專利名稱：鉀通道抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及本發(fā)明廣義上涉及一類可用作鉀通道抑制劑的化合物。
2．相關(guān)領(lǐng)域的描述鉀通道在真核細(xì)胞和原核細(xì)胞中表達(dá)，是控制電和非電細(xì)胞功能的元件。已經(jīng)根據(jù)氨基酸序列和功能特性對(duì)這些通道的亞類命名，包括例如電壓門控鉀通道(例如Kv1、Kv2、Kv3、Kv4)。已經(jīng)根據(jù)其推定的功能、藥理學(xué)以及在細(xì)胞和組織中的分布對(duì)這些亞類中的亞型進(jìn)行了特征鑒定(Chandy和Gutman，“電壓門控鉀通道基因”，Handbookof Receptors and Channels-Ligand and Voltage-gated Ion Channels，編輯R．A．North，1995；Doupnik等，Curr．Opin．Neurobiol．5268，1995)。
鉀通道抑制劑導(dǎo)致跨細(xì)胞膜的鉀離子移動(dòng)減少。因此，這類抑制劑在含有被抑制或被阻斷的鉀通道的細(xì)胞中誘導(dǎo)電動(dòng)作電位延長或跨膜電位去極化。電動(dòng)作電位的延長是治療某些疾病例如心律失常的優(yōu)選機(jī)制(Colatsky等，Circulation 822235，1990)?？缒る娢坏娜O化是治療某些其它疾病諸如涉及免疫系統(tǒng)的疾病的優(yōu)選機(jī)制(Kaczorowski和Koo，Perspectives in Drug Discovery and Design，2233，1994)。
已經(jīng)克隆了表現(xiàn)出功能特征、藥理學(xué)特征和組織分布特征的鉀通道。這些克隆的鉀通道在鑒定用于治療各種疾病狀態(tài)的候選化合物的測定中是有用的靶。例如，人們普遍認(rèn)為，已經(jīng)報(bào)道的含有Kv1．5 α-亞基基因產(chǎn)物、稱為Ikur或Isus的延遲整流性電壓門控鉀通道在人心房動(dòng)作電位的再極化中是重要的，因此是用于治療心律失常尤其是心房中發(fā)生的心律失常的候選鉀通道靶(Wang等，Circ．Res．731061，1993；Fedida等，Circ．Res．73210，1993；Wang等，J．Pharmacol．Exp．Ther．272184，1995；Amos等，J．Physiol．，49131，1996)。
本發(fā)明涉及可用作鉀通道功能抑制劑的化合物。
因此本發(fā)明的一個(gè)目的是提供可用于治療哺乳動(dòng)物包括人的疾病、尤其用于治療可通過抑制細(xì)胞膜鉀通道而治療的疾病的化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供用于治療哺乳動(dòng)物包括人的疾病的方法，其中所述疾病對(duì)鉀通道功能抑制作用反應(yīng)；所述方法包括將本發(fā)明的化合物給予需要其的哺乳動(dòng)物。
發(fā)明詳述本發(fā)明描述了化合物及其作為鉀通道功能抑制劑的用途。本發(fā)明具體涉及抑制能夠用作治療心律失常(即IkurKv1．5)、尤其是發(fā)生在心房的心律失常(例如心房撲動(dòng)和心房纖維性顫動(dòng))的靶的鉀通道的化合物(Wang等，Circ．Res．731061，1993；Fedida等，Circ．Res．73210，1993；Wang等，J．Pharmacol．Exp．Ther．272184，1995)。本發(fā)明也提供治療對(duì)抑制鉀通道功能反應(yīng)的疾病的方法。這些疾病包括但不限于心律失常、細(xì)胞增生性疾病包括癌、聽覺系統(tǒng)障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)機(jī)能障礙以及肺、血管和內(nèi)臟平滑肌收縮性失調(diào)。
本發(fā)明具體基于我們的發(fā)現(xiàn)，即下式(Ⅰ)的化合物是鉀通道功能的抑制劑，因此可用以抑制跨越細(xì)胞膜的鉀轉(zhuǎn)運(yùn)，以及可用于治療心律失常。特別是，證實(shí)這些化合物對(duì)人鉀通道具有活性。
因此，本發(fā)明的該方面涉及這類方法以及這類具有鉀通道抑制劑活性的式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、結(jié)晶或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物 其中t為1或2；A和B各為H，或結(jié)合在一起形成被取代的碳之間的鍵；R1為H、烷基，或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；Y2為(CH2)q、(CH2)wO、HC=CH、乙炔基或NH，w為0、1或2，而q為0、1或2，前提是如果Y2為(CH2)q且q=0，則R1不是H；X2為C=O、C=S或SO2；前提是如果Y2為(CH2)wO，則X2不是SO2；R3為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；Z為H、烷基、alkylenyl、亞烷基(雜環(huán)基)、亞烷基(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)(烷基)、亞烷基-NHC(O)(芳基)、亞烷基-NHC(O)(雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)-(亞烷基-雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)-(雜芳烷基)、亞烷基-C(O)(烷基)、亞烷基-C(O)O(烷基)、OR14、SR14或NR15R16；其中R14選自H、(CH2)m-R8或C(O)-(CH2)r-R8；m為1、2、3或4；r為0、1、2或3；R8為CH2N(R9)2、CH2N(R9)3L或CO2R9；每個(gè)R9獨(dú)立選自H或烷基；L為相反離子；R15為H或烷基；而R16為H、烷基或CO2R10，而R10為H或烷基；R2選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基、可選取代的碳環(huán)烷基、Ra-O-和RbRc-N-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代雜芳烷基和可選取代的碳環(huán)烷基；Rc選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基和可選取代的碳環(huán)烷基；或Rb和Rc與連接它們的氮一起形成雜環(huán)基；Y1為(CH2)p、CHR17(CH2)o、HC=CH或乙炔基；其中R17為烷基或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；p為0、1、2或3；而o為0、1或2；X1為C=O、C=S、SO2或(CH2)n；其中n為0、1或2；R4為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；且前提是(ⅰ)如果Y1為(CH2)p，p為0，且X1不是(CH2)n，則R2不是H，(ⅱ)如果R2為Ra-O，且Y1為(CH2)p，p=0，則X1不是SO2，以及(ⅲ)如果Z不是H、OR14、SR14或NR15R16，則X2必須為SO2。
本發(fā)明的另一方面涉及這類方法以及這類具有鉀通道抑制劑活性的式(Ⅱ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、結(jié)晶或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物 其中t為1或2；R1為H、烷基，或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；Y2為(CH2)q、(CH2)wO、HC=CH、乙炔基或NH，w為0、1或2，而q為0、1或2，前提是如果Y2為(CH2)q且q=0，則R1不是H；X2為C=O、C=S或SO2；前提是如果Y2為(CH2)wO，則X2不是SO2；R3為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基；Z為H、OR14、SR14或NR15R16；其中R14選自H、(CH2)m-R8或C(O)-(CH2)r-R8；m為1、2、3或4；r為0、1、2或3；R8為CH2N(R9)2、CH2N(R9)3L或CO2R9；每個(gè)R9獨(dú)立選自H或烷基；L為相反離子；R15為H或烷基；而R16為H、烷基或CO2R10，而R10為H或烷基；R2選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基、Ra-O-和RbRc-N-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；Rc選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；Y1為(CH2)p、CHR17(CH2)o、HC=CH或乙炔基；其中R17為烷基或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；p為0、1、2或3；而o為0、1或2；X1為C=O、C=S、SO2或(CH2)n；其中n為0、1或2；R4為H、烷基、可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；且前提是(ⅰ)如果Y1為(CH2)p，p為0，且X1不是(CH2)n，則R2不是H，以及(ⅱ)如果R2為Ra-O-，且Y1為(CH2)p，p=0，則X1不是SO2。
實(shí)施這類方法的一個(gè)亞組的優(yōu)選化合物包括由式(Ⅲ)代表的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、結(jié)晶或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物 其中t、Y1、R2、R3和R4如在式(Ⅰ)化合物方面所敘述的，Y2為(CH2)q、HC=CH或乙炔基，且q為0、1或2，R1選自可選取代的芳基和可選取代的雜芳基；X1為C=O、C=S或(CH2)n；其中n為0、1或2；而Z為H或OR14，其中R14為H、(CH2)m-R8或C(O)-(CH2)r-R8；m為1、2、3或4；r為0、1、2或3；R8為CH2N(R9)2、CH2N(R9)3L或CO2R9；其中每個(gè)R9獨(dú)立選自H或烷基；而L為相反離子。
實(shí)施這類方法的另一個(gè)亞組的優(yōu)選化合物包括由式(Ⅳ)代表的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、結(jié)晶或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物 其中t、R2、R3和R4如在式(Ⅰ)化合物方面所敘述的，q為0、1或2；R1為H或可選取代的芳基，選自苯基和萘基，前提是當(dāng)q=0時(shí)，則R1不能為H；X1為C=O或(CH2)n；Z為H或OH；其中n為0、1或2；而Y1為CH=CH、乙炔基或(CH2)p，其中p為0、1、2或3。
實(shí)施這類方法的一個(gè)亞組的特別優(yōu)選化合物包括由式(Ⅴ)代表的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、結(jié)晶或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物 其中R2、R3和R4如在式(Ⅰ)化合物方面所敘述的(R3最好為H)，其中R1為可選取代的芳基，選自苯基和萘基；Z為H或OH；X1為C=O或(CH2)n；其中n為0、1或2；而Y1為CH=CH、乙炔基或(CH2)p，其中p為0、1、2或3。
在以上結(jié)構(gòu)式中，在以上式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)中，R1和R2最好是于生理pH下非離子化的部分。在本發(fā)明的優(yōu)選方面，R2選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基、Ra-O-和RbRc-N-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基，而Rc選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；R3和R4獨(dú)立選自H、烷基、可選取代的芳基或可選取代的雜環(huán)基。按照本發(fā)明的化合物尤其涉及式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)的那些化合物，前提是當(dāng)R1為可選取代的芳基時(shí)，則所述可選取代的芳基不是二烷氧基苯基，尤其不是3，4-二烷氧基苯基。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是具有先前鑒定的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)(其中A和B為氫)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)、但具有連接至按照以下代表性式(Ⅵ)的核心結(jié)構(gòu)的飽和環(huán)的取代基立體化學(xué)構(gòu)型的那些化合物 本發(fā)明的另外的優(yōu)選化合物是具有以上式(Ⅲ)和(Ⅴ)中取向的環(huán)取代基的式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅳ)和(Ⅵ)化合物。
此中單獨(dú)或結(jié)合使用的術(shù)語“烷基”是指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。所述烷基最好為“C1-6烷基”或“低級(jí)烷基”，是指含有1-6個(gè)碳原子的這類基團(tuán)，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
此中單獨(dú)或結(jié)合使用的相關(guān)術(shù)語“亞烷基”是指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和二價(jià)烴基。所述亞烷基最好為“C1-6亞烷基”或“低級(jí)亞烷基”，是指含有1-6個(gè)碳原子的這類基團(tuán)，諸如亞甲基、亞乙基、正亞丙基、異亞丙基、正亞丁基、異亞丁基、仲亞丁基、叔亞丁基等。
此中單獨(dú)或結(jié)合使用的術(shù)語“烷氧基”是指含有1-10個(gè)碳原子、通過一個(gè)-O-鍵共價(jià)連接至母體分子的直鏈或支鏈烷基，術(shù)語“C1-6烷氧基”和“低級(jí)烷氧基”是指含有1-6個(gè)碳原子的這類基團(tuán)，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等基團(tuán)。
術(shù)語“烷氧基烷基”是指用烷氧基取代的烷基。
術(shù)語“鹵代烷基”是用一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基，最好是取代的低級(jí)烷基，最好是用1-3個(gè)鹵素原子取代的C1-C4烷基。鹵代烷基的一個(gè)實(shí)例是三氟甲基。
此中單獨(dú)的或結(jié)合使用的術(shù)語“烷酰基”是指得自鏈烷羧酸、特別是低級(jí)鏈烷羧酸的?；?，包括諸如乙?；?、丙酰基、丁?；?、戊?；?-甲基戊?；膶?shí)例。
術(shù)語“氨羰基”是指氨基取代的羰基(氨基甲?；蚣柞０?，其中所述氨基可以是伯、仲氨基(一取代的氨基)或叔氨基(二取代的氨基)，最好是具有作為低級(jí)烷基的取代基的氨基。
術(shù)語“碳環(huán)烷基”是指穩(wěn)定的、3-15個(gè)碳原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)、橋連單環(huán)、雙環(huán)和螺環(huán)烴基，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、環(huán)庚基、雙環(huán)己基、雙環(huán)辛基、雙環(huán)壬基、螺壬基和螺癸基。當(dāng)此中涉及“碳環(huán)烷基”時(shí)，術(shù)語“可選取代的”表示所述碳環(huán)烷基可以在一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)位置上被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代烷基(最好是低級(jí)烷基)、芳烷基、烷氧基(最好是低級(jí)烷氧基)、硝基、單烷基氨基(最好是低級(jí)烷基氨基)、二烷基氨基(最好是二[低級(jí)]烷基氨基)、氰基、鹵代、鹵代烷基(最好是三氟甲基)、烷?；?、氨羰基、單烷基氨羰基、二烷基氨羰基、烷基酰氨基(最好是低級(jí)烷基酰氨基)、烷氧基烷基(最好是低級(jí)烷氧基[低級(jí)]烷基)、烷氧羰基(最好是低級(jí)烷氧羰基)、烷基羰基氧基(最好是低級(jí)烷基羰基氧基)和芳基(最好是苯基)，所述芳基可選地被鹵代、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基取代。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)基”是指含有碳原子和選自氮、硫和／或氧的其它原子的、穩(wěn)定的飽和或部分不飽和的單環(huán)、橋連單環(huán)、雙環(huán)和螺環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)基最好是由碳原子組成并含有1、2或3個(gè)雜原子的5或6元單環(huán)或8-11元雙環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和／或硫。當(dāng)此中涉及“雜環(huán)基”時(shí)，術(shù)語“可選取代的”表明所述雜環(huán)基可以在一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)位置上被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代烷基(最好是低級(jí)烷基)、芳烷基、烷氧基(最好是低級(jí)烷氧基)、硝基、單烷基氨基(最好是低級(jí)烷基氨基)、二烷基氨基(最好是二[低級(jí)]烷基氨基)、氰基、鹵代、鹵代烷基(最好是三氟甲基)、烷?；?、氨羰基、單烷基氨羰基、二烷基氨羰基、烷基酰氨基(最好是低級(jí)烷基酰氨基)、烷氧基烷基(最好是低級(jí)烷氧基[低級(jí)]烷基)、烷氧羰基(最好是低級(jí)烷氧羰基)、烷基羰基氧基(最好是低級(jí)烷基羰基氧基)和芳基(最好是苯基)，所述芳基可選地被鹵代、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基取代。這類雜環(huán)基的實(shí)例為異噁唑基、咪唑啉基、噻唑啉基、咪唑烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡喃基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基和三唑基。所述雜環(huán)基可以通過一個(gè)碳原子或所述雜環(huán)基的任一雜原子連接至母體結(jié)構(gòu)，這導(dǎo)致穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”是指含有碳原子和選自氮、硫和／或氧的其它原子的、穩(wěn)定的芳族單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)。雜芳基最好是由碳原子組成并含有1、2或3個(gè)雜原子的5或6元單環(huán)(可選地苯并稠合)或8-11元雙環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和／或硫。當(dāng)此中涉及“雜芳基”時(shí)，術(shù)語“可選取代的”表明所述雜芳基可以在一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)位置上被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代烷基(最好是低級(jí)烷基)、芳烷基、烷氧基(最好是低級(jí)烷氧基)、硝基、單烷基氨基(最好是低級(jí)烷基氨基)、二烷基氨基(最好是二[低級(jí)]烷基氨基)、氰基、鹵代、鹵代烷基(最好是三氟甲基)、烷?；濒驶?、單烷基氨羰基、二烷基氨羰基、烷基酰氨基(最好是低級(jí)烷基酰氨基)、烷氧基烷基(最好是低級(jí)烷氧基[低級(jí)]烷基)、烷氧羰基(最好是低級(jí)烷氧羰基)、烷基羰基氧基(最好是低級(jí)烷基羰基氧基)和芳基(最好是苯基)，所述芳基可選地被鹵代、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基取代。這類雜芳基的實(shí)例為異噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡唑基、噠嗪基、呋咱基和噻吩基。所述雜芳基可以通過一個(gè)碳原子或所述雜芳基的任一雜原子連接至母體結(jié)構(gòu)，這導(dǎo)致穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
本文所用的術(shù)語“雜芳烷基”是指其中一個(gè)氫原子被如上定義的一個(gè)雜芳基取代的如上所述的低級(jí)烷基。當(dāng)此中涉及“雜芳烷基”時(shí)，術(shù)語“可選取代的”表明所述雜芳基可以在一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)位置上被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代烷基(最好是低級(jí)烷基)、芳烷基、烷氧基(最好是低級(jí)烷氧基)、硝基、單烷基氨基(最好是低級(jí)烷基氨基)、二烷基氨基(最好是二[低級(jí)]烷基氨基)、氰基、鹵代、鹵代烷基(最好是三氟甲基)、烷?；?、氨羰基、單烷基氨羰基、二烷基氨羰基、烷基酰氨基(最好是低級(jí)烷基酰氨基)、烷氧基烷基(最好是低級(jí)烷氧基[低級(jí)]烷基)、烷氧羰基(最好是低級(jí)烷氧羰基)、烷基羰基氧基(最好是低級(jí)烷基羰基氧基)和芳基(最好是苯基)，所述芳基可選地被鹵代、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基取代。這類雜芳烷基的實(shí)例為2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、3-吡啶基乙基和4-嘧啶基甲基。
先前鑒定的鉀通道抑制劑化合物中的末端R1和R2的可選取代的雜環(huán)基和雜芳基的具體化學(xué)性質(zhì)并不是嚴(yán)格要求的，如上所述設(shè)想了種類繁多的取代基。選擇所述雜環(huán)基和雜芳基的取代基，使得包括所述取代的雜環(huán)基和雜芳基在內(nèi)的碳原子和雜原子的總數(shù)不多于約25。
本文所用的鑒定取代基部分的術(shù)語“鹵代”和“鹵素”表示氟、氯、溴或碘，最好是氯或氟。
當(dāng)單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，術(shù)語“芳基”是指未取代的或可選取代的單環(huán)或雙環(huán)芳族烴環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選任選取代的苯基或萘基。所述芳基可以在一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)位置上被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代烷基(最好是低級(jí)烷基)、芳烷基、烷氧基(最好是低級(jí)烷氧基)、硝基、單烷基氨基(最好是低級(jí)烷基氨基)、二烷基氨基(最好是二[低級(jí)]烷基氨基)、氰基、鹵代、鹵代烷基(最好是三氟甲基)、烷酰基、氨羰基、單烷基氨羰基、二烷基氨羰基、烷基酰氨基(最好是低級(jí)烷基酰氨基)、烷氧基烷基(最好是低級(jí)烷氧基[低級(jí)]烷基)、烷氧羰基(最好是低級(jí)烷氧羰基)、烷基羰基氧基(最好是低級(jí)烷基羰基氧基)和芳基(最好是苯基)，所述芳基可選地被鹵代、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基取代。所述芳基最好是用至多4個(gè)、通常用一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)優(yōu)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基以及氰基、三氟甲基或鹵代。
單獨(dú)或結(jié)合的術(shù)語“芳烷基”是指其中一個(gè)氫原子被如上定義的一個(gè)芳基取代的如上所述的低級(jí)烷基，包括芐基和α-苯乙基。所述芳烷基可以在一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)位置上被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代烷基(最好是低級(jí)烷基)、芳烷基、烷氧基(最好是低級(jí)烷氧基)、硝基、單烷基氨基(最好是低級(jí)烷基氨基)、二烷基氨基(最好是二[低級(jí)]烷基氨基)、氰基、鹵代、鹵代烷基(最好是三氟甲基)、烷?；濒驶?、單烷基氨羰基、二烷基氨羰基、烷基酰氨基(最好是低級(jí)烷基酰氨基)、烷氧基烷基(最好是低級(jí)烷氧基[低級(jí)]烷基)、烷氧羰基(最好是低級(jí)烷氧羰基)、烷基羰基氧基(最好是低級(jí)烷基羰基氧基)和芳基(最好是苯基)，所述芳基可選地被鹵代、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基取代。
單獨(dú)或結(jié)合的術(shù)語“烷氧羰基”是指式-C(O)-烷氧基的基團(tuán)，其中烷氧基如上定義。
單獨(dú)或結(jié)合的術(shù)語“烷基羰基氧基”是指式-O-C(O)-烷基的基團(tuán)，其中烷基如上定義。
術(shù)語“鏈烯基”是指2-7個(gè)碳、含一個(gè)或多個(gè)雙鍵、最好一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基的實(shí)例包括亞乙烯基、亞丙烯基、1，3-丁二烯基和1，3，5-己三烯基。
術(shù)語“取代基的氨基”是指式NZ’Z”的基團(tuán)，其中Z’為H、烷基、碳環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳烷基或雜環(huán)基(亞烷基)，而Z”為H、烷基、碳環(huán)烷基、或用羧酸或羧酸酯進(jìn)一步取代的芳基，前提是當(dāng)Z’為H時(shí)，則Z”不是H，或Z’和Z”與連接它們的氮原子一起為1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮雜基、4-嗎啉基、4-硫雜嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳烷基-1-哌嗪基，每個(gè)可選地用烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代、芳基或羥基取代。
本文所用的術(shù)語“治療”描述對(duì)患有病癥、疾病或失調(diào)的的患者的治療或護(hù)理，為此給予本發(fā)明的化合物改變鉀通道作用或活性，以預(yù)防與所述病癥、疾病或失調(diào)有關(guān)的癥狀或并發(fā)癥的發(fā)生，緩解由所述病癥、疾病或失調(diào)引起的癥狀或并發(fā)癥，或消除所述病癥、疾病或失調(diào)。
人們會(huì)認(rèn)識(shí)到，在本發(fā)明范圍內(nèi)的所述化合物中可以有一個(gè)或兩個(gè)手性中心，因此這類化合物將以各種立體異構(gòu)體形式存在。申請人計(jì)劃在本發(fā)明范圍內(nèi)包括所有各種立體異構(gòu)體，本文稱為“藥學(xué)上可接受的立體異構(gòu)體”。因此，本發(fā)明將包括式Ⅰ-Ⅳ化合物的順式和反式異構(gòu)體和相應(yīng)的對(duì)映體。盡管所述化合物可以以外消選體制備并可以方便地照原樣使用，但如果需要也可以用已知技術(shù)分離或優(yōu)先合成各種對(duì)映體。這類外消選體和各種對(duì)映體及其混合物將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明也包括式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物的藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、結(jié)晶或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物。通過分別使羥基或氨基官能團(tuán)與藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸諸如以下鑒定的有機(jī)酸反應(yīng)，可以制備藥學(xué)上可接受的酯和酰胺。前體藥物是已經(jīng)被化學(xué)改性的藥物，可以在其作用部位無生物活性，但通過一種或多種酶或其它體內(nèi)過程降解或改性為母體生物活性形式。一般而言，前體藥物的藥代動(dòng)力學(xué)類型不同于母體藥物，使得例如它更容易通過粘膜上皮而被吸收，它的鹽形成更好或溶解性更好和／或它的系統(tǒng)穩(wěn)定性更好(例如血漿半衰期增加)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，產(chǎn)生前體藥物的母體藥物的化學(xué)改性包括(1)對(duì)酯酶或脂酶切割敏感的末端酯或酰胺衍生物；(2)可以被特異性或非特異性蛋白酶識(shí)別的末端肽；或(3)通過膜選擇引起所述前體藥物在作用部分積累的衍生物，以及以上技術(shù)的組合。選擇和制備前體藥物衍生物的常規(guī)方法描述于H．Bundgaard，Design of Prodrugs，(1985)。本領(lǐng)域技術(shù)人員在前體藥物制備方面是相當(dāng)精通的，并且熟知其意義。
本發(fā)明的化合物可以其純形式或衍生自無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的鹽形式使用?？梢杂靡孕纬杀景l(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的實(shí)例包括諸如鹽酸、硫酸和磷酸的無機(jī)酸，以及諸如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸的有機(jī)酸。因此這些鹽包括但不限于以下乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。
此外，所述堿性含氮基團(tuán)可以用諸如以下的試劑季銨化低級(jí)烷基鹵，諸如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；芳烷基鹵，諸如芐基溴和苯乙基溴和其它鹵化物。一般由此獲得水溶性或油溶性或可分散的產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽也可以以各種溶劑合物存在，諸如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等的溶劑合物。也可以制備這類溶劑合物的混合物。這類溶劑合物屬于本發(fā)明范圍。
本領(lǐng)域技術(shù)人員采用常規(guī)試驗(yàn)，諸如以下實(shí)施例中描述的方法和技術(shù)，可以容易地評(píng)定本發(fā)明化合物的鉀通道抑制活性的藥理學(xué)類型。評(píng)價(jià)特定化合物活性的測定可以使用被穩(wěn)定轉(zhuǎn)染以表達(dá)特定鉀通道的細(xì)胞以及首次用于實(shí)驗(yàn)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞。具體地說，將已經(jīng)用電壓依賴性熒光染料諸如雙-(1，3-二丁基巴比土酸)三次甲基氧雜菁處理的、穩(wěn)定轉(zhuǎn)染表達(dá)特定鉀通道的細(xì)胞，用以測定可以與已知抑制劑相比較的鉀通道抑制劑化合物的抑制活性?；蛘撸每蓹z測的種類諸如86Rb激活這類細(xì)胞，然后在適用于激活所述鉀通道的不同條件下用特定化合物攻擊，以評(píng)估所述化合物的鉀抑制活性。采用分離的哺乳動(dòng)物細(xì)胞以及全細(xì)胞形式的已知的膜片鉗技術(shù)(Hamill等，Pflugers Archiv39185，1981)，也可以確定化合物的鉀通道抑制活性。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易使用這些技術(shù)和其它已知技術(shù)，來評(píng)估本發(fā)明的鉀通道抑制劑化合物的活性水平。
可以通過多種途徑，包括經(jīng)口、胃腸外、舌下、鼻內(nèi)、吸入噴霧劑、直腸或局部途徑，以根據(jù)需要將含有常規(guī)無毒藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑和溶媒的劑量單位制劑，給予本發(fā)明的化合物。本文所用的術(shù)語胃腸外包括皮下注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射、心內(nèi)注射或輸注技術(shù)。局部給藥也可以包括使用經(jīng)皮給藥，諸如經(jīng)皮貼劑或離子電滲療法裝置。
可以按照已知技術(shù)，采用合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑，配制注射制劑例如無菌注射水性或油脂性懸浮液。所述無菌注射制劑也可以是無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射液或懸浮液，諸如1，2-丙二醇中的溶液。在可以使用的可接受的溶媒或溶劑中有水、Ringer溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌固定油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，諸如油酸的脂肪酸可用于注射液的制備。
通過將所述藥物與在常溫下為固體而在直腸溫度下為液體的合適的無刺激賦形劑諸如可可脂和聚乙二醇混合，可以制備用于直腸給予所述藥物的栓劑，因此栓劑將熔化于直腸并釋放所述藥物。
用于口服的固體劑型可以包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，所述活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑諸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。這類劑型也可以如通常的作法，包含惰性稀釋劑以外的其它物質(zhì)，例如潤滑劑如硬脂酸鎂。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以包含緩沖劑。片劑和丸劑可以另外備有腸衣。
用于口服的液體劑型可以包括含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑諸如水的藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。這類組合物也可以包含輔助劑諸如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑以及甜味劑、調(diào)味劑和香料。
本發(fā)明的化合物也可以以脂質(zhì)體形式給予。正如本領(lǐng)域已知的，脂質(zhì)體一般得自于磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體以分散于水性介質(zhì)中的單層或多層水合液體晶體形成。任何無毒的生理上可接受和可代謝的、能夠形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)均可以使用。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明化合物除含有本發(fā)明化合物外，還可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)是天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的，參見例如Prescott編輯，Methods in Cell Biology，第ⅩⅣ卷，Acedemic Press，New York，N．Y．(1976)，第33頁，以及下列等等。
為了從不太優(yōu)選的化合物中選擇優(yōu)選的化合物，人們使用例如在下文副標(biāo)題生物測定中詳述的體外測定。通常，優(yōu)選化合物在所述體外測定中，在約10nM至約1μM范圍的濃度下產(chǎn)生半最大阻斷活性。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，對(duì)于任何給定的藥物，將憑經(jīng)驗(yàn)確定最終和最佳的劑量和給藥方案。
以單劑量或分次劑量給予宿主的總?cè)談┝靠梢詾槔缑咳?．001-100mg活性組分／kg體重，更常用0．01-10mg／kg／天。劑量單位組合物可以含有其幾分之一的量以構(gòu)成所述日劑量。預(yù)期活性組分的治療有效血清濃度為10nM-l0μM(5ng／ml-5μg／ml)。
可以與載體物質(zhì)混合以產(chǎn)生單劑量形式的活性組分的量將根據(jù)所治療的宿主和具體的給藥模式而變化。
然而，任何特定患者的具體劑量水平將根據(jù)多種因素而變化，所述因素包括所用的具體化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄速率、是否聯(lián)合使用藥物以及特定疾病的嚴(yán)重程度。
在下面的實(shí)施例中更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。這些實(shí)施例用以說明本發(fā)明，不是限制本發(fā)明。除非另有說明，否則所有的份數(shù)和百分比標(biāo)準(zhǔn)均基于重量，而所有的溫度均以攝氏度表示。本發(fā)明的范圍不能解釋為僅由以下實(shí)施例構(gòu)成。實(shí)施例除非另有說明，否則所有溶劑和試劑均購自商業(yè)供應(yīng)商并且不用進(jìn)一步純化而使用。分析型薄層層析(TLC)在Whatman Inc．的60硅膠板(厚度為0．25mm)上進(jìn)行。在UV燈下或用KMnO4／KOH、茚三酮或Hanessian溶液顯色而顯現(xiàn)化合物。用Selectro Scientific的硅膠(粒子大小為32-63)進(jìn)行快速層析。分別于300MHz和75．5MHz下記錄1HNMR和13C NMR譜?；衔锏闹苽浒凑找韵轮苽渲嘘P(guān)于四氫萘所述的幾個(gè)連續(xù)步驟，可以制備四氫萘(1，2，3，4-四氫化萘)和苯并環(huán)庚烷、可用作按照本發(fā)明的鉀通道抑制劑的以上式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物。
制備17-硝基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚(naphthalenol)的合成該制備表明將硝基四氫萘酮還原可以產(chǎn)生相應(yīng)的醇。 將7-硝基-1-四氫萘酮(10．14g，0．053mol)在MeOH(600ml)中的懸浮液冷卻至0℃并用NaBH4(4．25g，0．11mol，2．1當(dāng)量)處理。通過將1-四氫萘酮硝化，將所需產(chǎn)物與少量的副產(chǎn)物組分分離，可以獲得硝基四氫萘酮。反應(yīng)混合物幾乎立即變?yōu)榫?。?℃攪拌30分鐘后，加入2N HCl(100ml)并再繼續(xù)攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物(約150ml)，并用二氯甲烷(200ml)和水(100ml)稀釋。分離水層并用額外的二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)、過濾并減壓濃縮為7-硝基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚白色固體(10．13g，99％)，該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。Rf(硅膠)0．50(40％己烷40％二氯甲烷20％EtOAc)；1H NMR(300MHZ，CDCl3)8．29(d，J=2．1Hz，1H)，7．97(dd，J=2和8．1Hz，1H)，7．21(d，J=8．1Hz，1H)，4．80-4．77(m，1H)， 2．94-2．73(m，2H)， 2．47(d，J=6．0Hz，1H)， 2．12-1．93(m，2H)，1．90-1．74(m，2H)；13C NMR(75MHZ，CDCl3)146．5，145．1，140．6，129．9，123．6，122．2，67．8，31．9，29．3，18．6。
制備27-硝基-3，4-二氫萘的合成該制備描述使制備1的醇產(chǎn)物經(jīng)過酸催化的脫水產(chǎn)生相應(yīng)的tetralene。 將7-硝基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚(10．13g，0．053mol)(得自制備1)在TsOH-H2O(1．72g，0．009mol，0．2當(dāng)量)存在下，在甲苯(150ml)中于100℃加熱2小時(shí)。減壓除去溶劑，殘留物用EtOAc(150ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)處理。分離水層并用額外的EtOAc(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)、過濾并減壓濃縮，得到7-硝基-3，4-二氫萘褐色油狀物(9．18g，100％)，該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。Rf(硅膠)0．79(70％己烷30％EtOAc)；1H NMR(300MHZ，CDCl3)7．95(dd，J=2．4和8．1Hz，1H)，7．83(d，J=2．4Hz，1H)，7．21(d，J=8．1Hz，1H)，6．50(d，J=6．50Hz，1H)，6．18(dt，J=4．5和9．6Hz，2H)，2．88(t，J=8．4Hz，2H)，2．40-2．34(m，2H)；13C NMR(75MHZ，CDCl3)147．1，143．1，135．3，131．4，128．2，126．5，121．8，120．3，27．4，22．5。
制備31，2-環(huán)氧-7-硝基-3，4-二氫萘的合成在該制備中，將制備2的tetralene中的雙鍵氧化，得到相應(yīng)的環(huán)氧化物。 將7-硝基-3，4-二氫萘(9．18g，0．052mol)(得自制備2)的二氯甲烷(600ml)溶液冷卻至0℃并用57-58％m-CPBA(13．86g，約0．056mol，約1．1當(dāng)量)處理。將反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)，緩慢溫至室溫?；旌衔镉锰妓釟溻c水溶液(300ml)處理并分離有機(jī)層。有機(jī)層用額外的碳酸氫鈉水溶液萃取，用氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)、過濾并減壓濃縮，得到1，2-環(huán)氧-7-硝基-3，4-二氫萘白色固體(9．94，100％)，該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。Rf(硅膠)0．56(70％己烷30％EtOAc)；1H NMR(300MHZ，CDCl3)8．24(s，1H)，8．08(dd，J=1．8和8．1Hz，1H)，7．23(d，J=8．1Hz，1H)，3．92(d，J=4．2Hz，1H)，3．77(s，1H)，2．87-2．62(m，2H)，2．47(dd，J=6．6和14．4 Hz，1H)，1．78(dt，J=5．7和14．1Hz，1H)；13C NMR(75MHZ，CDCl3)146．5，144．7，134．5，129．4，124．4，123．4，54．7，51．8，24．5，21．0 。
制備4反式-1-氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚的合成在該制備中，使所述環(huán)氧化物與氫氧化銨反應(yīng)，得到相應(yīng)的氨基醇。 將1，2-環(huán)氧-7-硝基-3，4-二氫萘(10．84g，0．057mol)(得自制備3)在THF(50ml)和EtOH(50ml)的溶液加熱至40℃，在1小時(shí)內(nèi)滴加NH4OH(60ml)。加入完成后，將溫度升至60℃，將反應(yīng)物攪拌24小時(shí)。加入另外50ml NH4OH并將反應(yīng)物再攪拌24小時(shí)。減壓除去溶劑得到褐色粉末(10．73g)，將其于40℃高度真空下干燥48小時(shí)。反式-1-氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于以下的兩種制備中。
制備5如合成產(chǎn)生反式-N-(芐基)-1-氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚所述的仲胺的一般合成在該制備中，使所述氨基醇與醛反應(yīng)以將R’部分連接至氨基，其中R’相當(dāng)于式(Ⅰ)中定義的R3。 在還原氨基化條件下，使所述氨基醇在合適的溶劑中與所述醛反應(yīng)。可以在其中進(jìn)行反應(yīng)的合適的溶劑包括冰乙酸、MeOH或1，2-二氯乙烷。合適的還原劑包括三乙酸基硼氫鈉、氰基硼氫鈉或硼氫化鈉。
將反式-1-氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚(0．58g，2．8mol)(得自制備4)的冰乙酸溶液用苯甲醛(0．31ml；3．0mmol，1．1當(dāng)量)處理，然后用三乙酸基硼氫鈉(0．82g，3．9mmol，1．4當(dāng)量)處理。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc(50ml)稀釋，并通過加入1NNaOH將pH調(diào)至pH=9。分離有機(jī)層，用氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，過濾，干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，得到反式-N-(芐基)-1-氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚(0．37g，44％)。Rf(硅膠)0．58(60％EtOAc20％己烷20％二氯甲烷)；1H NMR(300MHz，d6-丙酮)8．38(d，J=2．1Hz，1H)，7．96(dd，J=2．1和8．7Hz，1H)，7．43(d，J=7．2Hz，2H)，7．35-7．30(m，3H)，7．25-7．20(m，1H)，4．20-4．14(m，1H)，3．93(d，J=13．5Hz，1H)，3．81(s，1H)，3．80(d，J=6Hz，1H)，3．77(d，J=13．5Hz，1H)，3．07-2．84(m，2H)，2．27-2．17(m，1H)，1．97-1．96(m，1H)；13C NMR(75MHz，d6-丙酮)146．5，145．6，141．3，139．8，129．6，128．3(兩個(gè)碳)，128．2(兩個(gè)碳)，126．8，124．2，121．1，67．2，61．9，49．8，27．5，26．3。
制備6如反式-N-(4-乙基苯磺酰基)-1-氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚的合成所述合成磺酰胺的通用方法當(dāng)制備4或5的氨基醇可以可選地用通常用以封閉或保護(hù)所述氨基(-NH2)和／或所述羥基(-OH)官能性的常規(guī)保護(hù)基保護(hù)，而使母體化合物上的其它官能團(tuán)反應(yīng)時(shí)，該(和隨后的)制備表明，不用任何保護(hù)基而使所述氨基醇直接反應(yīng)是可能的。
在該制備中，使所述氨基醇與磺酰氯反應(yīng)以將R’-SO2-部分連接至所述氨基，其中R’相當(dāng)于式(Ⅰ)和其它地方中定義的R1-Y2。在合適的溶劑中，使所述氨基醇與所述磺酰氯(R’SO2Cl)或磺酰酐在酸清除劑存在下反應(yīng)。可以在其中進(jìn)行該反應(yīng)的合適的溶劑包括二氯甲烷、DMF和四氫呋喃。合適的酸清除劑包括三乙胺和吡啶。 將反式-1-氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚(0．91g，4．37mmol)(得自制備4)的THF(20ml)溶液冷卻至0℃并用DMAP(0．010g，0．082mmol，0．02當(dāng)量)、NEt3(0．90ml，6．46mmol，1．5當(dāng)量)和4-乙基苯磺酰氯(1．05g，5．13mmol，1．2當(dāng)量)處理。于0℃15分鐘后，將反應(yīng)物溫至室溫，并再攪拌24小時(shí)。減壓除去溶劑，殘留物用EtOAc(150ml)和20％濃鹽酸水溶液(50ml)處理。分離有機(jī)層，用氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，過濾，干燥(硫酸鈉)并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，得到反式-N-(4-乙基苯磺?；?-1-氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚黃褐色固體(1．10g，67％)。Rf(硅膠)0．67(60％EtOAc20％己烷20％二氯甲烷)；1H NMR(300MHZ，CDCl3)7．93(d，J=2．1Hz，1H)，7．89(d，J=8．4Hz，2H)，7．44(d，J=8．4Hz，2H)，7．40(d，J=2．1Hz，1H)，7．20(d，J=8．7Hz，1H)，5．21(d，J=8．1Hz，1H)，4．28(t，J=7．8Hz，1H)，4．07-4．04(m，1H)，3．03(d，J=2．7Hz，1H)，2．98-2．88(m，2H)，2．77(q，J=7．5Hz，2H)，2．51-2．16(m，1H)，1．29(t，J=7．5Hz，3H)；13C NMR(75MHZ，CDCl3)150．7，146．5144．7，136．9，135．7，129．7，129．1(兩個(gè)碳)，127．1(兩個(gè)碳)，123．8，122．3，70．4，58．4，28．6，27．1，26．3，14．7 。
制備7如反式-N1-(4-乙基苯磺酰基)-1，7-二氨基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚的合成所述還原芳族硝基官能度的通用方法在該制備中將制備6的磺酰化產(chǎn)物還原，得到相應(yīng)的苯胺。 將反式-N-(4-乙基苯磺酰基)-1-氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚(0．96g，2．6mmol)(得自制備6)在THF(15ml)和MeOH(10ml)中的溶液冷卻至0℃并用NaBH4(0．46g，12．2mmol，4．7當(dāng)量)處理，然后立即用NiCl2(0．15g，1．2mmol，0．5當(dāng)量)處理。于0℃15分鐘后，讓反應(yīng)物溫至室溫，并再攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑，留下黑色殘留物，將其用EtOAc(100ml)和氯化鈉水溶液(100ml)處理。分離水層，用另外的EtOAc(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)、過濾并減壓濃縮，得到反式-N1-(4-乙基苯磺?；?-1，7-二氨基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚黃褐色固體(0．79g，89％)，該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。Rf(硅膠)0．43(60％EtOAc20％己烷20％二氯甲烷)；1H NMR(300MHZ，d4-MeOH)7．86(d，J=8．4Hz，2H)，7．45(d，J=8．4Hz，2H)，6．80(d，J=8．1Hz，1H)，6．55(dd，J=2．4和8．4Hz，1H)，6．03(d，J=1．8Hz，1H)，4．10(d，J=4．8Hz，1H)，3．92-3．88(m，1H)，2．81-2．71(m，3H)，2．60-2．51(m，1H)，2．06-1．96(m，1H)，1．81-1．73(m，1H)，1．30(t，J=7．5Hz，3H)；13C NMR(75MHZ，d6-DMSO)148．8，146．8，140．8，135．5，129．1，128．8，127．1，124．5，115．5，114．5，68．4，57．1，28．4，25．9，23．4，15．5。
制備8反式-N1-(4-乙基苯磺酰基)-N7-(4-三氟甲氧基芐基)-1，7-二氨基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚的合成在該制備中，取代制備7的苯胺產(chǎn)物上的氨基。 將反式-N1-(4-乙基苯磺酰基)-1，7-二氨基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚(0．049g，0．14mmol)(得自制備6)的無水DMF(2ml)溶液用碳酸鉀(0．040g，0．29mmol，2．1當(dāng)量)和18-冠-6(0．060g，0．23mmol，1．6當(dāng)量)處理，然后用4-三氟甲氧基芐基溴(30μM，0．19mmol；1．3當(dāng)量)處理。將反應(yīng)混合物加熱至60℃并將其攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc(10ml)和1N HCl(20ml)稀釋。分離有機(jī)層，用額外的1N HCl(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)、過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，得到反式-N1-(4-乙基苯磺?；?-N7-(4-三氟甲氧基芐基)-1，7-二氨基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚白色固體(0．035g，48％)。Rf(硅膠)0．54(30％EtOAc40％己烷30％二氯甲烷)；1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)7．84(d，J=7．8Hz，1H)，7．77(d，J=8．1Hz，2H)，7．39(d，J=6．0Hz， 2H)，7．36(d，J=6．0Hz，2h)，7．28(d，J=8．4Hz，2H)，6．70(d，J=8．4Hz，1H)，6．39(dd，J2．1和8．4Hz，1H)，6．03(d，J=1．8Hz，1H)，5．89(t，J=6．0Hz，1H)，4．68(d，J=3．3Hz，1H)，4．03-3．88(m，3H)，3．68(d，J=3．3Hz，1H)，2．58(q，J=7．5Hz，2H)，2．64-2．57(m，1H)，2．39-2．30(m，1H)，1．91-1．81(m，1H)，1．60-1．54(m，1H)，1．12(t，J=7．5Hz，3H)；13C NMR(75MHZ，d6-DMSO)148．8，147．7，146．9，140．5，140．4，135．3，129．7，129．3，128．8，127．2，124．9，121．4，113．5，113．0，68．8，57．0，46．2，28．3，25．6，23．2，15．3 。
制備9反式-N1-(4-正丙基苯磺酰基)-N7-(苯乙烯基氨基甲?；?-1，7-二氨基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚的合成在該制備中，例如用其中R相當(dāng)于式(Ⅰ)和其它地方中定義的R2-Y1而X1為C=O的RCOCl，將制備7的苯胺的類似苯胺酰化，以將取代基連接至所述氨基。 將反式-N1-(4-正丙基苯磺酰基)-1，7-二氨基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚(0．076g，0．21mmol)的無水DMF(2ml)溶液冷卻至0℃并用NEt3(30μl，0．22mmol，1當(dāng)量)處理，然后用肉桂酰氯(0．049g，0．29mmol，1．4當(dāng)量)處理。于0℃15分鐘后，讓反應(yīng)物溫至室溫并再攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc(15ml)和1N HCl(20ml)稀釋。分離有機(jī)層，用額外的1N HCl(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)、過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，得到反式-N1-(4-正丙基苯磺酰基)-N7-(苯乙烯基氨基甲?；?-1，7-二氨基-1，2，3，4-四氫-2-萘酚白色固體(0．061g，59％)。Rf(硅膠)0．61(60％EtOAc20％己烷20％二氯甲烷)；1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)10．06(s，1H)，7．96(d，J=8．1Hz，1H)，7．76(d，J=8．4Hz，2H)，7．62-7．53(m，4H)，7．46-7．39(m，5H)，7．04(d，J=8．4Hz，1H)，6．82(d，J=15．6Hz，1H)，4．81(d，J=3．0Hz，1H)，4．16(d，J=4．1Hz，1H)，3．61(d，J=2．7Hz，1H)，2．76-2．66(m，1H)，2．61(t，J=7．5Hz，2H)，2．58-2．50(m，1H)，2．00-1．85(m，1H)，1．60-1．53(m，3H)，0．85(t，J=7．5HZ，3H)；13C NMR(75MHZ，d6-DMSO)163．8，147．2，140．6，140．4，137．5，135．6，135．4，132．5，130．2，129．6(兩個(gè)碳)，129．4(兩個(gè)碳)，129．1，128．2(兩個(gè)碳)，126．9(兩個(gè)碳)，123．0，121．9，119．4，67．9，56．8，37．4，25．2，24．0，23．5，13．9。
當(dāng)在具體合成中使用保護(hù)基時(shí)，所用的保護(hù)基的種類不重要，只要衍生化-NH2或-OH基團(tuán)對(duì)隨后反應(yīng)的條件穩(wěn)定，并可以在合適的點(diǎn)被去除，而不破壞該分子的其余部分。關(guān)于氨基保護(hù)基，參見T．W．Greene和P．Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第7章(1991)。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是叔丁氧羰基(Boc)、苯鄰二甲酰亞胺、環(huán)烷基和芐氧羰基。關(guān)于羥基保護(hù)基參見T．W．Greene和P．Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2章(1991)。合適的“羥基保護(hù)基”包括其中一種通常用以封閉或保護(hù)所述羥基的羥基醚或酯衍生物，而反應(yīng)在化合物的其它官能團(tuán)上進(jìn)行。羥基保護(hù)基包括叔丁基二苯基甲硅烷氧基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷氧基(TBDMS)、三苯基甲基(三苯甲基)、一或二甲氧基三苯甲基或烷基酯或芳基酯。
采用制備1-9的原理和技術(shù)(以及可得自文獻(xiàn)諸如WO 98／04521和WO 98／36749中的方法)和合適的原材料，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是不言而喻的，可以合成多種屬于本發(fā)明范圍的其它化合物。在該方面，可以合成列于以下表1A、1B和1C中的化合物。
表1A 表1B 表1C 實(shí)施例生物測定86Rb流出量測定在96孔組織培養(yǎng)板中，使用人Kv1．5的cDNA(在pcDNA3載體中)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞在含有10％熱滅活胎牛血清和400μg／ml G418的MEMα中生長為鋪滿的單層。將細(xì)胞在含有1μCi／ml86Rb的生長培養(yǎng)基中培養(yǎng)過夜，以允許細(xì)胞內(nèi)攝入該同位素。在培養(yǎng)期結(jié)束時(shí)，吸出86Rb溶液，細(xì)胞用Earls平衡鹽溶液(EBSS)洗滌3次，該溶液含有(以mM計(jì))132NaCl、5．4KCl、1．8CaCl2、0．8mM MgCl2、10mMHEPES和5mM葡萄糖。然后將細(xì)胞于室溫下在100μl／孔EBSS或含測試化合物的EBSS中預(yù)溫育10分鐘。在該時(shí)期結(jié)束時(shí)，吸出各孔內(nèi)容物，然后每孔加入100μl含70mM KCl(用KCl取代NaCl)和該測試化合物的改進(jìn)的EBSS。用高濃度KCl將細(xì)胞去極化至激活Kv1．5通道的跨膜電位。在70mM KCl EBSS加測試化合物中溫育1分鐘后，取出溶液，將其置于96孔計(jì)數(shù)板的合適孔中以進(jìn)行分析。最后，每孔加入100μl0．1％十二烷基硫酸鈉的EBSS溶液以裂解細(xì)胞。然后取裂解液進(jìn)行分析，以測定86Rb的最終細(xì)胞含量。在Wallac Microbeta液閃計(jì)數(shù)器中通過Cerekov發(fā)射對(duì)樣品計(jì)數(shù)。流出量以86Rb初始細(xì)胞含量的百分比表示。
用該測定對(duì)表1A-C的選擇化合物的測試結(jié)果在表2(流出量)中以本發(fā)明化合物對(duì)通過在CHO中表達(dá)的Kv1．5鉀通道的86Rb流出抑制的效力進(jìn)行報(bào)告。電生理學(xué)研究用全細(xì)胞形式的膜片鉗技術(shù)(Hamill等，Pflugers Archiv 39185，1981)，電生理學(xué)記錄在穩(wěn)定表達(dá)Kv1．5鉀通道亞基的基因構(gòu)成物的中國倉鼠卵巢細(xì)胞中的鉀電流。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)制備表達(dá)Kv1．5的細(xì)胞系。將細(xì)胞以2×104細(xì)胞／蓋玻片的密度鋪于蓋玻片上并在24-48小時(shí)內(nèi)使用。用于電生理記錄的溶液如下。細(xì)胞外浴溶液(bathing solution)含有(以mM計(jì))132NaCl、5．4KCl、1．8CaCl2、0．8MgCl2、10HEPES和5葡萄糖，pH7．3。用于測定Kv1．5的電極吸管溶液(electrode pipette solution)含有(以mM計(jì))100KF、40KCl、5NaCl、2MgCl2、5mM EGTA、10mM HEPES和5葡萄糖，pH7．4，295mOsm。將蓋玻片置于倒置顯微鏡機(jī)械臺(tái)的小室(體積約200μl)中，灌注(2ml／min)細(xì)胞外記錄溶液。用位于距細(xì)胞約200μm的一系列窄孔徑玻璃毛細(xì)管(內(nèi)徑約100μm)施用藥物。
用該測定對(duì)表1A-C的選擇化合物的測試結(jié)果在表2(EP)中以本發(fā)明化合物抑制Kv1．5鉀電流的效力進(jìn)行報(bào)告。
表2 在以上說明中已經(jīng)描述了本發(fā)明的原理、優(yōu)選實(shí)施方案和操作模式。然而，此中計(jì)劃保護(hù)的本發(fā)明不能解釋為限于所公開的具體形式，因?yàn)樗鼈兪钦f明性的，而不是限制性的。本領(lǐng)域技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明精神的情況下可以進(jìn)行變化和修改。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠辨別以上所述方法中的變化和確定根據(jù)以上公開的制備和使用本發(fā)明化合物的內(nèi)容所作的合適改進(jìn)。
在以上具體說明中，使用以下縮寫標(biāo)識(shí)試劑或片段m-CPMA 間氯過苯甲酸THF 四氫呋喃TLC 薄層層析DMF 二甲基甲酰胺DMAP對(duì)二甲基氨基吡啶Me 甲基Et 乙基EtOH 乙醇MeOH 甲醇EtOAc 乙酸乙酯TsOH·H2O對(duì)甲苯磺酸·水NEt3三乙胺DMSO二甲基亞砜n-Pr 正丙基NMR 核磁共振MHz 兆赫茲Hz 赫茲CDCl3氯仿-dUV 紫外線Rf保留因數(shù)cat 催化
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物 其中t為1或2；A和B各為H，或合并在一起形成被取代的碳之間的鍵；R1為H、烷基，或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；前提是當(dāng)R1為可選取代的芳基時(shí)，則R1不是二烷氧基苯基；Y2為(CH2)q、(CH2)wO、HC=CH、乙炔基或NH，w為0、1或2，而q為0、1或2，前提是如果Y2為(CH2)q且q=0，則R1不是H；X2為C=O、C=S或SO2；前提是如果Y2為(CH2)wO，則X2不是SO2；R3為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；Z為H、烷基、alkyenyl、亞烷基(雜環(huán)基)、亞烷基(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)(烷基)、亞烷基-NHC(O)(芳基)、亞烷基-NHC(O)(雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)-(亞烷基-雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)-(雜芳烷基)、亞烷基-C(O)(烷基)、亞烷基-C(O)O(烷基)、OR14、SR14或NR15R16；其中R14選自H、(CH2)m-R8或C(O)-(CH2)r-R8；m為1、2、3或4；r為0、1、2或3；R8為CH2N(R9)2、CH2N(R9)3L或CO2R9；每個(gè)R9獨(dú)立選自H或烷基；L為相反離子；R15為H或烷基；而R16為H、烷基或CO2R10，而R10為H或烷基；R2選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基、可選取代的碳環(huán)烷基、Ra-O-和RbRc-N-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代雜芳烷基、可選取代的碳環(huán)烷基；Rc選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基和可選取代的碳環(huán)烷基；或Rb和Rc與連接它們的氮一起形成雜環(huán)基；Y1為(CH2)p、CHR17(CH2)o、HC=CH或乙炔基；其中R17為烷基或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；p為0、1、2或3；而o為0、1或2；X1為C=O、C=S、SO2或(CH2)n；其中n為0、1或2；R4為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；且前提是(ⅰ)如果Y1為(CH2)p，p為0，且X1不是(CH2)n，則R2不是H，(ⅱ)如果R2為Ra-O，且Y1為(CH2)p，p=0，則X1不是SO2，以及(ⅲ)如果Z不是H、OR14、SR14或NR15R16，則X2必須為SO2。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中A和B各為H，而式(Ⅰ)具有一種立體化學(xué)構(gòu)型的按照下式(Ⅰa)的取代基
3．式(Ⅱ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物 其中t為1或2；R1為H、烷基，或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；前提是當(dāng)R1為可選取代的芳基時(shí)，則R1不是二烷氧基苯基；Y2為(CH2)q、(CH2)wO、HC=CH、乙炔基或NH，w為0、1或2，而q為0、1或2，前提是如果Y2為(CH2)q且q=0，則R1不能是H；X2為C=O、C=S或SO2；前提是如果Y2為(CH2)wO，則X2不是SO2；R3為H、烷基、可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Z為H、OR14、SR14或NR15R16；其中R14選自H、(CH2)m-R8或C(O)-(CH2)r-R8；m為1、2、3或4；r為0、1、2或3；R8為CH2N(R9)2、CH2N(R9)3L或CO2R9；每個(gè)R9獨(dú)立選自H或烷基；L為相反離子；R15為H或烷基；而R16為H、烷基或CO2R10，而R10為H或烷基；R2選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基、Ra-O-和RbRc-N-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；Rc選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；Y1為(CH2)p、CHR17(CH2)o、HC=CH或乙炔基；其中R17為烷基或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；p為0、1、2或3；而o為0、1或2；X1為C=O、C=S、SO2或(CH2)n；其中n為0、1或2；R4為H、烷基、可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；且前提是(ⅰ)如果Y1為(CH2)p，p為0，且X1不是(CH2)n，則R2不是H，以及(ⅱ)如果R2為Ra-O-，且Y1為(CH2)p，p=0，則X1不是SO2。
4．式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物 其中t為1或2；A和B各為H，或合并在一起形成被取代的碳之間的鍵；R1為H、烷基，或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；前提是當(dāng)R1為可選取代的芳基時(shí)，R1不是二烷氧基苯基；Y2為(CH2)q、(CH2)wO、HC=CH、乙炔基或NH，w為0、1或2，而q為0、1或2，前提是如果Y2為(CH2)q且q=0，則R1不是H；X2為C=O、C=S或SO2；前提是如果Y2為(CH2)wO，則X2不是SO2；R3為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；Z為H、烷基、alkyenyl、亞烷基(雜環(huán)基)、亞烷基(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)(烷基)、亞烷基-NHC(O)(芳基)、亞烷基-NHC(O)(雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)-(亞烷基-雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)-(雜芳烷基)、亞烷基-C(O)(烷基)、亞烷基-C(O)O(烷基)、OR14、SR14或NR15R16；其中R14選自H、(CH2)m-R8或C(O)-(CH2)r-R8；m為1、2、3或4；r為0、1、2或3；R8為CH2N(R9)2、CH2N(R9)3L或CO2R9；每個(gè)R9獨(dú)立選自H或烷基；L為相反離子；R15為H或烷基；而R16為H、烷基或CO2R10，而R10為H或烷基；R2選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基、可選取代的碳環(huán)烷基、Ra-O-和RbRc-N-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代雜芳烷基和可選取代的碳環(huán)烷基；Rc選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基和可選取代的碳環(huán)烷基；或Rb和Rc與連接它們的氮一起形成雜環(huán)基；Y1為(CH2)p、CHR17(CH2)o、HC=CH或乙炔基；其中R17為烷基或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；p為0、1、2或3；而o為0、1或2；X1為C=O、C=S、SO2或(CH2)n；其中n為0、1或2；R4為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；且前提是(ⅰ)如果Y1為(CH2)p，p為0，且X1不是(CH2)n，則R2不是H，(ⅱ)如果R2為Ra-O，且Y1為(CH2)p，p=0，則X1不是SO2，以及(ⅲ)如果Z不是H、OR14、SR14或NR15R16，則X2必須為SO2。
5．權(quán)利要求4的化合物，其中A和B各為H，而式(Ⅰ)具有一種立體化學(xué)構(gòu)型的按照下式(Ⅰa)的取代基
6．權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物，其中A和B各為H；Y2為(CH2)q、HC=CH或乙炔基，而q為0、1或2；X2為SO2；R1選自可選取代的芳基和可選取代的雜芳基；X1為C=O、C=S或(CH2)n；其中n為0、1或2；和Z為H或OR14。
7．權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物，其中A和B各為H；Y2為(CH2)q，而q為0、1或2；X2為SO2；R1為H或選自苯基和萘基的可選取代的芳基；X1為C=O或(CH2)n；其中n為0、1或2；和Y1為(CH2)p、HC=CH或乙炔基；其中p為0、1、2或3。
8．權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物，其中t為1；A和B各為H；Y2為(CH2)q而q為0；X2為SO2；R1為選自苯基和萘基的可選取代的芳基；X1為C=O或(CH2)n；其中n為0、1或2；和Z為H或OH；和Y1為CH=CH、乙炔基或(CH2)p，其中p為0、1、2或3。
9．權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物，其中R3為H。
10．權(quán)利要求9的化合物，其中R1為可選取代的苯基。
11．藥用組合物，包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
12．藥用組合物，包含權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
13．藥用組合物，包含權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
14．藥用組合物，包含權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
15．藥用組合物，包含權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
16．藥用組合物，包含權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
17．藥用組合物，包含權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
18．藥用組合物，包含權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
19．藥用組合物，包含權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
20．藥用組合物，包含權(quán)利要求10的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
21．抑制跨越具鉀通道細(xì)胞膜的鉀轉(zhuǎn)運(yùn)的方法，包括使具所述通道的細(xì)胞膜暴露于存在式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物的條件下 其中t為1或2；A和B各為H，或合并在一起形成被取代的碳之間的鍵；R1為H、烷基，或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；Y2為(CH2)q、(CH2)wO、HC=CH、乙炔基或NH，w為0、1或2，而q為0、1或2，前提是如果Y2為(CH2)q且q=0，則R1不能是H；X2為C=O、C=S或SO2；前提是如果Y2為(CH2)wO，則X2不是SO2；R3為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；Z為H、烷基、alkyenyl、亞烷基(雜環(huán)基)、亞烷基(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)(烷基)、亞烷基-NHC(O)(芳基)、亞烷基-NHC(O)(雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)-(亞烷基-雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)-(雜芳烷基)、亞烷基-C(O)(烷基)、亞烷基-C(O)O(烷基)、OR14、SR14或NR15R16；其中R14選自H、(CH2)m-R8或C(O)-(CH2)r-R8；m為1、2、3或4；r為0、1、2或3；R8為CH2N(R9)2、CH2N(R9)3L或CO2R9；每個(gè)R9獨(dú)立選自H或烷基；L為相反離子；R15為H或烷基；而R16為H、烷基或CO2R10，而R10為H或烷基；R2選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基、可選取代的碳環(huán)烷基、Ra-O-和RbRc-N-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代雜芳烷基、可選取代的碳環(huán)烷基；Rc選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基和可選取代的碳環(huán)烷基；或Rb和Rc與連接它們的氮一起形成雜環(huán)基；Y1為(CH2)p、CHR17(CH2)o、HC=CH或乙炔基；其中R17為烷基或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；p為0、1、2或3；而o為0、1或2；X1為C=O、C=S、SO2或(CH2)n；其中n為0、1或2；R4為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；且前提是(ⅰ)如果Y1為(CH2)p，p為0，且X1不是(CH2)n，則R2不是H，(ⅱ)如果R2為Ra-O，且Y1為(CH2)p，p=0，則X1不是SO2，以及(ⅲ)如果Z不是H、OR14、SR14或NR15R16，則X2必須為SO2。
22．權(quán)利要求21的方法，其中所述鉀通道為電壓門控鉀通道。
23．權(quán)利要求22的方法，其中所述鉀通道選自引起心臟Ikur鉀電流的鉀通道。
24．權(quán)利要求22的方法，其中所述鉀通道為Kv1．5。
25．抑制跨越具鉀通道細(xì)胞膜的鉀轉(zhuǎn)運(yùn)的方法，包括使具所述通道的細(xì)胞膜暴露于存在式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物的條件下 其中t為1或2；A和B各為H；R1為H、烷基，或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；Y2為(CH2)q、HC=CH或乙炔基，而q為0、1或2，前提是當(dāng)Y2為(CH2)q且q=0時(shí)，則R1不能是H；X2為SO2；R3為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；Z為H、烷基、alkyenyl、亞烷基(雜環(huán)基)、亞烷基(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)(烷基)、亞烷基-NHC(O)(芳基)、亞烷基-NHC(O)(雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)-(亞烷基-雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)-(雜芳烷基)、亞烷基-C(O)(烷基)、亞烷基-C(O)O(烷基)、OR14、SR14或NR15R16；其中R14選自H、(CH2)m-R8或C(O)-(CH2)r-R8；m為1、2、3或4；r為0、1、2或3；R8為CH2N(R9)2、CH2N(R9)3L或CO2R9；每個(gè)R9獨(dú)立選自H或烷基；L為相反離子；R15為H或烷基；而R16為H、烷基或CO2R10，而R10為H或烷基；R2選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基、可選取代的碳環(huán)烷基、Ra-O-和RbRc-N-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代雜芳烷基、可選取代的碳環(huán)烷基；Rc選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基和可選取代的碳環(huán)烷基；或Rb和Rc與連接它們的氮一起形成雜環(huán)基；Y1為(CH2)p、CHR17(CH2)o、HC=CH或乙炔基；其中R17為烷基或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；p為0、1、2或3；而o為0、1或2；X1為C=O、C=S或(CH2)n；其中n為0、1或2；R4為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；且前提是(ⅰ)當(dāng)Y1為(CH2)p，p為0，且X1不是(CH2)n時(shí)，則R2不是H，以及(ⅱ)如果R2為Ra-O，且Y1為(CH2)p，p=0，則X1不是SO2。
26．權(quán)利要求25的方法，其中所述鉀通道為電壓門控鉀通道。
27．權(quán)利要求26的方法，其中所述鉀通道選自引起心臟Ikur鉀電流的鉀通道。
28．權(quán)利要求26的方法，其中所述鉀通道為Kv1．5。
29．抑制跨越具鉀通道細(xì)胞膜的鉀轉(zhuǎn)運(yùn)的方法，包括使具所述通道的細(xì)胞膜處于存在式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物的條件下 其中t為1或2；A和B各為H；R1為H、烷基，或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；Y2為(CH2)q，而q為0、1或2，前提是當(dāng)q=0時(shí)，則R1不能是H；X2為SO2；R3為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；Z為H、烷基、alkyenyl、亞烷基(雜環(huán)基)、亞烷基(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)(烷基)、亞烷基-NHC(O)(芳基)、亞烷基-NHC(O)(雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)-(亞烷基-雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)-(雜芳烷基)、亞烷基-C(O)(烷基)、亞烷基-C(O)O(烷基)、OR14、SR14或NR15R16；其中R14選自H、(CH2)m-R8或C(O)-(CH2)r-R8；m為1、2、3或4；r為0、1、2或3；R8為CH2N(R9)2、CH2N(R9)3L或CO2R9；每個(gè)R9獨(dú)立選自H或烷基；L為相反離子；R15為H或烷基；而R16為H、烷基或CO2R10，而R10為H或烷基；R2選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基、可選取代的碳環(huán)烷基、Ra-O-和RbRc-N-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代雜芳烷基、可選取代的碳環(huán)烷基；Rc選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基和可選取代的碳環(huán)烷基；或Rb和Rc與連接它們的氮一起形成雜環(huán)基；Y1為(CH2)p、CHR17(CH2)o、HC=CH或乙炔基；其中R17為烷基或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；p為0、1、2或3；而o為0、1或2；X1為C=O或(CH2)n；其中n為0、1或2；R4為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；且前提是當(dāng)Y1為(CH2)p，而p為0時(shí)，則R2不是H。
30．權(quán)利要求29的方法，其中所述鉀通道為電壓門控鉀通道。
31．權(quán)利要求30的方法，其中所述鉀通道選自引起心臟Ikur鉀電流的鉀通道。
32．權(quán)利要求30的方法，其中所述鉀通道為Kv1．5。
33．抑制跨越具鉀通道細(xì)胞膜的鉀轉(zhuǎn)運(yùn)的方法，包括使具所述通道的細(xì)胞膜處于存在式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物的條件下 其中t為1；A和B各為H；R1為烷基，或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；Y2為(CH2)q，而q為0；X2為SO2；R3為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；Z為H、烷基、alkyenyl、亞烷基(雜環(huán)基)、亞烷基(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)(烷基)、亞烷基-NHC(O)(芳基)、亞烷基-NHC(O)(雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)-(亞烷基-雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)-(雜芳烷基)、亞烷基-C(O)(烷基)、亞烷基-C(O)O(烷基)、OR14、SR14或NR15R16；其中R14選自H、(CH2)m-R8或C(O)-(CH2)r-R8；m為1、2、3或4；r為0、1、2或3；R8為CH2N(R9)2、CH2N(R9)3L或CO2R9；每個(gè)R9獨(dú)立選自H或烷基；L為相反離子；R15為H或烷基；而R16為H、烷基或CO2R10，而R10為H或烷基；R2選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基、可選取代的碳環(huán)烷基、Ra-O-和RbRc-N-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代雜芳烷基、可選取代的碳環(huán)烷基；Rc選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基和可選取代的碳環(huán)烷基；或Rb和Rc與連接它們的氮一起形成雜環(huán)基；Y1為(CH2)p、CHR17(CH2)o、HC=CH或乙炔基；其中R17為烷基或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；p為0、1、2或3；而o為0、1或2；X1為C=O或(CH2)n；其中n為0、1或2；R4為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；且前提是當(dāng)Y1為(CH2)p，而p為0時(shí)，則R2不是H。
34．權(quán)利要求33的方法，其中所述鉀通道為電壓門控鉀通道。
35．權(quán)利要求34的方法，其中所述鉀通道選自引起心臟Ikur鉀電流的鉀通道。
36．權(quán)利要求34的方法，其中所述鉀通道為Kv1．5。
37．治療心律失常的方法，包括給予其需要患者藥用有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物 其中t為1或2；A和B各為H，或合并在一起形成被取代的碳之間的鍵；R1為H、烷基，或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；Y2為(CH2)q、(CH2)wO、HC=CH、乙炔基或NH，w為0、1或2，而q為0、1或2，前提是如果Y2為(CH2)q且q=0，則R1不能是H；X2為C=O、C=S或SO2；前提是如果Y2為(CH2)wO，則X2不是SO2；R3為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；Z為H、烷基、alkyenyl、亞烷基(雜環(huán)基)、亞烷基(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)(烷基)、亞烷基-NHC(O)(芳基)、亞烷基-NHC(O)(雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)-(亞烷基-雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)-(雜芳烷基)、亞烷基-C(O)(烷基)、亞烷基-C(O)O(烷基)、OR14、SR14或NR15R16；其中R14選自H、(CH2)m-R8或C(O)-(CH2)r-R8；m為1、2、3或4；r為0、1、2或3；R8為CH2N(R9)2、CH2N(R9)3L或CO2R9；每個(gè)R9獨(dú)立選自H或烷基；L為相反離子；R15為H或烷基；而R16為H、烷基或CO2R10，而R10為H或烷基；R2選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基、可選取代的碳環(huán)烷基、Ra-O-和RbRc-N-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代雜芳烷基和可選取代的碳環(huán)烷基；Rc選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基和可選取代的碳環(huán)烷基；或Rb和Rc與連接它們的氮一起形成雜環(huán)基；Y1為(CH2)p、CHR17(CH2)o、HC=CH或乙炔基；其中R17為烷基或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；p為0、1、2或3；而o為0、1或2；X1為C=O、C=S、SO2或(CH2)n；其中n為0、1或2；R4為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；且前提是(ⅰ)如果Y1為(CH2)p，p為0，且X1不是(CH2)n，則R2不是H，(ⅱ)如果R2為Ra-O，且Y1為(CH2)p，p=0，則X1不是SO2，以及(ⅲ)如果Z不是H、OR14、SR14或NR15R16，則X2必須為SO2。
38．治療心律失常的方法，包括給予其需要患者藥用有效量的式(Ⅱ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物 其中t為1或2；A和B各為H；R1為H、烷基，或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；Y2為(CH2)q、HC=CH或乙炔基，而q為0、1或2，前提是如果Y2為(CH2)q且q=0時(shí)，則R1不能是H；X2為SO2；R3為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；Z為H、烷基、alkyenyl、亞烷基(雜環(huán)基)、亞烷基(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)(烷基)、亞烷基-NHC(O)(芳基)、亞烷基-NHC(O)(雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)-(亞烷基-雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)-(雜芳烷基)、亞烷基-C(O)(烷基)、亞烷基-C(O)O(烷基)、OR14、SR14或NR15R16；其中R14選自H、(CH2)m-R8或C(O)-(CH2)r-R8；m為1、2、3或4；r為0、1、2或3；R8為CH2N(R9)2、CH2N(R9)3L或CO2R9；每個(gè)R9獨(dú)立選自H或烷基；L為相反離子；R15為H或烷基；而R16為H、烷基或CO2R10，而R10為H或烷基；R2選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基、可選取代的碳環(huán)烷基、Ra-O-和RbRc-N-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代雜芳烷基、可選取代的碳環(huán)烷基；Rc選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基和可選取代的碳環(huán)烷基；或Rb和Rc與連接它們的氮一起形成雜環(huán)基；Y1為(CH2)p、CHR17(CH2)o、HC=CH或乙炔基；其中R17為烷基或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；p為0、1、2或3；而o為0、1或2；X1為C=O、C=S或(CH2)n；其中n為0、1或2；R4為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；且前提是(ⅰ)當(dāng)Y1為(CH2)p，p為0，且X1不是(CH2)n時(shí)，R2不是H，以及(ⅱ)如果R2為Ra-O，且Y1為(CH2)p，p=0，則X1不是SO2。
39．治療心律失常的方法，包括給予其需要患者藥用有效量的式(Ⅲ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物 其中t為1或2；A和B各為H；R1為H、烷基，或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；Y2為(CH2)q，而q為0、1或2，前提是如果當(dāng)q=0時(shí)，則R1不能是H；X2為SO2；R3為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；Z為H、烷基、alkyenyl、亞烷基(雜環(huán)基)、亞烷基(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)(烷基)、亞烷基-NHC(O)(芳基)、亞烷基-NHC(O)(雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)-(亞烷基-雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)-(雜芳烷基)、亞烷基-C(O)(烷基)、亞烷基-C(O)O(烷基)、OR14、SR14或NR15R16；其中R14選自H、(CH2)m-R8或C(O)-(CH2)r-R8；m為1、2、3或4；r為0、1、2或3；R8為CH2N(R9)2、CH2N(R9)3L或CO2R9；每個(gè)R9獨(dú)立選自H或烷基；L為相反離子；R15為H或烷基；而R16為H、烷基或CO2R10，而R10為H或烷基；R2選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基、可選取代的碳環(huán)烷基、Ra-O-和RbRc-N-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代雜芳烷基和可選取代的碳環(huán)烷基；Rc選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基和可選取代的碳環(huán)烷基；或Rb和Rc與連接它們的氮一起形成雜環(huán)基；Y1為(CH2)p、CHR17(CH2)o、HC=CH或乙炔基；其中R17為烷基或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；p為0、1、2或3；而o為0、1或2；X1為C=O或(CH2)n；其中n為0、1或2；R4為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；且前提是當(dāng)Y1為(CH2)p，而p為0時(shí)，R2不是H。
40．治療心律失常的方法，包括給予其需要患者藥用有效量的式(Ⅳ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、水合物、立體異構(gòu)體、晶形或無定形形式、代謝物、代謝前體或前體藥物 其中t為1；A和B各為H；R1為烷基或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；Y2為(CH2)q，而q為0；X2為SO2；R3為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；Z為H、烷基、alkyenyl、亞烷基(雜環(huán)基)、亞烷基(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)(烷基)、亞烷基-NHC(O)(芳基)、亞烷基-NHC(O)(雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)(雜芳基)、亞烷基-NHC(O)-(亞烷基-雜環(huán)基)、亞烷基-NHC(O)-(雜芳烷基)、亞烷基-C(O)(烷基)、亞烷基-C(O)O(烷基)、OR14、SR14或NR15R16；其中R14選自H、(CH2)m-R8或C(O)-(CH2)r-R8；m為1、2、3或4；r為0、1、2或3；R8為CH2N(R9)2、CH2N(R9)3L或CO2R9；每個(gè)R9獨(dú)立選自H或烷基；L為相反離子；R15為H或烷基；而R16為H、烷基或CO2R10，而R10為H或烷基；R2選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基、可選取代的碳環(huán)烷基、Ra-O-和RbRc-N-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代雜芳烷基和可選取代的碳環(huán)烷基；Rc選自H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的雜芳烷基和可選取代的碳環(huán)烷基；或Rb和Rc與連接它們的氮一起形成雜環(huán)基；Y1為(CH2)p、CHR17(CH2)o、HC=CH或乙炔基；其中R17為烷基或選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基和可選取代的碳環(huán)烷基；p為0、1、2或3；而o為0、1或2；X1為C=O或(CH2)n；其中n為0、1或2；R4為H、烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基；可選取代的雜環(huán)、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的碳環(huán)烷基或亞烷基-(取代的氨基)；且．前提是當(dāng)Y1為(CH2)p，而p為0時(shí)，R2不是H。
全文摘要
通式式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物可用作鉀通道抑制劑,尤其可用以治療心律失常和細(xì)胞增生性疾病;其中t為1或2;A和B各為H或結(jié)合在一起形成被取代的碳之間的鍵;R
文檔編號(hào)A61K31/4406GK1294577SQ99804373
公開日2001年5月9日 申請日期1999年1月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月27日
發(fā)明者M·F·格羅斯, N·A·卡斯特勒 申請人:伊卡根公司