專利名稱：通過微研磨和在微晶種上結(jié)晶生產(chǎn)結(jié)晶有機微粒組合物的方法和設(shè)備及其應(yīng)用的制作方法
通過微研磨和在微晶種上結(jié)晶生產(chǎn)結(jié)晶有機微粒 組合物的方法和設(shè)備及其應(yīng)用
背景技術(shù)：
遺憾的是，缺乏直接通過溶液結(jié)晶或直接通過濕式研磨技術(shù)的 生產(chǎn)方法。 一種發(fā)展是固體漿料的轉(zhuǎn)子-定子研磨，接著分離。轉(zhuǎn)子-定子 研磨通常生產(chǎn)出平均尺寸在20微米以上的粒子。遺憾的是，在大多數(shù)情 況下，在此研磨過程中常常見到磨耗。當原有粒子切成非常小的粒子留 下雙峰粒度時會發(fā)生磨耗(American Pharmaceutical Review Vol 7， Issue 5. pp 120-123—"Rotor Stator Milling of API，s".")。通常，由于存在這些
細粒子，轉(zhuǎn)子-定子研磨造成明顯緩慢的過濾步驟。此外，xM^進料使用 直接壓制或滾壓制技術(shù)的配制是有問題的。在不存在作為精加工步驟的
干式研磨時，小的API粒子的單模i^的產(chǎn)生是有益的。該第二種結(jié)晶方法使用兩種類型的溶劑流。在一個實施方案 中，所述溶劑系統(tǒng)是水性溶劑流；在另一個實施方案中，所述溶劑系統(tǒng) 是有^L溶劑流；在再另一個實施方案中，所述溶劑系統(tǒng)是混合溶劑流。
0018此外，補充能量裝置可以用于與第二種結(jié)晶方法連接。在第一 實施方案中，此補充能量裝置是混合三通；在第二實施方案中，其為混 合肘管；在第三實施方案中，其為靜態(tài)混合器；在第四實施方案中，其 為超聲發(fā)生器；在第五實施方案中，其為轉(zhuǎn)子-定子勻漿器。圖l表明循環(huán)模式中介質(zhì)研磨所必需的典型組件，包括混合容 器、流體泵、介質(zhì)研磨機、以及返回所述容器的循環(huán)管道。單次通過研
9磨不經(jīng)循環(huán)，并簡單地通過該研磨機將產(chǎn)物送入到收集接收器中。在單 次通過模式中，所述的泵可以被從蒸餾器傳來的壓力所代替。多重單次 通過可以達到與循環(huán)模式類似的產(chǎn)物特性。圖6是可能的結(jié)晶方法的一般性概迷，包括產(chǎn)生微晶種的漿 料；產(chǎn)生待結(jié)晶產(chǎn)物的濃縮溶液；以及將所述漿料與所述濃縮物合并， 以開始結(jié)晶。進一步地，可以通過產(chǎn)生過飽和的多種方法提供結(jié)晶，其 中一些已列出。圖24是在實施例3B微研磨方法中循環(huán)微研磨15分鐘之后的
產(chǎn)物的粒度分布報告。在微晶種存在下，產(chǎn)生過飽和以促進生長的任何方法都適合于本發(fā)明。操作結(jié)晶的常用方法包括改變?nèi)軇┙M成、溫度，使用化學(xué)反應(yīng)， 或者使用蒸餾。雖然反應(yīng)性結(jié)晶要求從一種或多種試劑中形成最終的
API,但是所形成的API變成過飽和以及產(chǎn)物的過飽和是結(jié)晶的來源。 產(chǎn)生過飽和的結(jié)晶方法以及晶核形成和生長之間的相互作用的綜述由
Price (Chemical Engineering Progress, September 1997， P34 "Take some Solid Steps to Improve Crystallization)提供。此參考文獻以其整體在此通 過引用并入到本項申請中。選擇用于MMC方法的液流的化學(xué)組成取決于^f皮結(jié)晶的化合 物。相應(yīng)地，可以使用水性液流、有機液流、或者水性與有機混合的液 流o本發(fā)明濕式研磨過程中可以變化的附加參數(shù)包括產(chǎn)物濃度，研 磨溫度、以及得到所需微晶種大小的研磨速度。
00601在膠體穩(wěn)定劑存在下使用0.5毫米或更小的特性珠，實施對 API產(chǎn)物流進行介質(zhì)研磨處理，產(chǎn)生平均尺寸小于1微米的粒子。表面 活性劑克服了在小于1微米時有效的膠體力，并提供了用于配制的^t 粒子流。此物料流可作為微晶種用于本發(fā)明。當將實質(zhì)上分歉的晶種用 于結(jié)晶時，來自本發(fā)明的結(jié)晶是最可預(yù)測的。使用粒子聚結(jié)物作為晶種 是更不希望的，因為聚結(jié)物的數(shù)目和大小可以變化。因此，0.1微米至0.5 微米的晶種晶體可用于本發(fā)明，此時其希望使用膠體穩(wěn)定劑，除非所述 的有機化合物作為^ft粒子是自身穩(wěn)定的。 (2)將所述微晶種的一部分溶解；以及
10068(3)將有機活性化合物在所述微晶種上結(jié)晶，得到具有平均尺 寸小于100微米的結(jié)晶粒子。已經(jīng)指出，產(chǎn)物在溶液相中的高溶解度在干燥期間可以導(dǎo)致液 相中殘余的溶質(zhì)沉積在所述粒子上，造成結(jié)晶期間形成的原有粒子的輕 度凝聚。配制之后藥物粒子的溶出通常對對抗凝集的原有粒子的表面積 敏感。在配制加工期間輕度的凝集可以被破壞，得到具有可接受的生物 利用度的產(chǎn)物。
0088在粒度測定中，必需注意選擇正確的測定工具。例如，用于測 定粒度的典型激光散射技術(shù)可導(dǎo)致錯誤讀數(shù)，因為使用的該技術(shù)可能不 能將凝聚物碎成其原有粒度。因此，產(chǎn)物的粒度分析可能顯示大的凝聚 物而不是原有粒度。與光散射技術(shù)相比測定表面積是優(yōu)選的測定技術(shù)， 如以下實施例中所述。然而，平均粒度也可使用常規(guī)激光散射裝置測定。 特別地，干燥產(chǎn)物的分析優(yōu)選在類似于具有1至3 atm壓力的Sympatec Helos機器的機器中進行。通常，產(chǎn)物的表面積和粒度直接相關(guān)，取決于 所論述的粒子形狀?；衔顰的噴射研磨
00106對于Hosakawa Micron, Inc.的100AFG噴射研磨機，使用范圍為l-1.9mm噴嘴、43-45 psig噴射壓力和7000-21000 rpm的典型條件 將化合物A噴射研磨。所得到的物質(zhì)表面積為2.5m2/g。 [00107j實施例1A-1E的微晶種的研磨實施例3A和3B的孩吏晶種的研磨實施例4在第0天，將含有l(wèi)mm釔穩(wěn)定的氧化鋯珠的圓盤研磨機用 50%正庚烷和50%曱苯(以重量計)沖洗，再通過來自容積式泵的空氣處理將該研磨機的內(nèi)容物置換。向與該研磨機連接的容器中裝填60克的化 合物C和1066克的50:50甲苯:庚烷(以重量計)。在19。C的溫度下將該 混合物在研磨機收集罐中攪拌，然后將該混合物以卯0 ml/min的速度通 過該研磨機循環(huán)60分鐘。在此期間，研磨機的葉片端速為6.8m/s。研磨 機出口的溫度為20。C。在0、 15、 30和45分鐘對罐中漿料小份取樣，以 通過顯微鏡確認研磨過程?？傆嬔心?0分鐘之后，將該漿料裝入玻璃罐 中，供隨后使用。使用卵磷脂并在ISOPARG⑧中超聲處理120秒，將所 迷漿料在SYMPATEC⑧光衍射濕池分析儀上分析。圖24和25證明」微晶 種的粒度分布。對于研磨15分鐘的微晶種，以體積計平均粒度為3.9微 米，以體積計95%粒子小于9.8微米。對于研磨60分鐘的微晶種，以體 積計平均粒度為2.35微米，以體積計95%粒子小于5.2微米，這表明使 用研磨更長的微晶種時粒度分布更尖銳。如前述實施例中，將部分來自 研磨15分鐘和60分鐘的微晶種漿料的過濾，再用庚烷洗滌，再在60'C 下干燥。干燥之后，濾餅表面積是通過標準BET等溫線測定的，對于15 分鐘的測定值為4.6 mVg，對于60分鐘的測定值為6.6 m2/g。此數(shù)據(jù)證 明，微晶種大小和表面積可以通過方法參數(shù)控制。 [00140結(jié)晶4A和4B通過以下步驟進^f亍兩個批量抗-溶劑結(jié)晶 [001421)在43。C下、75 ml通過高架攪拌器攪拌的容器中，將化合 物C溶解在甲苯和庚烷中，得到肉目W見察澄清的溶液("初始"裝料)；
2) 將該漿料冷卻至4(TC，產(chǎn)生過飽和溶液，通過原位光反向散射確 ^人無固體形成；
3) 加入指定量的來自研磨步驟的微晶種漿料；
4) 以連續(xù)速度加入正庚烷，得到結(jié)晶；以及
5) 在室溫下將所得到的漿料過濾，再用2-10倍餅體積的庚烷洗滌， 然后在60。C下干燥，獲得用于表面積分析的干餅。
操作和結(jié)果描迷于表5:
31實施例# ID4A "15min，，4B "60min，，
結(jié)晶時間00從研磨開始的天數(shù)
晶種漿料研磨時間1560分鐘
初始產(chǎn)物固體1.41.4g
初始甲苯4040g
初始正庚烷0.00.0g
晶種1.11.1g漿料
標稱晶種水平2.52.5wt%，固體比產(chǎn)物
結(jié)晶溫度4040°C
抗溶劑的時間1212添加的小時
抗溶劑的量4040g庚烷
干燥產(chǎn)物的表面積0.71.0m2/g


圖15描述了實施例4B的最終產(chǎn)物的顯微照片。常規(guī)方法 l)通過將60 g的化合物E溶解在1升甲醇中產(chǎn)生濃縮物。 為了防止產(chǎn)物氧化，將總計0.2克的丁基化羥基茴香醚加至該液流中；
2) 通過裝填來自研磨的5ml微晶種漿料并加入5ml的60/40曱醇/水 (以體積計)產(chǎn)生微晶種床。將該裝料置于100ml的用22mm直徑刀片以 600 RPM攪拌的容器中；
3) 通過分別的注射泵，將同時裝填的56毫升濃縮物和36毫升去離 子水抗-溶劑裝入該容器中；
4) 在室溫下將該批料老化1小時。在添加所述濃縮物以及1小時老 化期間，使用8mm探針(DG30, Telesonics制)將約10瓦特功率的超聲 直接用于該結(jié)晶器；
5) 將所得到的漿料在室溫下過濾，然后在45。C下真空干燥，獲得用 于表面積分析的干餅。通過千燥固體光衍射法測定粒度。
[00193在最終溶劑組成中，以母液中產(chǎn)物濃度為基礎(chǔ)，此項實施例 期望至少為80%的產(chǎn)率。該操作使用相同反應(yīng)器系統(tǒng)進行。 操作和結(jié)果描述于表10:
實施例#9A9B9C9D
天1122從研磨開始的天數(shù)
濃縮物的添加時間331010小時
添加期間超聲處理是否是否
標稱晶種水平10101010wt%，固體比產(chǎn)物
結(jié)晶溫度20202020C
干燥產(chǎn)物的表面積2.62.1m2/g
平均粒度6.411.8710.1微米(um)
實施例9A和9B的產(chǎn)物的顯微照片分別顯示于圖19和20。除了個 別結(jié)晶的長度以外所述產(chǎn)物相似?？梢詫D19與圖21相比較，圖21的 方法是放大自的，其中使用中較小的超聲功率和更長的添加時間以限 制任何晶核形成。
[0019司實施例10[00195化合物E =降血脂化合物
[001961此實施例證明，本發(fā)明方法對于放大恥漠而言適用于特定化 學(xué)品的商業(yè)化生產(chǎn)體積水平。此處，15kg產(chǎn)物的頰j莫是在一個批量中使 用半-連續(xù)批量法生產(chǎn)的。描述了更大頰^莫循環(huán)回路的模擬，其得到了成 功的放大規(guī)模。該循環(huán)速率相當于18分鐘批量周轉(zhuǎn)時間，大規(guī)模制備方 法的實際速率。超聲功率強度約為每批量0.7 W/kg，即大M^漠制備方法 的實際水平。使用常規(guī)制備設(shè)備對結(jié)晶產(chǎn)物后處理。由于用了許多藥物， 該產(chǎn)物是氧敏感的，所有液流使用氮氣流或應(yīng)用真空脫氣。將補充的添 加物丁基化羥基茴香醚(BHA)用作產(chǎn)物穩(wěn)定劑。
[00197實施例10的孩i晶種的研磨
[00198將總計1.49 kg的未研磨純化的化合物E、9.3 kg的去離子水、 14 kg的甲醇和8. 14 g的BHA裝填到夾套的30升玻璃容器中，該容器 裝配有攪拌器，以混合容器內(nèi)容物。給該漿料充氮氣使溶液脫氣，并在 整個研磨過程中吹掃氮氣以保持系統(tǒng)惰性。裝入大量固體，該物質(zhì)在潤 濕期間證明聚成團塊，為了破碎該物質(zhì)，將3/8"ID循環(huán)管路連接到所述 容器，該容器含有轉(zhuǎn)子定子研磨機(IKA Works T-50,具有粗糙的齒)。 將該批量通過該濕式研磨才幾循環(huán)30分鐘，以破碎大塊的固體。該IKA Works研磨機作為泵使用，在此步驟期間將該批量體積循環(huán)至少兩次。 該循環(huán)步驟未顯著減小產(chǎn)物粒度。
00199為了將該批量研磨成微晶種，設(shè)置了第二循環(huán)管路，如圖1。 該泵為蠕動的Masterflex，該研磨機是Netzsch介質(zhì)研磨機，型號為 "Minicer"。將研磨機裝填135 ml的lmm釔穩(wěn)定的氧化鋯珠(約500克)。 然后將該批量漿料通過Minicer研磨機以300 ml/min的速度使用 Masterflex⑧容積泵循環(huán)。該研磨機以2202rpm操作，相當于6.8m/s葉 片畔速。在整個研磨過程中，通過乙二醇浴將該研磨機和該批量容器冷 卻，以保持該批量漿料溫度低于25。C。將該批量漿料研磨總計41小時。 在室溫下將該研磨的漿料老化過夜，然后通過該介質(zhì)研磨機排放到聚乙 烯桶中，在之后的3小時內(nèi)使用。該研磨的漿料是微晶種液流。將部分 漿料在0.2微米過濾器上過濾，在真空箱中40'C下干^分析。排放漿
40料時，研磨的固體的表面積為4.05 mVg，具有2.1微米的體積平均粒度， 95%的粒子小于4.8微米(以體積計)。使用了 Helos分析儀。 [002001實施例10的結(jié)晶
[00201J裙環(huán)酌移說_￡:較大目設(shè)備與圖3的設(shè)置相似，不同的是 使用了在線激光反向散射探針，以實時測定漿料中粒子的弦長，再將該 晶種裝填到第一混合裝置之前。來自于100加侖攪拌桶底部的循環(huán)回路 組成為
002021)隔膜泵；
2) 用于弦長監(jiān)測的聚焦光束反射率測量探針；
3) 根據(jù)需要供取樣和裝填晶種漿料的3/8"閥口；
4) 連接至泵的快速混合裝置，其用于從桶添加去離子水抗溶劑；
5) 能量裝置，其由在2升流通池中的2"直徑和22"長度的放射狀超 聲波義生喇叭(radial sonicator horn)組成。該超聲波發(fā)生器由Tdesonics 制造，并由2000W的發(fā)電機提供動力。
6) 連接至泵的快速混合裝置，其用于從桶添加批量濃縮物；
7) 測定漿料循環(huán)速率的質(zhì)量計；
8) 返回到主結(jié)晶器的管道，其內(nèi)徑為13/16";
[00203戎溶浙^:.' 向預(yù)先已清洗并用去離子水沖洗的容器中裝填 總計的250 kg的去離子水。使用多次真空和氮氣壓清除將該去離子水脫 氣。將水裝桶到50加侖桶中，保持密閉直到使用。此液流為抗溶劑流。
[00204批責濕^:;向用甲醇清洗的容器中裝填總計14 kg的化合物 E(活性藥物成分，API)、 144 kg的甲醇(預(yù)先脫氣)和80g BHA抑制劑。 將化合物E濃縮物裝桶到50加侖桶中，保持密閉直到使用。此為批量液 流。
[0020S##微濕神，《;^.'將總計36 kg預(yù)先制備的60/40 vol./vol.甲 醇/水溶液裝填到100加侖結(jié)晶器中。使用循環(huán)回路使該溶液以約25 kg/min循環(huán)。超聲波發(fā)生器放射探針設(shè)定為350 W功率，打開Lasentec FBRM探針獲取信息。通過3/8"晶種裝填端口三通，將本實施例以上描 述的微晶種漿料裝填到循環(huán)回路中，再在20-25。C下用超聲將該晶種床循環(huán)15分鐘。此為用于所述批量的微晶種。
[00206潛^襲存;容器攪拌器直徑為22'，，并以3 m/s旋轉(zhuǎn)用于結(jié)晶。 同時以恒定裝料速率歷經(jīng)10小時時間，將總計129 kg的去離子水連同 在甲醇批量濃縮物中的168 kg的化合物E —起裝填到微晶種中。在整個 結(jié)晶中，該批量保持在20-25。C，同時提供350 W的連續(xù)超聲。添加1、 3、 6和10小時之后取樣，以確認結(jié)晶過程。同時添加完畢之后，以恒定 裝料速率歷經(jīng)2小時裝填84kg的去離子水，并在20-25°〇下超聲。額外 添加的水抗溶劑通過降低產(chǎn)物溶解度使產(chǎn)率增加。緩慢進行該裝料，促 進結(jié)晶生長而對抗晶核形成。
00207裝填去離子水之后，在20-25。C下用超聲老化l小時，以確保 結(jié)晶完全生長。使用光學(xué)顯微鏡采集結(jié)晶漿料圖，如圖21所示。圖21 證明粒子是單*性的，沒有小的粒子，原因是不可控的晶核形成出現(xiàn)。 關(guān)閉循環(huán)回路，再在20-25'C下將該批量老化過夜。通過過濾后處理，接 著將該批量干燥。
[002!08實施例10的后處理
[002091過濾和干燥在容器中過夜老化之后，將該批量在室溫下過 濾。收集總計385 kg的母液，其具有濃度小于lmg/g的化合物E。為了 將容器壁洗滌到批量過濾器上并且洗滌過濾器中的產(chǎn)物，將總計20 kg 預(yù)先制備的50/50 v/v甲醇/水通過噴霧球裝填到結(jié)晶器中。收集總計40 kg的洗滌液和殘余母液。過濾并用氮氣壓濾餅至少1小時之后，將全部 濕濾餅從濾器上轉(zhuǎn)移，置于盤子中，再在真空中40。C下，在大的盤式干 燥器中干燥48小時。此時，濾餅中的殘余水和甲醇僅為0.5wt%。從盤 式干燥器轉(zhuǎn)移總計14.5 kg的干燥濾餅，表明獲得了 93.5%的高產(chǎn)率，特 別是考慮物理損失時。體積平均粒度為8.8微米，95%的粒子小于20.3 微米(以體積計)。通過BET氮吸附測定表面積為1.7m2。這些結(jié)果與實 施例10的實驗室物質(zhì)相當，證明該方法的放大恥溪。
[00210可以將圖21與圖19比較。結(jié)晶的大小和形狀相似。此處每 單位體積的超聲功率從室驗室的每升100\￥減小到<1瓦特，然而性能是 可以接受的。由此證明，超聲功率的實際水平可以成功地用于全部皿。[00211實施例11 [002121化合物D =二膦酸鹽/酯
002131此實施例證明冷卻批量結(jié)晶的放大規(guī)模。其還證明，對于放 大規(guī)模，結(jié)晶的凝聚可以通過在結(jié)晶期間使用具有湍流速率(平均線速度 為1 m/s)的循環(huán)回路以及幫助^t微晶種和產(chǎn)物的雙三通能量裝置來防 止。此實施例進一步證明，防止因沒有超聲處理而形成凝聚是可能的。
[00214實施例11的微晶種的研磨
[00215j該操作類似于實施例10，不同的是使用DYNO -Mill Type KDLA介質(zhì)研磨機和不同產(chǎn)物飼料液流。該DYNO⑧-Mill裝填了 495ml 1.5mm釔穩(wěn)定的氧化鋯珠，并將去離子水通過該研磨機循環(huán)以潤濕所述 的珠。然后丟棄過量的水。將總計l.O kg的化合物D裝填到在30升容 器中的10升去離子水中。此裝料相當于在計入水中部分溶解之后，主批 量占溶液的3wt%。將該漿料通過轉(zhuǎn)子/定子研磨機循環(huán)15分鐘，然后老 化過夜。然后將該漿料通過介質(zhì)研磨機經(jīng)由Masterflex泵以0.9 L/min 的速度循環(huán)。研磨機葉片端速設(shè)置為6.8m/s。該研磨進行5小時。將該 漿料從研磨機中排出到桶中。將漿料樣品在0.2微米濾器上過濾，再用丙 酮洗滌(低于約0.1 g/1的溶解度)，以促進樣品干燥。將樣品在真空箱中干 燥，分析。體積平均粒度為3.19微米，95%的粒子小于7.8微米。曲線 圖為單峰。氮吸附的表面積為1.7mVg。
[00216實施例11的結(jié)晶
[002171農(nóng)械'襲f.'使用如以上實施例IO相同的結(jié)晶器的儀器裝置。 能量裝置由如圖5所示的"雙三通"組成。管路由具有急轉(zhuǎn)直角轉(zhuǎn)彎的3/4" ID鋼管制成。液流在出口處碰撞。
00218批,潛el:將總計22 kg的化合物D裝填到220升去離子水 中，并在60。C下溶解。將在100加侖罐中的溶解的溶液攪拌，保持在60'C 下，再以29 kg/min的流速環(huán)繞循環(huán)回路循環(huán)。將該批量冷卻至51-52'C， 造成晶種投料過飽和。對于大多數(shù)管路，循環(huán)管路中的平均線速度(容積 液il/交叉部分面積)為1.4至1.7 m/s，該批量的周轉(zhuǎn)時間為9分鐘。在此
43實施例中，該循環(huán)管路含有作為能量裝置的雙三通和淌流循環(huán)回路。容
器以4m/s葉片端速攪拌。
[00219通過隔膜泵和3/8'，晶種裝粒端口以恒速經(jīng)4分鐘將微晶種 漿料裝填到中循環(huán)回路。直接裝料到循環(huán)回路中，以幫助晶種漿料的分 散。通過晶種裝料將該批量冷卻到50-52°C，在此溫度下將該批量老化 30分鐘，然后通過受控的線性降溫歷經(jīng)10小時冷卻至1-3。C。取得該漿 料的光學(xué)顯微照片，如圖22所示。如圖22證明的，粒子是單分布的， 沒有小粒子，原因是出現(xiàn)不可控的晶核形成。
[00HO實施例11的后處理
[00221過濾和干燥冷卻之后，將該批量在l-3'C下老化過夜，然后 在預(yù)先冷卻(l-3'C)的攪拌的過濾干燥器(Cogeim 0.25 m"中過濾，所述過 濾干燥器設(shè)置有聚乙烯(poly)過濾布(KAVONTM商標909紡織布，得自 Shaffer. Inc.)。濕餅用三個連續(xù)的65 kg丙酮漿料洗滌液(由溶劑裝料組 成，將該內(nèi)容物攪拌數(shù)分鐘，然后過濾)洗滌。使用這些洗滌液以除去產(chǎn) 物濃度高到足以在千燥期間導(dǎo)致固體凝聚的殘余母液。在完全真空下、 具有在濾器夾套中的25'C流體的相同濾器中，將該丙酮洗滌的固體干燥。 顯微照片顯示濾餅無凝聚，并且該干濾餅平均體積粒度為20.6微米，95% 的粒子小于41 mm(以體積計)，其使用Helos干粒子分析儀。BET氮氣 吸附測定表面積為0.40 m2/g。這些結(jié)果與實施例8B和C的實驗室皿 試驗相當。這與實施例8A的結(jié)果形成對照，在實施例8A中，在結(jié)晶期 間使用了不足的粒子^lt體。
[00222實施例100223化合物D = 二膦酸鹽/酯
[00224對于給定產(chǎn)物的MMC而言，此實施例證明操作^Ht選擇和 能量裝置選擇的靈活性。它也是生產(chǎn)M^作的第三實施例。此實施例 使用如實施例11中相同的機械裝置和操作，但是通過將冷卻時間從10 小時縮短至3小時，以及通過將周轉(zhuǎn)時間從9分鐘增加至18分鐘而將此 實施例加強。這些行為導(dǎo)致更可能的晶核形成以及更少暴露到循環(huán)回路和能量裝置以將在結(jié)晶器中形成的任何凝聚物碎成M的粒子。通過該 能量裝置的更快的固體沉積速度和更慢的循環(huán)速度是通過用更高強度的
能量裝置代替該雙三通來彌補的，該更高強度的能量裝置是Telsonic放 射探針，12"長，2"寬，在1L流通池中以800W功率的輸出來操作。晶 種加栽量還增加l(hvt%，以獲得比實施例11明顯更小的產(chǎn)物。
[00225^神，Z蘭.'對于產(chǎn)物和研磨制品，根據(jù)實施例11的操作。此 處將3.48 kg的化合物D純品和33 kg去離子水裝填到30 L容器中，再 以0.45-0.9 L/min流速環(huán)繞DYNO -Mill Type KDLA循環(huán)16小時。所 得到的產(chǎn)物粒度平均體積為2.8微米，95%的粒子小于6.4微米。表面積 為2.0 m2/g。
[00226批量錄^;除了在100加>^中將22 kg的化合物D溶解于 水中之外，以與實施例ll相符的操作，在整個批量中以接近于15kg/min 的流速環(huán)繞循環(huán)管路循環(huán)。將該批量冷卻至約53-54。C，以產(chǎn)生用于晶種 裝料的過飽和。
[00227通過隔膜泵和3/8'，晶種裝料端口以恒定速度經(jīng)歷8分鐘將微 晶種漿料裝填到循環(huán)回路中。直接裝料到循環(huán)回路中，以幫助M晶種 漿料。通過該晶種裝料將該批量冷卻至約50-52。C，在此溫度下將該批量 老化30分鐘，然后通過受控的線性降溫歷經(jīng)3小時冷卻至約1-3'C。提 取漿料的光學(xué)顯微照片，如圖23。圖23證明，粒子是單分布的，沒有小 粒子，原因是不可控的晶核形成出現(xiàn)。將該物質(zhì)如實施例ll通過過濾、 洗滌和干燥進行后處理。結(jié)晶條件和結(jié)晶如下所示實施例12實施例11
批體積260L240L
攪拌器葉片端速(m/s)44
晶種(％)103
晶種裝料時間(min.)84
冷卻時間(hr)310
周轉(zhuǎn)時間(min.)189
能量裝置超聲發(fā)生器(800\￥)雙三通
丙酮洗滌3x漿料3x漿料
mv(um)11.620.61
95%<(um)23.840.34
表面積，m2/g0.56860.4019
凝聚無無
[00228本申請要求享有于2006年3月14日提交的序號為第 60/782169號的美國臨時專利申請的優(yōu)選權(quán)，其通過引用以其全部內(nèi)容并 入于此。
4權(quán)利要求
1、生產(chǎn)有機活性化合物結(jié)晶粒子的方法，該方法包括使微晶種經(jīng)受結(jié)晶方法，其中所述微晶種是通過濕磨法產(chǎn)生的并且具有約0.1至約20微米的平均粒度，并且其中所得到的結(jié)晶粒子具有小于100微米的平均粒度。
2. 權(quán)利要求l所述的方法，其中所得到的結(jié)晶粒子的平均粒度小于 60微米。
3. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述微晶種的平均尺寸約為0,5至 20微米。
4. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述微晶種的平均尺寸約為1至10 微米。
5. 權(quán)利要求1所述的方法，其中在所述濕磨法期間使用空化研磨機、 球磨機、介質(zhì)研磨機或超聲處理。
6. 權(quán)利要求5所述的方法，其中所述介質(zhì)研磨機或球介質(zhì)使用0.5 至4毫米珠。
7. 權(quán)利要求6所述的方法，其中使用陶瓷研磨機和陶瓷珠，或者使 用鉻-襯里的研磨機和陶資珠。
8. 權(quán)利要求l所述的方法，其中所述有機活性化合物是藥物。
9. 權(quán)利要求8所述的方法，其中所述藥物選自鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、驅(qū) 蟲藥、抗心律失常藥、抗哮喘藥、抗生素、抗凝血藥、抗抑郁藥、抗糖 尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒萆堿劑、抗分支桿菌 劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗曱狀腺劑、抗病毒藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜 藥、收斂藥、p-腎上腺素能受體阻斷藥、造影劑、皮質(zhì)類固醇、鎮(zhèn)咳藥、 診斷劑、診斷成像劑、多巴胺能藥、止血藥、免疫劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、肌 肉松弛藥、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降釣素、前列腺素類、放射性藥 物、性激素類、抗過敏劑、興奮藥、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺劑、血管擴 張藥和黃噪呤類。
10. 一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述方法中生產(chǎn)的結(jié)晶粒子和藥學(xué)上可接受的載體。
11. 權(quán)利要求l所述的方法，其中所述結(jié)晶方法包括下述步驟(1) 產(chǎn)生孩i晶種的漿料；(2) 產(chǎn)生待結(jié)晶的產(chǎn)物的溶液；以及(3) 將步驟(1)的產(chǎn)物和步驟(2)的產(chǎn)物合并。
12. 權(quán)利要求ll所述的方法，其中所述結(jié)晶方法包括使用批量、半 連續(xù)或連續(xù)處理布置。
13. 權(quán)利要求12所述的方法，其中在結(jié)晶方法期間使用循環(huán)回路。
14. 權(quán)利要求ll所述的方法，其中所述結(jié)晶方法的溶劑系統(tǒng)主要包 括水性溶劑流、主要包括有機溶劑流或者混合溶劑流。
15. 權(quán)利要求ll所述的方法，其中在結(jié)晶方法期間使用補充能量裝置。
16. 權(quán)利要求15所述的方法，其中所述補充能量裝置是混合三通、 混合肘管、靜態(tài)混合器、超聲發(fā)生器或者轉(zhuǎn)子定子勻漿器。
17. 權(quán)利要求15所述的方法，其中在結(jié)晶方法結(jié)束時使用所述補充 能量裝置。
18. 權(quán)利要求15所述的方法，其中將所述補充能量裝置置于循環(huán)回 路中。
19. 權(quán)利要求ll所述的方法，其中所述結(jié)晶方法進一步包括將所述 微晶種、批量溶液、試劑溶液或抗溶劑加到循環(huán)回路或者高混合強度區(qū) 域中。
20. 權(quán)利要求ll所述的方法，其中所述結(jié)晶方法進一步包括加入一 種或多種補充添加物。
21. 權(quán)利要求ll所述的方法，其中當將所述微晶種的漿料和所述產(chǎn) 物的溶液合并時，將它們迅速微混合。
22. 權(quán)利要求l所述的方法，其中所述結(jié)晶方法包括下述步驟(1) 使用介質(zhì)研磨產(chǎn)生所述微晶種的漿料；(2) 將所述微晶種的一部分溶解；以及(3) 將所述有機活性化合物在所述微晶種上結(jié)晶。
23.權(quán)利要求l所述的方法，其中所得到的結(jié)晶粒子具有與所述微晶 種的形式一致的晶型。
全文摘要
本發(fā)明涉及生產(chǎn)活性有機化合物結(jié)晶粒子的方法。該方法包括通過濕磨法產(chǎn)生微晶種和使該微晶種經(jīng)受結(jié)晶方法的步驟。所得到的結(jié)晶粒子具有小于約100微米的平均粒度。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含本文所述方法生產(chǎn)的結(jié)晶粒子和藥學(xué)上可接受的載體。
文檔編號C13B30/02GK101453986SQ200780009100
公開日2009年6月10日 申請日期2007年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月14日
發(fā)明者A·庫特, B·K·約翰遜, C·斯達巴克, H·H·騰, I·李, M·米德勒 申請人:默克公司