得含鞣酸成分粉針劑。
上述的從中藥材中提取含鞣酸成分的水溶液時(shí)是將中藥材粉碎成細(xì)粒，加入5～10倍水或乙醇浸泡，浸取至少2次，離心，濾過(guò)，合并濾液即得，中藥材的粒度以0.3～2毫米為最佳。
上述的浸取是在20～50℃溫度下攪拌浸泡至少2小時(shí)。
上述的將從中藥材中提取的含鞣酸的水溶液，減壓加熱濃縮至清膏與藥材重量比為1∶1～2的清膏狀；在清膏中加入重量為清膏的2～3倍、濃度95％(V/V)的乙醇，混勻，置于2-8℃溫度下至少12小時(shí)后離心過(guò)濾，減壓回收乙醇，即得含鞣酸為20～50％的濃縮液。
上述的將從中藥材中提取的含鞣酸的水溶液，醇沉后加入2～5倍去離子水，醇沉后再水沉，澄明度更高。
本發(fā)明所述中藥材，主要品種包括五倍子，四季青，老鸛草，虎杖，石榴皮等。配制藥材可以從上述單味或2～3種藥材按比例混合組合。
如制備含鞣酸成分的注射粉狀劑按如下配方提取物粉末(鞣酸含50％計(jì)) 200～500gEDTA-2Na(二乙胺四乙酸二.鈉鹽) 3g注射用水加至 1000m1在避菌條件下，按上方稱取含鞣酸提取物及EDTA--2Na加入適量注射用水(一般含量的2/3)，攪拌，使完全溶解后，加入注射用水至全量，混勻后，分別經(jīng)玻砂過(guò)濾器(G3,G6)過(guò)濾，定量(0.5-1ml)濾液灌注于安瓿或西林被瓶?jī)?nèi)，立即轉(zhuǎn)入冷凍干燥機(jī)內(nèi)，冷凍干燥24小時(shí)(冷阱盤管溫度～35-45度，極限真空度20pa)熔封安瓿(或加蓋，封口)。
注射用溶煤的配制按下述配方甘油 200～300g苯甲醇 0.7～1g苯酚 0.5～1g注射用水加至 1000ml按上述配方比例稱取甘油及苯酚，混合溶解后，加入適量(總量2/3)注射用水中，混勻，在攪拌下加入苯甲醇，加注射用水至全量，經(jīng)粗、精濾(G3)，定量(10ml)灌裝于安瓿中，封口。于流通蒸汽滅菌一小時(shí)。經(jīng)檢驗(yàn)合格后，備用。(本注射用于痔核內(nèi)注射。作為其他部位注射。其配方中苯甲醇，苯酚不宜加入)。
本發(fā)明粉針劑，臨床治療應(yīng)用前，注射用溶煤一支(10ml)加入粉針劑中，搖勻溶解后(溶液為黃或棕黃色澄明液)，即可用于患處注射。
經(jīng)藥物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明，采用本發(fā)明工藝方法制備的粉狀注射劑(粉針劑或凍于劑)穩(wěn)定存放期高達(dá)兩年以上。故本發(fā)明工藝方法，使含鞣酸的注射液不僅便于臨床使用，而且使其達(dá)到新藥批審(藥物穩(wěn)定性)要求，使其商品化成為可能。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步加以說(shuō)明實(shí)施例11.1從五倍子中提取有效部位的制法將五倍子粉碎成碎片(2mm)100g，加入去離子水10000毫升保溫50℃浸漬(不時(shí)攪拌)3小時(shí)，共反復(fù)三次，合并三次濾液，濾液于2-8℃溫度下放置過(guò)夜。加入適量活性碳脫色處理，離心(4000轉(zhuǎn)/分)濾過(guò)，濾液經(jīng)過(guò)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，收集流出液，減壓(0.085Mpa、50℃)回收乙醇及濃縮得棕黑色清膏(五倍子重量清膏重量之比為1∶1～1.5，比重1∶10以上)，清膏經(jīng)噴霧干燥得棕黃色粉末(約500g)，含鞣酸60～90％。
2，注射用五倍子鞣酸(粉針劑)的配制2.1配方五倍子有效部位提取物(含鞣酸80％)250gEDTA～2Na 3g注射用水1000ml2.2制法稱取EDTA--2Na溶解在適量的注射用水中(全量的2/3)加入配方量的五倍子提取物，攪拌使用完全溶解。濾過(guò)，濾液中添加注射用水至1000ml，經(jīng)玻砂濾器(G3及G6)分別濾過(guò)，濾液量(0.5-1ml)分裝于安瓿或西林玻瓶?jī)?nèi)。放置于冷凍干燥機(jī)內(nèi)冷凍干燥24小時(shí)(冷阱盤管溫度-35-40度，極限真空度20pa)。熔封安瓿(或蓋橡膠塞，加鋁蓋，扎口)，即得。
3，注射用五倍子鞣酸專用熔媒的配制3.1配方(一)甘油 200g苯甲醇 1g
苯酚 0.5g注射用水加至 1000ml稱取甘油200g及苯酚0.5g，混合，攪拌使完全溶解，再將苯酚甘油液在攪拌下逐漸加入注射用水600ml中，溶解后，在強(qiáng)烈攪拌下滴加入苯甲醇lg，使其均勻分散，溶解后，添加注射用水至1000ml，經(jīng)玻砂濾器(G3)濾過(guò)，定量(10ml)灌入10ml安瓿中，熔封安瓿，安瓿劑經(jīng)流通蒸汽滅菌1小時(shí)，即得。
3.2配方(二)甘油 200g注射用水加至 1000ml稱取甘油200g，加入注射用水800ml中，攪拌使完全溶解，添加注射用水至1000ml，經(jīng)玻砂濾器(G3)濾過(guò)后，定量(10ml)灌入10ml安瓿中，熔封安瓿。安瓿劑經(jīng)流通蒸汽滅菌1小時(shí)，即得。
實(shí)施例21從老鸛草中提取鞣酸的制備方法稱取老鸛草細(xì)粉(2mm)1000g，加入50％乙醇5000ml浸泡，并于40-50度溫浸1小時(shí)(攪拌下)。濾過(guò)，濾渣再添加50％乙醇5000ml浸，反復(fù)三次，合并三次濾液，濾液經(jīng)減壓(0.085Mpa，50℃)回收乙醇。并繼續(xù)濃縮成清膏狀(約1000ml)，加入三倍量95％乙醇，混勻，于低溫處(2-8℃)放置過(guò)夜。次日濾過(guò)，濾液經(jīng)減壓(0.085Mpa,50℃)回收乙醇。并繼續(xù)深縮至清膏狀(約1000ml)，加入等量去離子水混勻后于低溫處(2-8℃)放置24小時(shí)，離心(4000轉(zhuǎn)/次)，濾過(guò)，濾液經(jīng)減壓濃縮(0.085Mpa，7℃)得清膏狀(500ml)，經(jīng)噴霧干燥得棕紅色粉末約200g(含鞣酸50-60％)。
2注射用老鸛草的配制2.1配方老鸛草的提取物(含鞣酸50％) 400gEDTA-2Na3g注射用水100ml2.2制法稱取EDTA-2Na3g，加入注射用水600ml，攪拌使完全溶解，再稱取老鸛草提取物(含鞣質(zhì)50％計(jì))400g，混勻，攪拌使完全溶解(必要時(shí)，水浴上60℃加熱)后，添加注射用水至1000ml，混勻后經(jīng)玻砂濾器(G3及G6)、二次濾后，濾液定量(1ml)灌裝于安瓿或西林瓶?jī)?nèi)。立即置于冷凍于燥機(jī)內(nèi)，冷凍干燥24小時(shí)(技術(shù)指標(biāo)同前)。熔封安瓿(或蓋橡膠塞，鋁蓋，扎口)，即得粉針劑(每瓶含鞣酸量為0.2g)。
3注射用老鸛草專用溶媒的配制同實(shí)施例1、3項(xiàng)實(shí)施例31 含復(fù)方中藥材有效部位的鞣酸粉針劑的配制方法1.1從五倍子中提取有效部位鞣酸的制法[實(shí)施例1(1)項(xiàng)]1.2從老鸛草中提取有效部位鞣酸的制法[實(shí)施例2(1)項(xiàng)]1.3含復(fù)方鞣酸粉針劑的配制1.3.1配方五倍子提取物(含鞣酸80％)62.5-187.5g老鸛草提取物(含鞣酸50％)100-300gEDTA-2Na3g注射用水加至1000ml1.3.2制法稱取EDTA-2Na3g，加入注射用水600ml中，攪拌使溶解后分別加一定比例的(重量比)的五倍子有效部位提取物及老鸛草有效部位提取物(一般按125∶200,178.5∶100或62.5∶300)，在水浴上加熱(50-60℃)攪拌使完全溶解，添加注射用水至全量，混勻后于低溫(2-8℃)放置過(guò)夜，次日，離心(4000轉(zhuǎn)/次)并以玻砂濾器(G3,G6)濾過(guò)，濾液定量(0.5-1ml)灌裝入安瓿(或西林瓶?jī)?nèi))，置于冷凍干燥機(jī)內(nèi)，冷凍干燥24小時(shí)(冷阱盤管溫度-35--40度，極限真空20pa)熔封安瓿(或塞蓋，扎口)即得。
(每劑含鞣酸0.1-0.2g)2復(fù)方鞣酸粉針劑專用溶媒的配制[同實(shí)施例1(3)項(xiàng)]。
權(quán)利要求
1.含鞣酸成分粉針劑的制備方法，包括從含鞣酸成分的中藥材中提取含鞣酸的水溶液，經(jīng)減壓濃縮，醇沉、減壓濃縮制得含鞣酸為20～50％的濃縮液，采用噴霧干燥法及冷凍干燥法制得含鞣酸成分粉針劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含鞣酸成分粉針劑的制備方法，其特征在于從中藥材中提取含鞣酸成分的水溶液時(shí)是將中藥材粉碎成細(xì)粒，加入5～10倍水或乙醇浸泡，浸取至少2次，離心，濾過(guò)，合并濾液即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含鞣酸成分粉針劑的制備方法，其特征在于浸取是在20～50℃溫度下攪拌浸泡至少2小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1或2或3所述的含鞣酸成分粉針劑的制備方法，其特征在于將從中藥材中提取的含鞣酸的水溶液，減壓加熱濃縮至清膏與藥材重量比為1∶1～2的清膏狀；在清膏中加入重量為清膏的2～3倍、濃度9 5％(V/V)的乙醇，混勻，置于2-8℃溫度下至少12小時(shí)后離心過(guò)濾，減壓回收乙醇，即得含鞣酸為20～50％的濃縮液。
5.如權(quán)利要求4所述的含鞣酸成分粉針劑的制備方法，其特征在于醇沉后在清膏中加入2～5倍去離子水。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含鞣酸成分粉針劑的制備方法,包括從含鞣酸成分的中藥材中提取含鞣酸的水溶液,經(jīng)減壓濃縮,醇沉、減壓濃液制得含鞣酸為20～50%的濃縮液,采用噴霧干燥法或冷凍干燥法制得含鞣酸成分粉狀注射劑。采用本發(fā)明制備的含鞣酸成分粉狀注射劑穩(wěn)定存放期高,不僅便于臨床使用,而且能達(dá)到新藥批審藥物穩(wěn)定性的要求。
文檔編號(hào)A61P9/14GK1323582SQ0110847
公開(kāi)日2001年11月28日 申請(qǐng)日期2001年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月29日
發(fā)明者謝道剛, 徐廷翰 申請(qǐng)人:四川省中醫(yī)藥研究院中醫(yī)研究所