一種鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)f的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F(8aS)-2-( 2，6-二甲基苯基)-3，3-二甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶-1 (5H)_酮的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸羅哌卡因是一種新型長(zhǎng)效酰胺類(lèi)局部麻醉藥，于1996年上市，由瑞典阿斯特 拉疼痛控制中心研制開(kāi)發(fā)。化學(xué)名稱(chēng)為(_)-(2S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽，商品名為耐樂(lè)品。鹽酸羅哌卡因是新一代長(zhǎng)效、安全的局部麻醉藥；用于外 科手術(shù)麻醉、助產(chǎn)過(guò)程、局部或區(qū)域性麻醉，以及急性疼痛或手術(shù)后疼痛的治療。
[0003] 鹽酸羅哌卡的雜質(zhì)主要是其降解產(chǎn)物，有一定的毒性，故應(yīng)該嚴(yán)格控制其含量。EP 8.0版鹽酸羅哌卡因質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有8個(gè)雜質(zhì)，其中雜質(zhì)F化學(xué)名為(8aS)-2-(2,6-二甲基苯 基)-3,3-二甲基-咪唑并[l，5-a]吡啶-1(5H)_酮，化學(xué)式C 17H24N2〇,結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 鹽酸羅哌卡雜質(zhì)F市場(chǎng)上沒(méi)有銷(xiāo)售，也沒(méi)有公開(kāi)資料報(bào)道過(guò)雜質(zhì)F的合成方法。但 是，雜質(zhì)F對(duì)鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)的相關(guān)研究非常重要，它可以用于鹽酸羅哌卡因生產(chǎn)中雜質(zhì) 的定性及定量分析，從而可以提高鹽酸羅哌卡因的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為安全用藥提供重要指導(dǎo)意 義。因此，需要研究雜質(zhì)F的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F的制備方法，為鹽酸羅哌卡因的質(zhì) 量控制提供合格的對(duì)照品。
[0006] 本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的： 一種鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F的制備方法，包括如下步驟： 將(S)-N_(2'，6'_二甲苯基)-2_哌啶甲酰胺加入到丙酮中，加入酸后加熱回流，反應(yīng)完 畢后蒸除溶劑;加入去離子水，溶液調(diào)至堿性，過(guò)濾、干燥得到雜質(zhì)F粗品，精制后得到雜質(zhì)F 精品，所述雜質(zhì)F為(8aS)-2-(2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基-咪唑并[l，5-a]吡啶-1(5H)-酮。
[0007] 該制備方法反應(yīng)方程式如下：
上述的鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F的制備方法中，所述(S)-N-(2'，6'_二甲苯基)-2-哌啶甲酰 胺與丙酮的質(zhì)量比為1:3~8。
[0008] 上述的鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F的制備方法中，所述酸為鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸中的一 種。所述(S)-N-(2'，6'_二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺與酸的質(zhì)量比為1:0.1~0.7。
[0009] 上述的鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F的制備方法中，所述加熱回流反應(yīng)時(shí)間為5~10小時(shí)。
[0010] 上述的鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F的制備方法中，所述雜質(zhì)F粗品精制方法:為將雜質(zhì)F粗 品加入到有機(jī)溶劑中，加熱回流30分鐘后，冷卻到室溫，過(guò)濾、干燥得到雜質(zhì)F精品。
[0011] 上述的鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F的制備方法中，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、甲基 異丁基甲酮中的一種，所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1:2~8。
[0012] 優(yōu)選的，上述的鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F的制備方法中，所述有機(jī)溶劑為甲基異丁基甲 酮。
[0013] 本發(fā)明以（S)-N_(2'，6'_二甲苯基)-2_哌啶甲酰胺和丙酮為原料，在酸性條件下 發(fā)生縮合反應(yīng)脫去一分子水，蒸除溶劑調(diào)為堿性處理即為雜質(zhì)F粗產(chǎn)物，然后進(jìn)行精制得到 高純度的鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F。本發(fā)明具有合成路線短、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)品純度高，可為鹽酸羅 哌卡因的質(zhì)量控制提供合格的雜質(zhì)對(duì)照品。解決了鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)對(duì)照品質(zhì)量控制的難 題。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 以下將結(jié)合實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技 術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
[0015] 本發(fā)明中所用濃鹽酸為質(zhì)量百分比濃度為37%。
[0016] 實(shí)施例1 將裝有機(jī)械攪拌250ml潔凈三口瓶中加入丙酮100g和（S)-N-(2'，6'_二甲苯基)-2-哌 啶甲酰胺20g，攪拌加熱使固體全部溶解。然后加入乙酸5g，繼續(xù)升溫至回流，反應(yīng)5小時(shí)后， 薄層檢測(cè)原料基本反應(yīng)完(TLC條件二氯甲烷：甲醇=10:1)。開(kāi)始緩慢常壓蒸除溶劑，溶劑 蒸餾完畢向殘留物中加入50°C去離子水300g，慢慢析出固體，再用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為 9。過(guò)濾，濾餅用去離子水洗滌，干燥得19g粗產(chǎn)物，液相純度大于97%。將19g粗產(chǎn)物加入到 76g乙醇中，加熱回流30分鐘使固體溶解；冷卻至室溫、過(guò)濾，濾餅干燥，得到雜質(zhì)F純品 15.3g;液相純度大于99%，兩步反應(yīng)摩爾收率為65.2%。
[0017] 實(shí)施例2: 將裝有機(jī)械攪拌500ml潔凈三口瓶中加入丙酮200g和（S)-N-(2'，6'_二甲苯基)-2-哌 啶甲酰胺25g，攪拌加熱使固體全部溶解。然后加入濃鹽酸15g，繼續(xù)升溫至回流，反應(yīng)10小 時(shí)后，薄層檢測(cè)原料基本反應(yīng)完(TLC條件二氯甲烷：甲醇=10:1)。開(kāi)始緩慢常壓蒸除溶 劑，溶劑蒸餾完畢向殘留物中加入50°C去離子水375g，慢慢析出固體，再用氫氧化鈉溶液調(diào) pH值為9。過(guò)濾，濾餅用去離子水洗滌，干燥得24g粗產(chǎn)物，液相純度大于96%。將24g粗產(chǎn)物 加入到168g甲基異丁基甲酮中，加熱回流30分鐘使固體溶解;冷卻至室溫、過(guò)濾，濾餅干燥， 得到雜質(zhì)F純品19.8g;液相純度大于99%，兩步反應(yīng)摩爾收率為67.5%。
[0018] 實(shí)施例3: 將裝有機(jī)械攪拌250ml潔凈三口瓶中加入丙酮75g和（S)-N-(2'，6'_二甲苯基)-2-哌 啶甲酰胺25g，攪拌加熱使固體全部溶解。然后加入硫酸2.5g，繼續(xù)升溫至回流，反應(yīng)8小時(shí) 后，薄層檢測(cè)原料基本反應(yīng)完(TLC條件二氯甲烷：甲醇=10:1)。開(kāi)始緩慢常壓蒸除溶劑， 溶劑蒸餾完畢向殘留物中加入50 °C去離子水375g，慢慢析出固體，再用氫氧化鈉溶液調(diào)pH 值為9。過(guò)濾，濾餅用去離子水洗滌，干燥得25g粗產(chǎn)物，液相純度大于96%。將25g粗產(chǎn)物加入 至Ij50g乙腈中，加熱回流30分鐘使固體溶解;冷卻至室溫、過(guò)濾，濾餅干燥，得到雜質(zhì)F純品 19.4g;液相純度大于99%，兩步反應(yīng)摩爾收率為66.2%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F的制備方法，包括如下步驟： 將(S)-N-(2'，6'_二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺加入到丙酮中，加入酸后加熱回流，反應(yīng)完 畢后蒸除溶劑;加入去離子水，溶液調(diào)至堿性，過(guò)濾、干燥得到雜質(zhì)F粗品，精制后得到雜質(zhì)F 精品，所述雜質(zhì)F為(8aS)-2-(2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基-咪唑并[l，5-a]吡啶-1(5H)-酮。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F的制備方法，其特征在于，所述（S)-N-(2'，6'_二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺與丙酮的質(zhì)量比為1:3~8。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F的制備方法，其特征在于，所述酸為鹽酸、 硫酸、甲酸、乙酸中的一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F的制備方法，其特征在于，所述〇-. (2 '，6 '-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺與酸的質(zhì)量比為1:0.1~0.7。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F的制備方法，其特征在于，所述加熱回流 反應(yīng)時(shí)間為5~10小時(shí)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F的制備方法，其特征在于，所述雜質(zhì)F粗品 精制方法:為將雜質(zhì)F粗品加入到有機(jī)溶劑中，加熱回流30分鐘后，冷卻到室溫，過(guò)濾、干燥 得到雜質(zhì)F精品。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑 為甲醇、乙醇、乙腈、甲基異丁基甲酮中的一種，所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1:2~8。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑 為甲基異丁基甲酮。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F（8aS）-2-（2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基-咪唑并[1,5-a]吡啶-1（5H）-酮的制備方法。該方法以(S)-N-(2ˊ,6ˊ-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺和丙酮為原料，在酸性條件下發(fā)生縮合反應(yīng)脫去一分子水，蒸除溶劑調(diào)為堿性處理即為雜質(zhì)F粗產(chǎn)物，然后進(jìn)行精制得到高純度的鹽酸羅哌卡因雜質(zhì)F。本發(fā)明具有合成路線短、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)品純度高，可為鹽酸羅哌卡因的質(zhì)量控制提供合格的雜質(zhì)對(duì)照品。
【IPC分類(lèi)】C07D471/04
【公開(kāi)號(hào)】CN105646482
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】孫寶亮, 李躍東, 趙會(huì)清, 周艷艷, 宋愛(ài)玲
【申請(qǐng)人】濟(jì)南誠(chéng)匯雙達(dá)化工有限公司
【公開(kāi)日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2015年12月31日