專利名稱：利福噴丁或利福平脂質(zhì)體灌注液、注射液及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利福噴丁(迪克菲)、利福平一類廣譜殺滅結(jié)核桿菌抗生素藥物的脂質(zhì)體溶液及制備方法，具體地涉及利福噴丁、利福平脂質(zhì)體溶液與脂質(zhì)體微乳溶液的灌注液、注射液及制備方法，利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體溶液與復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液的灌注液、注射液及制備方法。
利福噴丁(迪克菲)、利福平是一類廣譜殺滅結(jié)核桿菌的抗生素藥物，廣泛用于肺結(jié)核和其它結(jié)核病的治療。由于該類藥物微溶于水，使其應(yīng)用受到極大限制，至今國(guó)內(nèi)外尚未有注射用針劑供臨床治療，只能口服給藥。
利福噴丁、利福平是治療各種結(jié)核病廣泛使用的第一線藥物。由于利福噴丁、利福平在水溶中溶解度低，至今尚無水劑，注射用針劑制備和臨床應(yīng)用的報(bào)道。目前我國(guó)結(jié)核病治療臨床上主要使用的是利福噴丁、利福平干粉膠囊和片劑。雖然這些藥物對(duì)人體組織的穿透力強(qiáng)，通過口服吸收率較好，但是必須經(jīng)過肝臟才能到達(dá)肺部，定向性控制釋放作用差，不能充分發(fā)揮藥效。結(jié)核病治療周期都在6個(gè)月至1年之間，長(zhǎng)期大劑量口服其毒副作用及造成的不良影響也十分顯著，并且長(zhǎng)期使用該類抗生素，細(xì)菌的耐藥性也迅速增長(zhǎng)。
關(guān)于利福平微乳的制備Microencapsulation 1995；12(4)401報(bào)道了一種方法，將利福平溶于司盤85制備成為油滴狀懸浮液，用于結(jié)核桿菌滅菌實(shí)驗(yàn)，這種乳液分散性不夠好，穩(wěn)定性較差，至今尚未用于臨床。國(guó)內(nèi)也有報(bào)道用可降解高分子材料聚乳酸將利福平制備成微囊并試圖開發(fā)它們的用途，由于其制備復(fù)雜，生成的顆粒度偏大，分布不均勻，難以作為注射用針劑或灌注液用于肺結(jié)核的臨床治療。中國(guó)專利98113445報(bào)道了利福平、異煙肼、砒嗪酰胺復(fù)合注射液用于結(jié)核病治療，該專利并未涉及利福平、利福噴丁脂質(zhì)體灌注液、注射液和利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體灌注液、注射液的研究?jī)?nèi)容。
目前我國(guó)結(jié)核病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，用于難治性結(jié)核的藥劑和有效的治療方法不多。本發(fā)明的目的在于提供一系列臨床應(yīng)用的利福噴丁、利福平脂質(zhì)體溶液灌注液、注射液及其制備的方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液為利福噴丁或利福平脂質(zhì)體灌注液、注射液。
根據(jù)卵磷脂、膽固醇組成脂質(zhì)體生物膜具有親水性的特點(diǎn)，用脂質(zhì)體將利福噴丁、利福平分子包裹起來，再與水混合，使不溶于水相的利福噴丁、利福平分散溶解于水溶液中，形成O/W的脂質(zhì)體溶液，含藥濃度1％-18％之間。
將利福噴丁或利福平與卵磷酯，膽固醇按一定比例溶解制成脂質(zhì)體，并分別加入月桂酰乙醇胺、月桂酰二乙醇胺，吐溫80或吐溫85、PEG等制成利福噴丁、利福平脂質(zhì)體微乳溶液，含藥濃度1％-20％。
將利福噴丁或利福平與氯霉素、氧氟沙星、雷米封等按一定比例混合，加入卵磷脂、膽固醇按一定比例溶解制成復(fù)合藥物脂質(zhì)體溶液，含藥濃度1％-25％之間。
在復(fù)合藥物脂質(zhì)體溶液中加入一定量的月桂酰乙醇胺、月桂酰二乙醇胺、吐溫80或吐溫85等制成利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液，含藥濃度最高可達(dá)25％1．利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液，它基本上由利福噴丁或利福平、卵磷脂、膽固醇、蒸餾水組成，各組分重量比為利福噴丁或利福平 1-18卵磷脂 2-27膽固醇 1-18蒸餾水 72-90卵磷脂為大豆卵磷酯，蛋黃卵磷酯。
最佳值為利福噴丁或利福平 3.5卵磷脂 5.0膽固醇 4.0蒸餾水 87.5其制備的方法，按以下步驟進(jìn)行準(zhǔn)確稱取利福噴丁、卵磷脂、膽固醇、置于圓底燒瓶中，加入氯仿振蕩，使各成分充分溶解，呈紅色透明溶液。
50℃水浴，抽真空，蒸餾除去溶劑，使卵磷脂、膽固醇與藥物在瓶壁上形成一層薄膜。
加入少許蒸餾水，使薄膜潤(rùn)濕并溶脹，攪拌使膜脫落、溶解，再加蒸餾水，成為半透明溶液。
將溶液倒出，用剩余的蒸餾水分次洗滌燒瓶，所得溶液合并，超聲波震蕩，得近乎透明的紅色溶液，即為利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液。
過濾，消毒，充氮封裝供使用。
2．如上所述制備利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液配方，加入乳化劑(吐溫80等)0.05-25可制得利福噴丁或利福平脂質(zhì)體微乳溶液。
乳化劑還可為非離子表面活性劑和滲透劑包括吐溫(20-80)，OP10，司盤(20-85)，脂肪酸單乙醇胺，脂肪酸二乙醇胺，甲基葡萄糖苷硬脂酸酯(MS)，聚氧乙烯甲基葡萄糖苷硬脂酸酯(MSE)，烷基多苷(APG)，PEG(400-5000)，肉豆蔻酸異丙酯等；離子型表面活性劑包括陽離子表面活性劑，十六烷基磺酸鈉；陰離子表面活性劑，N-脂?；劝彼徕c等。
最佳值為利福噴丁或利福平3.5卵磷脂 5.0膽固醇 3.0吐溫80(乳化劑) 2.5蒸餾水 86其制備的方法，按以下步驟進(jìn)行準(zhǔn)確稱取利福噴丁或利福平、卵磷脂、膽固醇、吐溫80置于圓底燒瓶中，加入氯仿、無水乙醇振蕩，使各成分充分溶解，呈紅色透明溶液。
50℃水浴，抽真空，蒸除溶劑，使卵磷脂、膽固醇、吐溫80與藥物在瓶壁上形成一層薄膜。
加入少許蒸餾水，使薄膜潤(rùn)濕并溶脹，攪拌使膜脫落溶解，加蒸餾水，成為半透明溶液。
將溶液倒出，用剩余的蒸餾水分次洗滌燒瓶，所得溶液合并，超聲波震蕩，得近乎透明的紅色溶液，即為福噴丁或利福平脂質(zhì)體微乳溶液。
過濾，消毒，充氮封裝供使用。
3．如1所述制備利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液配方，加入輔配藥物(如環(huán)丙沙星等)0.1-12可制得利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體溶液。
輔配藥物為氧氟沙星，環(huán)丙沙星，氯霉素，克拉維酸，雷米封，阿昔洛韋，麻黃堿，乙胺丁醇等。
最佳值為利福噴丁或利福平3.5環(huán)丙沙星(輔配藥)1.5卵磷脂 5.0膽固醇 3.5蒸餾水 86.5其制備的方法，按以下步驟進(jìn)行準(zhǔn)確稱取利福噴丁或利福平、環(huán)丙沙星、卵磷脂、膽固醇置于圓底燒瓶中，加入氯仿、無水乙醇，振蕩，使各成分充分溶解，呈紅色透明溶液。
50℃水浴，抽真空，蒸餾除去溶劑，使卵磷脂、膽固醇與藥物在瓶壁上形成-層薄膜。
加入少許蒸餾水，使薄膜潤(rùn)濕并溶脹，快速攪拌，使膜脫落、溶解，再加蒸餾水，成為半透明溶液。
將溶液倒出，用剩余的蒸餾水分次洗滌燒瓶；所得溶液合并，超聲波震蕩，得近乎透明的紅色溶液，即為利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體溶液。
過濾，消毒，充氮封裝供使用。
4．如1所述制備利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液配方，加入輔配藥物(如環(huán)丙沙星等)0.1-12、乳化劑如月桂酰二乙醇胺0.05-25可制得利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液。
輔配藥為氧氟沙星，環(huán)丙沙星，氯霉素，克拉維酸，雷米封，阿昔洛韋，麻黃堿，乙胺丁醇等。最佳值為利福噴丁或利福平3.5環(huán)丙沙星(輔配藥)2.0卵磷脂 4.0膽固醇 3月桂酰二乙醇胺 3.5蒸餾水 84其制備的方法，按以下步驟進(jìn)行準(zhǔn)確稱取利福噴丁、環(huán)丙沙星、卵磷脂、膽固醇、月桂酰二乙醇胺置于圓底燒瓶中，加入氯仿、無水乙醇振蕩，使各成分充分溶解，呈紅色透明溶液。
50℃水浴，抽真空，除去溶劑，使卵磷脂、膽固醇與藥物在瓶壁上形成一層薄膜。
加入少許蒸餾水，使薄膜潤(rùn)濕并溶脹，快速攪拌，使膜脫落溶解，再加蒸餾水，成為半透明溶液。
將溶液倒出，用剩余的蒸餾水分次洗滌燒瓶，所得溶液合并，超聲波震蕩，得近乎透明的紅色溶液，即為利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液。
過濾，消毒，充氮封裝供使用。
5．上述利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液、復(fù)合藥物脂質(zhì)體溶液、利福噴丁或利福平脂質(zhì)體微乳溶液、利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液的制備同樣可按以下步驟進(jìn)行(現(xiàn)以利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液的制備為例)準(zhǔn)確稱取卵磷脂、膽固醇、滲透劑(或乳化劑)置于圓底燒瓶中，加入醫(yī)用重燕水?dāng)嚢枞芙狻?br> 準(zhǔn)確稱取利福噴丁或利福平、環(huán)丙沙星加入氯仿溶解。用注射器吸取利福噴丁、環(huán)丙沙星氯仿溶液注入攪拌的水溶液。
50℃水浴蒸餾除去氯仿，超聲波震蕩，得近乎透明的紅色溶液，即為利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液。
過濾，消毒，充氮封裝供使用。
所制成的利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液、復(fù)合藥物脂質(zhì)體溶液，利福噴丁或利福平脂質(zhì)微乳體溶液、利福嘖丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液可用作纖支鏡灌注液臨床治療肺結(jié)核。
所制成的利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液、利福噴丁或利福平脂質(zhì)體微乳溶液、利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體溶液與脂質(zhì)體微乳溶液可用作為常規(guī)注射劑臨床治療膿胸，可用作為常規(guī)注射劑靜脈注射治療多種結(jié)核病。
本發(fā)明涉及結(jié)核病治療一線藥物利福噴丁、利福平藥物劑型改造。本項(xiàng)發(fā)明的創(chuàng)新之一在于突破利福噴丁等藥物僅用于口服的局限，創(chuàng)制了利福噴丁、利福平脂質(zhì)體灌注液、注射液水劑多種實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)化制備方法。利福噴丁、利福平新劑型在肺結(jié)核、結(jié)核病臨床治療方面有極顯著的效果，已用于纖支鏡灌注療法治療結(jié)核病，包括難治性肺結(jié)核、結(jié)核性空洞、支氣管內(nèi)膜結(jié)核，治療開放性膿胸、骨結(jié)核、淋巴結(jié)核及結(jié)核性竇道和涂布治療皮膚結(jié)核等，為現(xiàn)代結(jié)核病的治療提供多種新的藥物劑型。創(chuàng)新之二在于將利福噴丁、利福平脂質(zhì)體乳液系列新制劑應(yīng)用于纖支鏡直接灌注到肺部，在病灶緩釋控釋，提高了療效；作為注射液用于膿胸治療，淋巴結(jié)核的治療，實(shí)現(xiàn)許多難溶于水的一線藥物現(xiàn)劑型(如利福噴丁、利福平粉劑)不能達(dá)到的效果，成為特效藥。創(chuàng)新之三，在于選擇了不同的配方優(yōu)化藥物劑型，增加了多種給藥途徑和療效。例如加入卵磷脂、膽固醇制成利福噴丁、利福平脂質(zhì)體注射液和灌注液無毒性、刺激性，可廣泛用于靜脈注射纖支鏡灌注；再加入肺膜滲透劑制成福噴丁、利福平脂質(zhì)體微乳液作為灌注液使用提高了療效；在上述制劑中加入不同的抗生素即可制成復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳液制劑，可降低或消除結(jié)核桿菌的耐藥性；在配備過程中改變水的用量和配制操作可制成乳膏，用于竇道和表皮結(jié)核的治療。
體外透析實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明所制成的利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液、復(fù)合藥物脂質(zhì)體溶液，利福噴丁或利福平脂質(zhì)體微乳溶液、利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液都具有控釋作用。臨床觀察發(fā)現(xiàn)藥物利福噴丁或利福平在肺部控制釋放可維持2-4天。
體外殺菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明所制成的利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液、復(fù)合藥物脂質(zhì)體溶液、利福噴丁或利福平脂質(zhì)體微乳溶液、利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液與等量利福噴丁或利福平原料藥具有同等的殺菌作用。
所制成的利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液、復(fù)合藥物脂質(zhì)體溶液，利福噴丁或利福平脂質(zhì)體微乳溶液、利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液穩(wěn)定性好，充氨4℃保持4個(gè)月不變質(zhì)。
制備的利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液，復(fù)合藥物脂質(zhì)體溶液，利福噴丁或利福平脂質(zhì)體微乳溶液，利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液經(jīng)超聲波振蕩，粒徑40nm-50μm之間，沒有粘連性，適合各種注射器的使用。上述制備方法不僅適合實(shí)驗(yàn)室規(guī)模制備，也適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的有益效果利福噴丁或利福平新劑型不僅制備方法簡(jiǎn)單，而且具有緩控釋作用，臨床治療效果顯著，應(yīng)用廣泛。
至今，利福噴丁脂質(zhì)體與微乳灌注液已在武漢鐵路結(jié)核病院進(jìn)行了100多例，500多次臨床治療，效果顯著注射液已在武漢鐵路結(jié)核病院進(jìn)行了20多例膿胸臨床治療，所有患者都已迅速治愈出院，成為特效藥臨床中均未發(fā)現(xiàn)任何副作用和不良反應(yīng)。上述劑型已成為該院日常結(jié)核病全面治療不可缺少的一線主要必用的藥物。
新劑型為全國(guó)結(jié)核病患者提供有力的藥物治療保障也為每一個(gè)結(jié)核病患者減輕了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于治療效果好，周期短，一個(gè)難治結(jié)核患者采用利福噴丁脂質(zhì)體與微乳灌注液、注射液及乳膏通過纖支鏡灌注療法治療或常規(guī)注射治療可以減少藥費(fèi)一半左右。膿胸，淋巴結(jié)核，竇道治療周期可縮短1/2-2/3，極大地減輕了病人的痛苦。治愈率高且徹底，至今未見復(fù)發(fā)病例，為根治肺結(jié)核奠定了基礎(chǔ)。
利福噴丁、利福平灌注液、注射液，是采用高科技方法加配不同的無毒、無副作用又能助溶的輔加劑，使之成為脂質(zhì)體型溶液，從而達(dá)到了原劑型所達(dá)不到的治療目的并且完全符合注射劑的要求另外通過制劑操作方法的改變而制成乳膏。系列利福平、利福噴丁脂質(zhì)體與微乳水劑灌注液、注射液及乳膏的產(chǎn)生是在同一種方劑中加膽固醇、卵磷脂或加乳化劑而制作成功的。作為針劑常規(guī)注射及灌注液供纖支鏡灌注治療肺結(jié)核，包括難治性肺結(jié)核，結(jié)核性空洞、支氣管內(nèi)膜結(jié)核，治療開放性膿胸、骨結(jié)核、淋巴結(jié)核及結(jié)核性竇道和涂布治療皮膚結(jié)核等，為現(xiàn)代結(jié)核病的治療提供新的治療方法。
利福噴丁脂質(zhì)體治療復(fù)治菌陽肺結(jié)核的治療研究本一．分組；隨機(jī)分為治療組60例，對(duì)照組60例，空白組60例。二．方法治療組經(jīng)纖支鏡介入灌注，利福噴丁脂質(zhì)體0.3，每周一次。
對(duì)照組經(jīng)纖支鏡介入灌注氧氟沙星0.2+雷米封0.2每周一次。
空白組僅全身抗結(jié)核治療。三．病例選擇1．肺結(jié)核病程2年以上，已正規(guī)化療六個(gè)月，痰菌仍為陽性。
2．年齡15-65歲3．無嚴(yán)重心，肝，腎疾患及免疫變態(tài)反應(yīng)性疾病。四．觀察項(xiàng)目1．痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間(每月查痰兩次)。
2．肺內(nèi)病灶改變與吸收時(shí)間，肺內(nèi)空洞改變與閉合時(shí)間，(每?jī)稍伦鲂仄瑥?fù)查)。
3．觀察藥物毒劇反應(yīng)情況，每月做血尿常規(guī)與心電圖肝腎功能檢查。五． 結(jié)果1．各組痰菌陰轉(zhuǎn)率治療組，對(duì)照組，空白組，分別為90.3％,78.3％,66.7％,P＜0.05。
2．各組胸片病灶變化。
3．各組空洞變化見表一，表二，表三所列數(shù)據(jù)表一 各組痰菌陰轉(zhuǎn)率變化分組 例數(shù) 陰轉(zhuǎn)例數(shù) 陰轉(zhuǎn)率 P值治療組 60 54 90對(duì)照組 60 47 78.3 ＜0.05空白組 60 40 66.7
表二 各組胸片病灶變化分組 例數(shù) 2月末6月末顯吸 吸收 不變 惡化 顯吸 吸收 不變 惡化治療組 60 16 35 8 1 32 1431對(duì)照組 60 12 30 16 2 27 2110 2空白組 60 7 23 26 4 16 2018 6表三 各組空洞變化分組 例數(shù) 空洞 2月末 6月末數(shù)目 閉合 縮小 不變 增大 閉合 縮小 不變 增大治療組 60 68 26 28 14 0 52 11 50對(duì)照組 60 53 14 27 11 1 23 17 10 2空白組 60 57 8 25 20 4 16 19 18 4利福噴丁具有長(zhǎng)效殺菌的特點(diǎn)。但國(guó)內(nèi)外未見有注射類制劑的臨床報(bào)道。本研究結(jié)果顯示改變利福噴丁劑型，以脂質(zhì)體灌注用藥，直接作用病灶局部及肺內(nèi)空洞，療效優(yōu)于對(duì)照組及空白組(P＜0.05)，表明利福噴丁脂質(zhì)體具有長(zhǎng)效殺菌、緩釋的作用。在一周內(nèi)定向灌注給藥能促進(jìn)病灶早期吸收及空洞閉合，進(jìn)而縮短化療療程，對(duì)復(fù)治肺結(jié)核提供治療新嘗試，尤其是藥物動(dòng)力學(xué)表明，其它抗結(jié)核藥需每日用藥，經(jīng)纖支鏡介入治療的方法受限，藥物在病灶局部殺菌濃度及時(shí)間受限，臨床療效不確切。本研究結(jié)果表明利福噴丁灌注液無毒副反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。
福噴丁脂質(zhì)體微乳治療結(jié)核性膿胸的機(jī)制在于RFT胸腔內(nèi)給藥直接作用于胸腔內(nèi)結(jié)核菌。加速結(jié)核性膿胸的愈合，本研究治療結(jié)核性膿胸16例，每周二次膿腔內(nèi)用藥0.3，二至三周內(nèi)膿胸愈合，治愈率100％。較同期用INH+SM治療的膿胸治愈時(shí)間平均縮短26天療程。對(duì)開放引流的膿胸愈合時(shí)間平均縮短57天。
RFT藥膏治療結(jié)核性竇道的研究，治療病例12例，平均竇道閉合時(shí)間1 7天，治愈率100％。較同期竇道內(nèi)給INH+RFP治療9例相比，閉合提前14天，實(shí)施例一利福噴丁或利福噴丁脂質(zhì)體配方(重量比，以下配方同此)
制備方法準(zhǔn)確稱取利福噴丁(利福噴平)、卵磷脂、膽固醇、置于圓底燒瓶中，加入氯仿、無水乙醇，振蕩，使各成分充分溶解，呈紅色透明溶液。50℃水浴，抽真空，蒸餾除去溶劑，使卵磷脂、膽固醇與藥物在瓶壁上形成一層薄膜。加入少許蒸餾水，使薄膜潤(rùn)濕并溶脹，攪拌使膜脫落、溶解，再加蒸餾水，成為半透明溶液。將溶液倒出，用剩余的蒸餾水分次洗滌燒瓶，所得溶液合并，超聲波震蕩，得近乎透明的紅色溶液。即為利福噴丁(利福噴平)脂質(zhì)體溶液。過濾，消毒，充氮封裝供使用。實(shí)施例二利福噴丁或利福平乳膏采用上述制備利福噴丁脂質(zhì)體原料配比、條件和方案，控制蒸餾水的加入量，強(qiáng)力攪拌即可使之生成乳膏。
加入其它藥物按上述同樣方法可制備利福噴丁、利福平復(fù)合藥物乳膏。
制備方法準(zhǔn)確稱取利福噴丁(利福平)、卵磷脂、膽固醇、月桂酰二乙醇胺置于圓底燒瓶中，加入氯仿、無水乙醇，振蕩，使各成分充分溶解，呈紅色透明溶液。50℃水浴，抽真空，蒸餾除去溶劑，使卵磷脂、膽固醇與藥物在瓶壁上形成一層薄膜。加入少許蒸餾水，使薄膜潤(rùn)濕并溶脹，快速攪拌，使膜脫落溶解，加入醫(yī)用蒸餾水，成為半透明溶液。將溶液倒出，用剩余的蒸餾水分次洗滌燒瓶，所得溶液合并，超聲波震蕩，得近乎透明的紅色溶液，即為利福噴丁(利福平)脂質(zhì)體微乳溶液。過濾，消毒，充氮封裝供使用。
加入輔配藥物制備利福噴丁(利福平)復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液準(zhǔn)確稱取卵磷脂、膽固醇、滲透劑(或乳化劑)置于圓底燒瓶中，加入醫(yī)用重蒸水?dāng)嚢枞芙狻?zhǔn)確稱取利福噴丁(利福平)、環(huán)丙沙星加入氯仿溶解。用注射器吸取利福噴丁、環(huán)丙沙星氯仿溶液注入攪拌的水溶液。50℃水浴除去氯仿，超聲波震蕩，得近乎透明的紅色溶液，即為利福噴丁(利福平)復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液。過濾，消毒，充氮封裝供使用。
注明在制備過程中各種利福噴丁、利福平脂質(zhì)體灌注液、注射液經(jīng)過濾后無原料藥和其它輔料留在濾紙上。
權(quán)利要求
1．利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液，它基本上由利福噴丁或利福平、卵磷脂、膽固醇、蒸餾水組成，各組分重量比為利福噴丁或利福平1-18卵磷脂 2-27膽固醇 1-18蒸餾水 72-90其中卵磷脂為大豆卵磷酯，蛋黃卵磷酯。
2．如權(quán)利要求1所述的利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液，各組分重量比最佳值為利福噴丁或利福平 3.5卵磷脂5.0膽固醇4.0蒸餾水 87.5。
3．如權(quán)利要求1所述的利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液，其制備的方法，按以下步驟進(jìn)行準(zhǔn)確稱取利福噴丁或利福平、卵磷脂、膽固醇、置于圓底燒瓶中，加入氯仿振蕩，使各成分充分溶解，呈紅色透明溶液50℃水浴，抽真空，蒸餾除去溶劑，使卵磷脂、膽固醇與藥物在瓶壁上形成一層薄膜；加入少許蒸餾水，使薄膜潤(rùn)濕并溶脹，攪拌使膜脫落溶解，加入醫(yī)用蒸餾水，成為半透明溶液；將溶液倒出，用剩余的蒸餾水分次洗滌燒瓶，所得溶液合并，超聲波震蕩，得近乎透明的紅色溶液，即為利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液過濾，消毒，充氮封裝供使用。
4．如權(quán)利要求1所述的利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液，加入乳化劑可制得利福噴丁或利福平脂質(zhì)體微乳溶液，乳化劑為非離子表面活性劑和滲透劑包括吐溫(20-80),OP10，司盤(20-85)，脂肪酸單乙醇胺，脂肪酸二乙醇胺，甲基葡萄糖苷硬脂酸酯(MS)，聚氧乙烯甲基葡萄糖苷硬脂酸酯(MSE)，烷基多苷(APG)，PEG(400-5000)，肉豆蔻酸異丙酯等；離子型表面活性劑包括陽離子表面活性劑，十六烷基磺酸鈉；陰離子表面活性劑，N-脂?；劝彼徕c等。
5．如權(quán)利要求4所述的利福噴丁或利福平脂質(zhì)體微乳溶液，各組分重量比最佳值為利福噴丁或利福平3.5卵磷脂 5.0膽固醇 3.0吐溫80(乳化劑) 2.5蒸餾水 86．
6．如權(quán)利要求4所述的利福噴丁或利福平脂質(zhì)體微乳溶液，其制備的方法，按以下步驟進(jìn)行準(zhǔn)確稱取利福噴丁或利福平、卵磷脂、膽固醇、吐溫80置于圓底燒瓶中，加入氯仿、無水乙醇振蕩，使各成分充分溶解，呈紅色透明溶液50℃水浴，抽真空，蒸除溶劑，使卵磷脂、膽固醇、吐溫80與藥物在瓶壁上形成一層薄膜；加入少許蒸餾水，使薄膜潤(rùn)濕并溶脹，攪拌使膜脫落溶解，加蒸餾水，成為半透明溶液；將溶液倒出，用剩余的蒸餾水分次洗滌燒瓶，所得溶液合并，超聲波震蕩，得近乎透明的紅色溶液，即為福噴丁或利福平脂質(zhì)體微乳溶液過濾，消毒，充氮封裝供使用。
7．如權(quán)利要求1所述的利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液，加入輔配藥物(如環(huán)丙沙星等)可制得利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體溶液，輔配藥物為氧氟沙星，環(huán)丙沙星，氯霉素，克拉維酸，雷米封，阿昔洛韋，麻黃堿，乙胺丁醇，吡嗪酰胺等。
8．如權(quán)利要求7所述的利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體溶液，各組分重量比最佳值為利福噴丁或利福平 3.5環(huán)丙沙星(輔配藥) 1.5卵磷脂 5.0膽固醇 3.5蒸餾水 86.5。
9．如權(quán)利要求7所述的利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體溶液，其制備的方法，按以下步驟進(jìn)行準(zhǔn)確稱取利福噴丁或利福平、環(huán)丙沙星、卵磷脂、膽固醇置于圓底燒瓶中，加入氯仿、無水乙醇，振蕩，使各成分充分溶解，呈紅色透明溶液50℃水浴，抽真空，蒸餾除去溶劑，使卵磷脂、膽固醇與藥物在瓶壁上形成一層薄膜；加入少許蒸餾水，使薄膜潤(rùn)濕并溶脹，快速攪拌，使膜脫落、溶解，再加蒸餾水，成為半透明溶液將溶液倒出，用剩余的蒸餾水分次洗滌燒瓶，所得溶液合并，超聲波震蕩，得近乎透明的紅色溶液，即為利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體溶液過濾，消毒，充氮封裝供使用。
10．如權(quán)利要求7所述的利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液，加入乳化劑如月桂酰二乙醇胺等，可制得利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液，各組分重量比最佳值為利福噴丁或利福平3.5環(huán)丙沙星(輔配藥)2.0卵磷脂 4膽固醇 3月桂酰二乙醇胺 3.5蒸餾水 84。
11．如權(quán)利要求10所述的利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液，其制備的方法，按以下步驟進(jìn)行準(zhǔn)確稱取利福噴丁或利福平、環(huán)丙沙星、卵磷脂、膽固醇、月桂酰二乙醇胺置于圓底燒瓶中，加入氯仿、無水乙醇振蕩，使各成分充分溶解，呈紅色透明溶液；50℃水浴，抽真空，除去溶劑，使卵磷脂、膽固醇與藥物在瓶壁上形成一層薄膜加入少許蒸餾水，使薄膜潤(rùn)濕并溶脹，快速攪拌，使膜脫落溶解，再加入醫(yī)用蒸餾水，成為半透明溶液將溶液倒出，用剩余的蒸餾水分次洗滌燒瓶，所得溶液合并，超聲波震蕩，得近乎透明的紅色溶液，即為利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液；過濾，消毒，充氮封裝供使用。
12．如權(quán)利要求1、4、7所述的利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液，其制備的方法同樣可按以下步驟進(jìn)行準(zhǔn)確稱取卵磷脂、膽固醇、滲透劑(或乳化劑)置于圓底燒瓶中，加入醫(yī)用重蒸水?dāng)嚢枞芙?；?zhǔn)確稱取利福噴丁或利福平、環(huán)丙沙星加入氯仿溶解。用注射器吸取利福噴丁、環(huán)丙沙星氯仿溶液注入攪拌的水溶液；50℃水浴蒸餾除去氯仿，超聲波震蕩，得近乎透明的紅色溶液，即為利福噴丁復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液；過濾，消毒，充氮封裝供使用。
全文摘要
利福噴丁或利福平脂質(zhì)體溶液的灌注液、注射液,基本上由利福噴丁或利福平、卵磷脂、膽固醇、蒸餾水組成,其特征在于各主要組分重量比為:利福噴丁或利福平1－22,卵磷脂1－27,膽固醇1－18,蒸餾水70－100。加入乳化劑生成利福噴丁或利福平脂質(zhì)體微乳溶液的灌注液、注射液;加入輔配藥物生成利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體溶液的灌注液、注射液;加入乳化劑生成利福噴丁或利福平復(fù)合藥物脂質(zhì)體微乳溶液的灌注液、注射液。本發(fā)明提供一系列利福噴丁、利福平脂質(zhì)體溶液的灌注液、注射液及制備的方法。
文檔編號(hào)A61K31/496GK1319395SQ0110650
公開日2001年10月31日 申請(qǐng)日期2001年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月27日
發(fā)明者廣一平, 束家有, 陳緒漢, 張濤, 馮金海, 劉志成 申請(qǐng)人:鄭州鐵路局武漢結(jié)核病防治院, 武漢大學(xué)