專利名稱：協(xié)同治療組合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)哺乳動(dòng)物具有治療作用如降低血壓和治療充血性心力衰竭的組合物和方法。更明確地說(shuō)，本發(fā)明涉及至少包括兩種選自下述治療物的協(xié)同組合物，即選自高血壓蛋白原酶抑制劑、血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張肽Ⅱ拮抗劑，其中抑制劑和拮抗劑的用量要足以對(duì)哺乳動(dòng)物產(chǎn)生協(xié)同治療作用如降低血壓和治療充血性心力衰竭。此外，本發(fā)明還涉及對(duì)哺乳動(dòng)物獲得協(xié)同治療作用如降低血壓和治療充血性心力衰竭的方法，該方法包括將至少兩種選自高血壓蛋白原酶抑制劑、血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張肽Ⅱ拮抗劑的治療物或者按任何順序相繼給藥或者同時(shí)給藥給所述哺乳動(dòng)物，其用量應(yīng)足以獲得協(xié)同治療效果。
抑制血壓蛋白原酶和血管緊張肽原裂解作用的高血壓蛋白原酶抑制劑的例子見(jiàn)美國(guó)專利4,814,342和4,895,834，有關(guān)部分本文引作參考文獻(xiàn)。該高血壓蛋白原酶抑制劑能用于降低哺乳動(dòng)物的血壓、治療充血性心力衰竭以及獲得其他治療效果。
血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑的例子見(jiàn)美國(guó)專利4,046,889和4,374,829，有關(guān)部分本文引作參考文獻(xiàn)。已知的血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑有巰甲丙脯酸、依那普利(enalapril)、賴諾普利(lisinopril)和雷米普利(ramipril)。該血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑可用于降低哺乳動(dòng)物的血壓、治療充血性心力衰竭以及達(dá)到其他治療效果。
血管緊張肽Ⅱ拮抗劑(AⅡ拮抗劑)的例子見(jiàn)美國(guó)專利4,355,040、美國(guó)專利4,880,804、歐洲專利253310、歐洲專利323841和歐洲專利324377，有關(guān)部分本文引作參考文獻(xiàn)。Dop753是已知的AⅡ拮抗劑。該AⅡ拮抗劑可用于降低哺乳動(dòng)物的血壓和治療充血性心力衰竭。
一種高血壓蛋白原酶抑制劑(已知為H77)的作用與一種ACE抑制劑(巰甲丙脯酸)的作用的對(duì)比研究已經(jīng)有報(bào)道，見(jiàn)Tree,M.等人，“J.Hypertension”7:351-355(1989年)。該研究特別指出由于獲得了相似的效果，這說(shuō)明高血壓蛋白原酶抑制劑和ACE抑制劑降低血管緊張肽Ⅱ的機(jī)理相同。ACE抑制劑MK-422和高血壓蛋白原酶抑制劑的血液動(dòng)力學(xué)作用的對(duì)比研究也有報(bào)道，在該研究中，各種效果相同，見(jiàn)Sweet,C.S.等人，“J.Cardiovasc.Pharmacol.”6:1067-1075(1984年)。高血壓蛋白原酶抑制劑H77與ACE抑制劑巰甲丙脯酸的作用的對(duì)比研究還見(jiàn)O1dham,A.A.等人，“J.Cardiovasc.Pharmacol.”6:672-677(1984)年。該研究指出，在進(jìn)行H77輸液時(shí)，注射巰甲丙脯酸對(duì)降壓可產(chǎn)生輕微的加強(qiáng)作用。
在本發(fā)明之前，還沒(méi)有將高血壓蛋白原酶抑制劑與ACE抑制劑同時(shí)使用達(dá)到協(xié)同降壓效果或任何其他協(xié)同治療效果(如使用一定量的高血壓蛋白原酶抑制劑和ACE抑制劑達(dá)到治療充血性心力衰竭效果)的報(bào)道。
此外，在本發(fā)明之前，還沒(méi)有使用或打算將高血壓蛋白原酶抑制劑與AⅡ拮抗劑同時(shí)使用、ACE抑制劑與AⅡ拮抗劑同時(shí)使用或高血壓蛋白原酶抑制劑與ACE抑制劑和AⅡ拮抗劑同時(shí)使用達(dá)到協(xié)同治療效果(如協(xié)同降壓效果或協(xié)同治療充血性心力衰竭效果)的報(bào)道。
本發(fā)明涉及達(dá)到協(xié)同治療效果(如按需要降低哺乳動(dòng)物的血壓和治療哺乳動(dòng)物的充血性心力衰竭)的方法和組合物。更明確地說(shuō)，本發(fā)明涉及按需要降低血壓的方法包括將至少兩種選自高血壓蛋白原酶抑制劑、血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張肽Ⅱ拮抗劑的治療物給藥給哺乳動(dòng)物。本發(fā)明還涉及可用于按需要給藥給哺乳動(dòng)物的含至少兩種選自高血壓蛋白原酶抑制劑、血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張肽Ⅱ拮抗劑的治療物的組合物。此外，本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物的充血性心力衰竭的方法，包括給藥給所述哺乳動(dòng)物一定量的至少兩種選自高血壓蛋白原酶抑制劑、血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張肽Ⅱ拮抗劑的治療物。
本文所用“協(xié)同”一詞是指在本發(fā)明使用量下，用本發(fā)明的方法和組合物達(dá)到的效果大于分別使用相同劑量的上述抑制劑和拮抗劑所達(dá)到效果的總和。
根據(jù)本發(fā)明，第一，一定量的高血壓蛋白原酶抑制劑和ACE抑制劑可以獲得協(xié)同治療效果，如果按所述量單獨(dú)給藥，則不能達(dá)到所述效果，協(xié)同效果比每種抑制劑分別給藥所達(dá)到的總效果要大。按照本發(fā)明，較好的治療效果是按需要降低哺乳動(dòng)物的血壓和治療哺乳動(dòng)物充血性心力衰竭。高血壓蛋白原酶抑制劑和ACE抑制劑的給藥方法可以是相繼給藥或同時(shí)給藥，優(yōu)選同時(shí)給藥的方法。對(duì)于相繼給藥而言，高血壓蛋白原酶抑制劑可以在ACE抑制劑給藥前或后給藥，但以高血壓蛋白原酶抑制劑在ACE抑制劑給藥前給藥為好。
根據(jù)本發(fā)明，第二，一定量的高血壓蛋白原酶抑制劑和AⅡ拮抗劑可以獲得協(xié)同治療效果，如果按所述量單獨(dú)給藥，則不能達(dá)到所述效果，協(xié)同效果比抑制劑和拮抗劑分別給藥所達(dá)到的總效果要大。按照本發(fā)明，較好的治療效果是按需要降低哺乳動(dòng)物的血壓和治療哺乳動(dòng)物充血性心力衰竭。高血壓蛋白原酶抑制劑和AⅡ拮抗劑的給藥方法可以是相繼給藥或同時(shí)給藥，優(yōu)選同時(shí)給藥的方法。對(duì)于相繼給藥而言，高血壓蛋白原酶抑制劑可以在AⅡ拮抗劑給藥前或后給藥，但以高血壓蛋白原酶抑制劑在ACE抑制劑給藥前給藥為好。
根據(jù)本發(fā)明，第三，一定量的ACE抑制劑和AⅡ拮抗劑可以獲得協(xié)同治療效果，如果按所述量單獨(dú)給藥，則不能達(dá)到所述效果，協(xié)同效果比抑制劑和拮抗劑分別給藥所達(dá)到的總效果要大。按照本發(fā)明，較好的治療效果是按需要降低哺乳動(dòng)物的血壓和治療哺乳動(dòng)物充血性心力衰竭。ACE抑制劑和AⅡ拮抗劑的給藥方法可以是相繼給藥或同時(shí)給藥，優(yōu)選同時(shí)給藥的方法。對(duì)于相繼給藥而言，ACE抑制劑可以在AⅡ拮抗劑給藥前或后給藥，但ACE抑制劑在AⅡ拮抗劑給藥前給藥為好。
根據(jù)本發(fā)明，第四，一定量的高血壓蛋白原酶抑制劑、ACE抑制劑和AⅡ拮抗劑可以獲得協(xié)同治療效果，如果按所述量單獨(dú)給藥，則不能達(dá)到所述效果，協(xié)同效果比抑制劑和拮抗劑分別給藥所達(dá)到的總效果要大。按照本發(fā)明，較好的治療效果是按需要降低哺乳動(dòng)物的血壓和治療哺乳動(dòng)物充血性心力衰竭。高血壓蛋白原酶抑制劑、ACE抑制劑和AⅡ拮抗劑的給藥方法可以是相繼給藥、任何兩種同時(shí)給藥或三種同時(shí)給藥。優(yōu)選三種同時(shí)給藥的方法。對(duì)于相繼給藥而言，抑制劑和拮抗劑可以按任何順序給藥。然而，就相繼給藥而言，以高血壓蛋白原酶抑制劑在ACE抑制劑之前給藥，依次ACE抑制劑在AⅡ拮抗劑之前給藥為佳。
由于高血壓蛋白原酶抑制劑和/或ACE抑制劑和/或AⅡ拮抗劑聯(lián)合給藥獲得了協(xié)同治療效果，本發(fā)明特別提供了用較少量的高血壓蛋白原酶抑制劑和/或ACE抑制劑和/或AⅡ拮抗劑達(dá)到降壓效果和治療充血性心力衰竭的好方法。因而，在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，可以大大減少使用大劑量高血壓蛋白原酶抑制劑、ACE抑制劑和/或AⅡ拮抗劑所具有的潛在副作用而仍能降低血壓或治療充血性心力衰竭。
本發(fā)明組合物包括一定量的高血壓蛋白原酶抑制劑；或一定量的ACE抑制劑；或一定量的AⅡ拮抗劑；或一定量的高血壓蛋白原酶抑制劑和一定量的ACE抑制劑；或一定量的高血壓蛋白原酶抑制劑和一定量的AⅡ拮抗劑；或一定量的ACE抑制劑和一定量的AⅡ拮抗劑；或一定量的高血壓蛋白原酶抑制劑、一定量的ACE抑制劑和一定量的AⅡ拮抗劑；和藥學(xué)上可接受的的稀釋劑或載體。在這些組合物中，高血壓蛋白原酶抑制劑、ACE抑制劑和AⅡ拮抗劑的用量為當(dāng)其中的兩種或多種聯(lián)合給藥給哺乳動(dòng)物時(shí)能產(chǎn)生一定的治療效果，而該用量的每種抑制劑和拮抗劑分別使用時(shí)不足以達(dá)到該效果。
含一定量高血壓蛋白原酶抑制劑的本發(fā)明組合物可與含ACE抑制劑或AⅡ拮抗劑或含ACE抑制和AⅡ拮抗劑的本發(fā)明組合物配合給藥給哺乳動(dòng)物。
含一定量ACE抑制劑的本發(fā)明組合物可與含高血壓蛋白原酶抑制劑或AⅡ拮抗劑或含高血壓蛋白原酶抑制劑和AⅡ拮抗劑的本發(fā)明組合物配合給藥給哺乳動(dòng)物。
含一定量AⅡ拮抗劑的本發(fā)明組合物可與含高血壓蛋白原酶抑制劑或AⅡ拮抗劑或含高血壓蛋白原酶抑制劑和AⅡ拮抗劑的本發(fā)明組合物配合給藥給哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明的特點(diǎn)是組合物中高血壓蛋白原酶抑制劑和/或ACE抑制劑和/或AⅡ拮抗劑的含量可小于只含高血壓蛋白原酶抑制劑或ACE抑制劑或AⅡ拮抗劑的組合物的所需量。因而，含減少量的高血壓蛋白原酶抑制劑和/或ACE抑制劑和/或AⅡ拮抗劑的本發(fā)明組合物比達(dá)到相同治療效果必須量的高血壓蛋白原酶抑制劑或ACE抑制劑或AⅡ拮抗劑所產(chǎn)生的副作用要小。
無(wú)論從哪方面講，本發(fā)明并不局限于特定的高血壓蛋白原酶抑制劑和/或ACE抑制劑和/或AⅡ拮抗劑，對(duì)于已知的、以后發(fā)現(xiàn)或制研的高血壓蛋白原酶抑制劑、ACE抑制劑和AⅡ拮抗劑均可適用。正如本發(fā)明所述，本發(fā)明是高血壓蛋白原酶抑制劑和ACE抑制劑；或高血壓蛋白原酶抑制劑和AⅡ拮抗劑；或ACE抑制劑和AⅡ拮抗劑；或高血壓蛋白原酶抑制劑、ACE抑制劑和AⅡ拮抗劑的聯(lián)合用藥，而不是指某種特定的高血壓蛋白原酶抑制劑或ACE抑制劑或AⅡ拮抗劑產(chǎn)生本發(fā)明的協(xié)同療效。不過(guò)，用于本發(fā)明方法和組合物的優(yōu)選高血壓蛋白原酶抑制劑是[α-R[α-R*,β-S*(S*,S*)]]-α-羥基-β-[[2-[[2-(4-嗎啉-1-羧酰胺基)-1-氧-3-苯基丙基]氨基]-3-甲硫基-1-氧-丙基]氨基]環(huán)己烷丁酸異丙酯；優(yōu)選的ACE抑制劑是巰甲丙脯酸、依那普利、賴諾普利和雷米普利；優(yōu)選的AⅡ拮抗劑是Dup 753。本發(fā)明方法和組合物特別優(yōu)選的ACE抑制劑為巰甲丙脯胺酸和依那普利。
如上所述，通過(guò)實(shí)施本發(fā)明，用比在此之前少的高血壓蛋白原酶抑制劑和/或ACE抑制劑和/或AⅡ拮抗劑可以達(dá)到期望的特定的治療效果。通過(guò)實(shí)施本發(fā)明達(dá)到需要的治療效果包括(但不局限于)降低哺乳動(dòng)物的血壓和/或治療哺乳動(dòng)物的充血性心力衰竭。在本發(fā)明之前，眾所周知，要獲得預(yù)期的治療效果，一定量的ACE抑制劑或一定量的AⅡ拮抗劑或一定量的高血壓蛋白原酶抑制劑是必不可少的?，F(xiàn)在，根據(jù)本發(fā)明，一定量的高血壓蛋白原酶抑制劑(少于達(dá)到所述治療效果的必須量)與一定量的ACE抑制劑和/或一定量的AⅡ拮抗劑(少于達(dá)到所述治療效果的必須量)聯(lián)合給藥，產(chǎn)生的協(xié)同治療效果等于或大于所述治療效果。此外，根據(jù)本發(fā)明，一定量的ACE抑制劑(少于達(dá)到所述治療效果的必須量)與一定量的AⅡ拮抗劑和/或一定量的高血壓蛋白原酶抑制劑(少于達(dá)到所述治療效果的必須量)聯(lián)合給藥，產(chǎn)生的協(xié)同治療效果等于或大于所述治療效果。此外，有意義的是，通過(guò)使用本發(fā)明的方法和組合物達(dá)到的協(xié)同治療效果大于單獨(dú)使用高血壓蛋白原酶抑制劑或ACE抑制劑或AⅡ拮抗劑的方法和組合物(給藥量等于本發(fā)明方法和組合物的用量)所達(dá)到的總效果。
在本發(fā)明方法的實(shí)施中，包括同時(shí)或相繼地和按任何順序地(兩種或多種)將高血壓蛋白原酶抑制劑和/或ACE抑制劑和/或AⅡ拮抗劑給藥給哺乳動(dòng)物，給藥方法有口服、口腔給藥、非腸道給藥、噴霧吸入、直腸給藥或局部給藥。優(yōu)選口服給藥。更優(yōu)選同時(shí)口服給藥，本文的“非腸道給藥”一詞包括(但不是局限于)皮下注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射和胸骨內(nèi)注射及輸注技術(shù)。當(dāng)高血壓蛋白原酶抑制劑和/或ACE抑制劑和/或AⅡ拮抗劑被相繼給藥時(shí)，每種抑制劑和拮抗劑可以采用相同的方法或不同的方法給藥。
本發(fā)明藥用組合物包括或含高血壓蛋白原酶抑制劑或含ACE抑制劑或含AⅡ拮抗劑(含量小于獲得需要治療效果的必須量)和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的組合物和含高血壓蛋白原酶抑制劑和ACE抑制劑和AⅡ拮抗劑中的兩種或多種(每種含量小于單獨(dú)使用時(shí)獲得需要的治療效果的必須量)和藥學(xué)上可接受的的稀釋劑或載體的組合物。
本發(fā)明組合物能以各種不同劑型口服給藥，例如，可以將它們與各種藥學(xué)上可接受的惰性載體制成片劑、膠囊、錠劑糖錠劑、硬糖果劑、粉劑、噴霧劑、混懸劑、酏劑、糖漿等等。載體包括固態(tài)稀釋劑或填料、無(wú)菌水介質(zhì)和各種無(wú)毒有機(jī)溶劑等等。此外，這些口服制劑可采用各種常用的試劑適當(dāng)?shù)刈兲鸷?或調(diào)味。一般地，在這些口服藥劑中，本發(fā)明化合物的濃度范圍為占總組分的約0.5％-約90％(重量)，用量為足以提供需要的單位劑量。本發(fā)明化合物的其他適宜劑型包括(但不是局限于)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員周知的控制釋放制劑和手段。
對(duì)于口服給藥，片劑含各種賦形劑(如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣)和各種崩解劑(如淀粉，優(yōu)選土豆淀粉或木薯淀粉、藻酸和特定的復(fù)合硅酸鹽)與粘合劑(如聚乙吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠)。此外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石粉或類似的成分也可以作為填充劑用于軟膠囊和硬膠囊劑中；還包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)口服給藥需要混懸劑和/或酏劑時(shí)，其中的主要活性成分可以與各種增甜劑或矯味劑、染料或色素配方結(jié)合使用，需要時(shí)，還可以與乳化劑和/或水、乙醇、丙二醇、甘油和各種類似的復(fù)合物結(jié)合使用。
雖然本發(fā)明化合物的優(yōu)選給藥方式是口服，但也可以非腸道給藥。
對(duì)于非腸道給藥，可以使用化合物的芝麻油或花生油或丙二醇水溶液的溶液，以及相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽的無(wú)菌水溶液。必要時(shí)，這些水溶液應(yīng)該適當(dāng)?shù)鼐彌_，并用足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。這些特定的水溶液特別適合靜脈注射、肌內(nèi)注射和皮下注射，在這方面，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員按標(biāo)準(zhǔn)方法很容易就能獲得所使用的無(wú)菌水介質(zhì)。例如，通常用蒸餾水作液體稀釋劑，最終用適合的細(xì)菌濾器(如多孔玻璃濾器或硅藻土濾器或素陶瓷濾器)過(guò)濾。這類型的優(yōu)選濾器包括貝克菲爾德濾菌器、尚伯郎細(xì)菌濾器和Asbestos Disk-Metal Seitz濾器，其中流體用吸泵吸入無(wú)菌容器中。在整個(gè)制備這些可注射用的溶液的過(guò)程中，必須采取必要手段保證最終產(chǎn)品在無(wú)菌條件下獲得。對(duì)于經(jīng)皮膚給藥，化合物的制劑形式包括如溶液、洗劑、軟膏、乳膏、凝膠、栓劑、緩釋劑及其器具。這些劑型包括化合物并可包括乙醇、水、促滲劑和惰性載體如膠凝劑、礦物油、乳化劑、苯甲醇等等。歐洲專利申請(qǐng)271,983和331,382(以本發(fā)明受讓人的名義申請(qǐng)，本文引作參考文獻(xiàn))公開(kāi)了具體的增進(jìn)皮膚通透性的組合物。
達(dá)到期望的治療效果的高血壓蛋白原酶抑制劑和/或ACE抑制劑和/或AⅡ拮抗劑的必須劑量是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明無(wú)需創(chuàng)造性的勞動(dòng)就能得到的。報(bào)道的特定的高血壓蛋白原酶抑制劑的代表性劑量為0.250-1.4mg/kg(靜脈注射)和40-1200毫克/天(口服)。報(bào)道的特定的ACE抑制劑的代表性劑量為40-450毫克/天(口服)和20毫克/天(非腸道給藥)。報(bào)道的特定的AⅡ拮抗劑的代表性劑量為約0.5-500mg/kg(口服)，優(yōu)選2-80mg/kg(口服)和3mg/kg(靜脈注射)。本發(fā)明所用劑量可根據(jù)病人的需要，病情的嚴(yán)重程度及所用的具體化合物而變化。此外，每天給藥的劑量可分成若干份，在一天內(nèi)分次給藥。將產(chǎn)生最佳協(xié)同效果的劑量可通過(guò)同時(shí)考察本發(fā)明治療物的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(如分布容積和峰時(shí)Tmax)而獲得，其結(jié)果是每種藥物的治療窗口可能在最大范圍內(nèi)重迭。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容可以方便地定出該劑量。
通過(guò)高血壓蛋白原酶抑制劑和ACE抑制劑聯(lián)合給藥達(dá)到降低血壓的協(xié)同效果被證明如下。使用的高血壓蛋白原酶抑制劑(RI)是[α-R[α-R*,β-S*(S*,S*)]]-α-羥基-β-[[2-[[2-(4-嗎啉-[-羧酰胺基)-1-氧-3-苯基丙基]氨基]-3-甲硫基-1-氧-丙基]氨基]環(huán)己烷丁酸異丙酯(見(jiàn)美國(guó)專利4,814,342)。使用的ACE抑制劑是巰甲丙脯酸。
從Charles River Laboratories(Lakeview,New Jersey)獲得重量在250-300g之間的雄性Hartley天竺鼠若干。用至少兩星期的時(shí)間讓天竺鼠適應(yīng)環(huán)境。然后，給它們低鈉飲食(Purina改性的天竺鼠食物，未加鈉)14天，并在非連續(xù)的3天中注射利尿磺胺(Lasix2mg/kg，肌內(nèi)注射)。在試驗(yàn)前至少24小時(shí)內(nèi)，動(dòng)物用甲苯噻嗪(Rompun,10mg/kg，皮下注射)和氯胺酮(Vetalat,80mg/kg，肌內(nèi)注射)麻醉，并且用無(wú)菌技術(shù)將插管(PE-50)經(jīng)右頸動(dòng)脈插入主動(dòng)脈用于直接測(cè)量平均動(dòng)脈壓力(MAP)。在左頸靜脈也插入插管(PE-50)用于化合物的靜脈給藥。兩導(dǎo)管外置于動(dòng)物背的內(nèi)肩胛骨區(qū)并用肝素化的葡萄糖溶液沖洗。為了防止形成血塊，每根插管充以濃度為1000單位/毫升的肝素。手術(shù)后，給動(dòng)物施以抗菌劑(甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲基異噁唑，Di-Trim,30mg/kg，皮下注射)。讓動(dòng)物喝水并進(jìn)食無(wú)鈉食物讓其恢復(fù)。在試驗(yàn)當(dāng)天，給每只天竺鼠肌內(nèi)注射利尿磺胺(6mg/kg)促進(jìn)其失鈉并將其置于一面是玻璃(留作觀察用)的防聲通風(fēng)箱中。用事先經(jīng)水銀壓力計(jì)校正過(guò)的Statham23DB壓力變換器應(yīng)變儀監(jiān)視平均動(dòng)脈壓力。動(dòng)脈壓波形和導(dǎo)出的心率被連續(xù)記錄在Grass型號(hào)7D示波器上。用IBM PS/2型計(jì)算機(jī)(裝有用戶計(jì)算系統(tǒng))第20秒鐘進(jìn)行動(dòng)脈壓波形取樣，從積分波形算出平均動(dòng)脈壓。在給藥前至少1小時(shí)、給藥后至少2小時(shí)(通常4小時(shí))的期間內(nèi)取得平均動(dòng)脈壓值。將試驗(yàn)化合物輸入靜脈內(nèi)，隨后用250μl肝素化的葡萄糖溶液沖洗。
為了定量每種藥物的基線響應(yīng)，作高血壓蛋白原酶抑制劑(RI)(0.3-3.0mg/kg，靜脈注射)和巰甲丙脯酸(0.03-1.0mg/kg，靜脈注射)的劑量響應(yīng)曲線(n=4～8)。在試驗(yàn)中，將高血壓蛋白原酶抑制劑和巰甲丙脯酸聯(lián)合給藥，先給高血壓蛋白原酶抑制劑，隨后立刻就給巰甲丙脯酸。當(dāng)高血壓蛋白原酶抑制劑和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑被同時(shí)給藥時(shí)，劑量的選擇基礎(chǔ)是產(chǎn)生次最大降壓作用。因而，每種藥貢獻(xiàn)的效果用積分的辦法進(jìn)行定量并與預(yù)期效果比較，判斷是否產(chǎn)生了加強(qiáng)或協(xié)同響應(yīng)。
使用上述方法，各種劑量下高血壓蛋白原酶抑制劑(RI)、ACE抑制劑(巰甲丙脯酸)和高血壓蛋白原酶抑制劑(RI)+ACE抑制劑(巰甲丙脯酸)獲得的平均動(dòng)脈壓改變(△MAP)見(jiàn)下表Ⅰ。AOC-MAP是每個(gè)劑量的劑量響應(yīng)曲線上的面積，用梯形法計(jì)算而得。
表Ⅰ抑制劑劑量(mg/kg)AOC-MAPRI 0.3 -2561.0 -4963.0 -1829巰甲丙脯酸 0.03 -990.10 -2890.30 -12631.0 -3272 -973 -4238見(jiàn)上表Ⅰ，高血壓蛋白原酶抑制劑和ACE抑制劑同時(shí)給藥產(chǎn)生的協(xié)同效果比每種抑制劑分別給藥所產(chǎn)生的總效果要大得多。
表Ⅰ的數(shù)據(jù)是在計(jì)算AOC-MAP之前平均了每種劑量下所有動(dòng)物的△MAP得到的，當(dāng)表Ⅰ所含的數(shù)據(jù)通過(guò)平均每劑量每只動(dòng)物的劑量響應(yīng)曲線的面積再計(jì)算AOC-MAP時(shí)，發(fā)現(xiàn)由于疏漏0.5mg/kg RI+0.05mg/kg巰甲丙脯酸的AOC-MAP反映的數(shù)據(jù)只基于6只試驗(yàn)動(dòng)物中的3只。下表Ⅱ是表Ⅰ報(bào)告的實(shí)驗(yàn)的AOC-MAP數(shù)據(jù)，此處該數(shù)據(jù)是每劑量每只動(dòng)物的劑量響應(yīng)曲線測(cè)量面積和平均AOC-MAP以及測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)偏差的結(jié)果。此外，此處的0.5mg/kg RI+0.05mg/kg巰甲丙脯酸的數(shù)據(jù)反映的是接受該劑量的所有6只試驗(yàn)動(dòng)物的結(jié)果。劑量響應(yīng)曲線上的面積用梯形方法計(jì)算而得。
表Ⅱ抑制劑劑量(mg/kg)AOC-MAPRI 0.3 -310(±47)1.0 -568(±158)3.0 -1990(±408)巰甲丙脯酸 0.3 -96(16)0.10 -283(±24)0.30 -1036(±145)1.0 -3272(±350) -1629 (±259) -3877(±426)上表Ⅱ也表明高血壓蛋白原酶抑制劑和ACE抑制劑同時(shí)給藥產(chǎn)生了協(xié)同效果，該效果比每種抑制劑分別給藥所產(chǎn)生的總效果要大得多。
也采用上述的一般步驟，各種劑量下ACE抑制劑巰甲丙腈酸、AⅡ拮抗劑Dup 753和ACE抑制劑+AⅡ拮抗劑Dup 753產(chǎn)生的平均動(dòng)脈壓的改變(表示為AOC-MAP)見(jiàn)下表Ⅲ。試驗(yàn)中，巰甲丙脯酸和Dup 753聯(lián)合給藥，先給巰甲丙脯酸，隨后立刻再給Dup 753。當(dāng)同時(shí)給藥時(shí)，巰甲丙脯酸和Dup 753劑量選擇的根據(jù)是分別使用產(chǎn)生的次最大降壓效果。和上表Ⅱ一樣，AOC-MAP是每劑量每只動(dòng)物的劑量響應(yīng)曲線上的平均面積。劑量響應(yīng)曲線上的面積用梯形方法計(jì)算而得。
表Ⅲ抑制劑/拮抗劑劑量(mg/kg)AOC-MAP巰甲丙脯酸 0.03 -96(±16)0.10 -269(±18)0.30 -826(±128)1.0-3272(±350)Dup753 0.3-125(±31)1.0-549(±96)3.0-1575(±281) -685(±79)上表Ⅲ表明，ACE抑制劑和AⅡ拮抗劑同時(shí)給藥產(chǎn)生了協(xié)同效果，該效果大于ACE抑制劑和AⅡ拮抗劑分別使用達(dá)到的總效果。
權(quán)利要求
1．一種制備用于與第二種藥用組合物同時(shí)使用的第一種藥用組合物的方法，這兩種藥用組合物同時(shí)使用時(shí)可在哺乳動(dòng)物中對(duì)降低血壓和/或治療充血性心力衰竭取得治療效果，該效果大于所述第一種和第二種藥用組合物分別使用達(dá)到的總治療效果，第二種藥用組合物包括血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張肽Ⅱ拮抗劑或血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張肽Ⅱ拮抗劑，所述方法包括將高血壓蛋白原酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合。
2．一種制備用于與第二種藥用組合物同時(shí)使用的第一種藥用組合物的方法，這兩種藥用組合物同時(shí)使用時(shí)可在哺乳動(dòng)物中對(duì)降低血壓和/或治療充血性心力衰竭取得治療效果，該效果大于所述第一種和第二種藥用組合物分別使用達(dá)到的總治療效果，第二種藥用組合物包括高血壓蛋白原酶抑制劑或血管緊張肽Ⅱ拮抗劑，所述方法包括將血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的的稀釋劑或載體混合。
3．一種制備用于與第二種藥用組合物同時(shí)使用的第一種藥用組合物的方法，這兩種藥用組合物同時(shí)使用時(shí)可在哺乳動(dòng)物中對(duì)降低血壓和/或治療充血性心力衰竭取得治療效果，該效果大于所述第一種和第二種藥用組合物分別使用達(dá)到的總治療效果，第二種藥用組合物包括高血壓蛋白原酶抑制劑或血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑或高血壓蛋白原酶抑制劑和血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑，所述方法包括將血管緊張肽Ⅱ拮抗劑和藥學(xué)上可接受的的稀釋劑或載體混合。
4．一種制備用于與第二種藥用組合物同時(shí)使用的第一種藥用組合物的方法，這兩種藥用組合物同時(shí)使用時(shí)可在哺乳動(dòng)物中對(duì)降低血壓和/或治療充血性心力衰竭取得治療效果，該效果大于所述第一種和第二種藥用組合物分別使用達(dá)到的總治療效果，第二種藥用組合物包括血管緊張肽Ⅱ拮抗劑，所述方法包括將高血壓蛋白原酶抑制劑、血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的的稀釋劑或載體混合。
5．一種制備用于與第二種藥用組合物同時(shí)使用的第一種藥用組合物的方法，這兩種藥用組合物同時(shí)使用時(shí)可在哺乳動(dòng)物中對(duì)降低血壓和/或治療充血性心力衰竭取得治療效果，該效果大于所述第一種和第二種藥用組合物分別使用達(dá)到的總治療效果，第二種藥用組合物包括血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑，所述方法包將高血壓蛋白原酶抑制劑、血管緊張肽Ⅱ拮抗劑和藥學(xué)上可接受的的稀釋劑或載體混合。
6．一種制備用于與第二種藥用組合物同時(shí)使用的第一種藥用組合物的方法，這兩種藥用組合物同時(shí)使用時(shí)可在哺乳動(dòng)物中對(duì)降低血壓和/或治療充血性心力衰竭取得治療效果，該效果大于所述第一種和第二種藥用組合物分別使用達(dá)到的總治療效果，第二種藥用組合物包括高血壓蛋白原酶抑制劑，所述方法包括將血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張肽Ⅱ拮抗劑和藥學(xué)上可接受的的稀釋劑或載體混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及達(dá)到治療效果(如降低哺乳動(dòng)物的血壓和治療充血性心力衰竭)的組合物和方法。更明確地說(shuō),本發(fā)明涉及包括足以產(chǎn)生協(xié)同療效量的至少兩種選自高血壓蛋白原酶抑制劑、血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張肽Ⅱ拮抗劑的治療物的協(xié)同組合物,本發(fā)明還涉及獲得協(xié)同治療作用的方法,該方法包括將足以達(dá)到協(xié)同療效量的至少兩種選自高血壓蛋白原酶抑制劑、血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張肽Ⅱ拮抗劑的治療物依次或同時(shí)給藥。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1307901SQ0010818
公開(kāi)日2001年8月15日 申請(qǐng)日期2000年4月29日 優(yōu)先權(quán)日1990年5月11日
發(fā)明者安東尼·A·福薩 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司