西地碘治療中耳炎的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及西地碘治療中耳炎的用途。具體地說，本發(fā)明一方面提供了一種用于滴耳用的固體藥物組合物，其包括西地碘、稀釋劑，所述稀釋劑例如選自：葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、果糖、氯化鈉、蔗糖等以及它們的組合。本發(fā)明還提供了所述固體藥物組合物在制備用于預(yù)防和治療耳部炎癥性疾病的用途。本發(fā)明還提供了一種藥盒產(chǎn)品，其包括包裝盒，包裹在該包裝盒內(nèi)的固體藥物組合物和用于溶解該固體藥物組合物的溶媒。本發(fā)明產(chǎn)品具有優(yōu)異的治療中耳炎的效果。
【專利說明】西地碘治療中耳炎的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及西地碘治療中耳炎的用途。本發(fā)明還提供了一種 用于治療中耳炎的藥物組合物，其中包含西地碘。使用本發(fā)明組合物治療中耳炎具有優(yōu)良 的效果。

【背景技術(shù)】
[0002] 已知碘分子可直接鹵化菌體蛋白質(zhì)，無選擇地殺滅各種微生物，包括細菌繁殖體、 真菌、芽胞等。
[0003] 已有諸多碘制劑用于臨床，例如中國藥典2010年版收載的聚維酮碘及其制劑，該 聚維酮碘是聚乙烯吡咯烷酮與碘的復(fù)合物，含有效碘為9?12%，其作為消毒防腐藥主要 劑型有乳膏、栓、溶液、凝膠。
[0004] 又例如，中國藥典2010年版收載的西地碘含片，其作為一種消毒防腐藥，活性成 分系環(huán)糊精包裹的分子碘，每片含碘量為1.5mg。體外試驗證明，當(dāng)西地碘有效碘濃度為 lOppm時，作用2分鐘可殺滅需氧菌：大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌；對厭 氧消化鏈球菌，lOppm作用8分鐘可全部殺滅，25ppm時，作用8分鐘，可有效殺滅不解糖擬 桿菌和壞死梭桿菌；120ppm時，作用30分鐘，全部殺滅類炭疽桿菌芽胞；50ppm時對真菌有 抑菌作用。臨床驗證結(jié)果表明西地碘片的殺菌抗感染作用可靠，并具有收斂，消除粘膜水 腫，止痛作用快、清除口腔臭味，西地碘片可促進口腔潰瘍粘膜愈合等功能，供口腔、咽喉局 部用藥，對口腔粘膜無刺激性。臨床上用于慢性咽喉炎、白色念珠菌感染性口炎、口腔潰瘍、 慢性牙齦炎、牙周炎癥及糜爛性扁平苔蘚等。
[0005] 中耳炎是中耳鼓室粘膜的炎癥。多由細菌感染引起。中醫(yī)稱此病為"耳膿"、"耳 疳"，認為是因肝膽濕熱（火）邪氣盛行引起。中耳炎是累及中耳（包括咽鼓管、鼓室、鼓竇 及乳突氣房）全部或部分結(jié)構(gòu)的炎性病變，好發(fā)于兒童?？煞譃榉腔撔约盎撔詢纱箢悺?非化膿性者包括分泌性中耳炎、氣壓損傷性中耳炎等，化膿性者有急性和慢性之分。特異性 炎癥太少見，如結(jié)核性中耳炎等。
[0006] 中耳炎的病因主要有以下6個方面：（1)急性中耳炎是中耳黏膜的急性化膿性炎 癥，由咽鼓管途徑感染。感冒后咽部、鼻部的炎癥向咽鼓管蔓延，咽鼓管咽口及管腔黏膜出 現(xiàn)充血、腫脹，纖毛運動發(fā)生障礙，引起中耳炎。常見的致病菌主要是肺炎球菌、流感嗜血桿 菌等。（2)鼻涕中含有大量的病毒和細菌，如果兩側(cè)鼻孔都捏住用力擤，則壓力迫使鼻涕向 鼻后孔擠出，到達咽鼓管，引發(fā)中耳炎。（3)游泳時應(yīng)避免將水咽入口中，以免水通過鼻咽 部而進入中耳引發(fā)中耳炎。外傷所致的鼓膜穿孔，禁止滴任何水樣液體，以免影響創(chuàng)口的愈 合。可用消毒棉球堵塞外耳道，以免感染誘發(fā)中耳炎。（4)如果嬰幼兒仰臥位吃奶，由于幼 兒的咽鼓管比較平直，且管腔較短，內(nèi)徑較寬，奶汁可經(jīng)咽鼓管嗆入中耳引發(fā)中耳炎。（5)吸 煙包括吸二手煙，也會引起中耳炎。吸煙可引起全身性的動脈硬化，尤其是香煙中的尼古丁 進入血液，使小血管痙攣，血液黏度增加，給內(nèi)耳供應(yīng)血液的微動脈發(fā)生硬化，造成內(nèi)耳供 血不足，嚴重影響聽力。（6)長時間用耳機聽搖滾類的大分貝的音樂，如果時間較長的話，也 容易引起慢性中耳炎。
[0007] 中耳炎的臨床表現(xiàn)主要有以下方面：
[0008] 1、化膿性中耳炎
[0009] (1)急性化膿性中耳炎：由化膿性細菌感染引起的中耳炎癥，其癥狀主要是耳痛、 流膿。小兒的全身癥狀比成人明顯，可有發(fā)熱、嘔吐等。嚴重的并發(fā)癥有顱內(nèi)并發(fā)癥，如腦 膜炎、腦膿腫等。其他并發(fā)癥有迷路炎、面神經(jīng)麻痹等。
[0010] ⑵慢性化膿性中耳炎：是指中耳黏膜、骨膜或深達骨質(zhì)的慢性化膿性炎癥。本病 在臨床上較為常見，常以耳內(nèi)間斷或持續(xù)性流膿、鼓膜穿孔、聽力下降為主要臨床表現(xiàn)，嚴 重時可引起顱內(nèi)、顱外的并發(fā)癥。①全身癥狀：輕重不一?？捎信吕?、發(fā)熱、乏力、食欲減退。 小兒全身癥狀較重，常伴嘔吐、腹瀉等消化道癥狀。鼓膜一旦穿孔，體溫即逐漸下降，全身癥 狀明顯減輕。②耳痛：耳深部疼痛，逐漸加重。如搏動性跳痛或刺痛，可向同側(cè)頭部或牙齒 放射。吞咽及咳嗽時耳痛加重，耳痛劇烈者夜不能眠，煩躁不安。鼓膜穿孔流膿后，耳痛頓 減。③耳流膿：是本病的主要癥狀，可為黏液、黏膿或純膿性。非危險型流膿較稀薄，無臭 味。危險型流膿雖不多，但較稠，多為純膿性，并伴有異臭味。④聽力減退及耳鳴：開始感耳 悶，繼則聽力漸降，伴耳鳴。耳痛劇者耳聾可被忽略。有些患者可伴眩暈，穿孔后耳聾反而 減輕。⑤耳聾：輕重不一，因多是單耳發(fā)病，易被忽視。一般為傳導(dǎo)性聾。
[0011] 2、非化膿性中耳炎、分泌性中耳炎
[0012] (1)聽力下降：急性分泌性中耳炎大多可于感冒后、乘飛機下降或潛水時，出現(xiàn)聽 力下降，可有"自聲增強"現(xiàn)象。慢性分泌性中耳炎患者耳聾的嚴重程度常有波動。壓迫耳 屏或頭位改變時，聽力可有所改善，中耳積液黏稠時，聽力不會因為頭位的變動而改變。兒 童多無聽力下降的主訴，表現(xiàn)為對父母的呼喚不理睬，注意力不集中，或看電視時要求過大 的音量。
[0013] (2)耳痛：急性分泌性中耳炎時可有輕微耳痛，慢性分泌性中耳炎多在繼發(fā)感染 時可出現(xiàn)耳痛。
[0014] (3)耳內(nèi)悶脹感或閉塞感。
[0015] (4)耳鳴：一般不重，可為間歇性，當(dāng)頭部運動、打呵欠或擤鼻時可聞及氣過水聲。 少數(shù)分泌性中耳炎患者還可出現(xiàn)耳內(nèi)流水，但是持續(xù)時間甚短，僅為數(shù)小時或1天左右。
[0016] (5)耳鏡檢查：急性期鼓膜周邊有放射狀血管紋。鼓膜緊張部內(nèi)陷，表現(xiàn)為光錐縮 短、變形或消失；錘骨柄向后、上方移位；錘骨短突外突明顯。鼓室積液時鼓膜失去正常光 澤，呈淡黃、橙紅或琥珀色；慢性者鼓膜乳白色或灰藍色，不透明。若分泌物為漿液性，且未 充滿鼓室，可透過鼓膜見到液平面，呈凹面向上的弧形線，透過鼓膜有時可見到氣泡，咽鼓 管吹張后氣泡增多；若鼓室內(nèi)積液多，則鼓膜外突，鼓膜活動度受限。
[0017] 目前對中耳炎的治療主要有如下方式：（1)積極治療上呼吸道病灶性疾病，如慢 性鼻竇炎、慢性扁桃體炎。（2)藥物治療：單純型以局部用藥為主，可用抗生素水溶液或抗 生素與類固醇激素類藥物混合液，如0.25%氯霉素液、氯霉素可的松液、氧氟沙星滴耳液 等，治療中耳炎及外耳道炎等。（3)局部用藥注意事項：用藥前先清洗外耳道及中耳腔內(nèi)膿 液，可用3%雙氧水或硼酸水清洗，后用棉花簽拭凈或以吸引器吸盡膿液方可滴藥。膿量多 時用水劑，量少時可用硼酸酒精。（4)鼓膜大穿孔影響聽力，可行鼓膜修補術(shù)或鼓室成形術(shù)。
[0018] 然而現(xiàn)有的使用抗生素的方法仍然存在諸多局限，例如治療效果有限。因此，本領(lǐng) 域技術(shù)人員仍然期待的提供一種新的治療耳病特別是中耳炎的新方法以供臨床使用，特別 地期待這種方法具有優(yōu)良的治療效果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明的目的在于提供一種新的治療耳疾特別是中耳炎的新方法，特別地期待這 種方法具有優(yōu)良的治療效果。本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，以西地碘為活性成分制成的耳用 藥劑對中耳炎具有優(yōu)良的治療效果。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。
[0020] 為此，本發(fā)明第一方面提供了一種用于滴耳用的固體藥物組合物，其包括西地碘 (即碘的環(huán)糊精包合物）、稀釋劑。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中所述的稀釋劑是水溶 性稀釋劑。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中所述的稀釋劑是水溶 性稀釋劑，選自：葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、果糖、氯化鈉、蔗糖等以及它們的組合。在一 個實施方案中，所述水溶性稀釋劑選自：乳糖、甘露醇以及其組合。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中包含西地碘的量以碘 ⑴計為5重量份,稀釋劑的量為20?200重量份（例如稀釋劑的量為25?150重量份， 例如為30?100重量份）。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其用水溶解并稀釋制成含 碘⑴的濃度為lmg/ml的溶液時，該溶液具有20?lOOdyn/cm的表面張力。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其用水溶解并稀釋制成含 碘⑴的濃度為lmg/ml的溶液時，該溶液具有30?80dyn/cm的表面張力。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其用水溶解并稀釋制成含 碘⑴的濃度為lmg/ml的溶液時，該溶液具有40?70dyn/cm的表面張力。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其是呈片劑、顆粒劑或膠 囊劑的形式。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其是呈片劑的形式。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其是呈片劑的形式，該片 劑基本上是通過以下方式制備得到：使西地碘與稀釋劑混合均勻的物料以不超過一厘米的 厚度平輔在不銹鋼平板上，再置于用乙醇飽和空氣氛的密封箱中密封處置12?24小時；接 著將該粉末物料擠壓成大塊的片狀物，再將所得片狀物破碎成小顆粒，干燥，壓制成片劑。 本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，通過此工藝方法處理，比之于用常規(guī)工藝處理，可以有效地降低 所得片劑在溶解于水后所得溶液的表面張力。而這種具有低表面張力溶液的片劑在用于中 耳炎時，出人意料地顯示具有更高的治療效果。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中所述乙醇是30? 98%乙醇，例如40?95%乙醇，例如50?90%乙醇。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其是呈片劑的形式，其任 選地還包括任選的崩解劑、任選的粘合劑、和/或任選的潤滑劑。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中所述的崩解劑可以是 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種片劑的崩解劑，例如但不限于羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、微晶纖維素、玉米淀粉等。由于期待本發(fā)明固體藥物組合物中水中完全溶解，并且在 本發(fā)明片劑在實際使用時，可以通過外力振搖的方式使藥片分散溶解而不必擔(dān)心片劑不崩 解的問題。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明固體藥物組合物例如片劑中可以不添加崩解 劑。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中所述的粘合劑可以是 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種片劑的粘合劑，例如但不限于水和含水乙醇（它們亦通常稱為 制備顆粒時的潤濕劑）、淀粉漿、HPMC水溶液、PVP水溶液等。使用水或含水乙醇制備顆粒 是優(yōu)先的。潤滑劑在固體組合物中的用途是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如通?？梢允钦冀M 合物總重量的〇?5%，特別是0?2% (對于使用水或含水乙醇的情形，其用量為0% )， 鑒于本發(fā)明使用預(yù)壓片制粒的工藝處理，因此在本發(fā)明的一些實施方案中，這些片劑可以 不加粘合劑。或者這些粘合劑（例如HPMC、PVP)可以以干粉的形式加入。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中所述的潤滑劑可以是 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種片劑的潤滑劑，例如但不限于分子量4000?10000的PEG、硬脂 酸、硬脂酸鎂等。如果需要，優(yōu)選的潤滑劑是PEG。潤滑劑在固體組合物中的用途是本領(lǐng)域 技術(shù)人員公知的，例如通常可以是占組合物總重量的〇. 2?5%，特別是0. 5?2%。
[0035] 進一步地，本發(fā)明第二方面提供了本發(fā)明第一方面任一實施方案所述固體藥物組 合物在制備用于預(yù)防和治療耳部炎癥性疾病的用途。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的用途，其中所述耳部炎癥性疾病是發(fā)生于中 耳、內(nèi)耳等處的炎癥性疾病。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的用途，其中所述耳部炎癥性疾病是中耳炎。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的用途，其中所述中耳炎包括非化膿性中耳炎 和化膿性中耳炎。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的用途，其中所述化膿性中耳炎包括急性化膿 性中耳炎和慢性化膿性中耳炎。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的用途，其中所述耳部炎癥性疾病是由細菌感 染引起的炎性疾病。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的用途，其中所述細菌感染是指選自下列的細 菌感染：金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、檸檬色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、傷 寒沙門菌、乙型副傷寒沙門菌、甲型鏈球菌、乙型鏈球菌、肺炎雙球菌、痢疾志賀菌、變形桿 菌、克雷伯菌、產(chǎn)氣桿菌、聚團腸桿菌、陰溝腸桿菌、枯草桿菌。當(dāng)在試驗中使用到時，這些細 菌均從臨床分離得到（并且通常是非常容易地分離得到的）并且經(jīng)鑒定；另外，在本發(fā)明使 用到時，用于質(zhì)控菌株為金黃色葡萄球菌ATCC26112和銅綠假單胞菌ATCC10211。
[0042] 鑒于本發(fā)明固體藥物組合物是將作為滴耳劑使用的，在臨床使用時將其與適宜量 的溶媒混合溶解制成溶液，因此，本發(fā)明第三方面提供了一種藥盒產(chǎn)品。
[0043] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其包括包裝盒，包裹在該包裝盒 內(nèi)的固體藥物組合物和用于溶解該固體藥物組合物的溶媒。
[0044] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物如本發(fā) 明第一方面任一實施方案所述。
[0045] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物中包括 西地碘（即碘的環(huán)糊精包合物）、稀釋劑。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物中所述 的稀釋劑是水溶性稀釋劑。
[0047] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物中所述 的稀釋劑是水溶性稀釋劑，選自：葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、果糖、氯化鈉、蔗糖等以及 它們的組合。在一個實施方案中，所述水溶性稀釋劑選自：乳糖、甘露醇以及其組合。
[0048] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物中包含 西地碘的量以碘（I)計為5重量份，稀釋劑的量為20?200重量份（例如稀釋劑的量為 25?150重量份，例如為30?100重量份）。
[0049] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物用水溶 解并稀釋制成含碘（I)的濃度為lmg/ml的溶液時，該溶液具有20?lOOdyn/cm的表面張 力。
[0050] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物用水溶 解并稀釋制成含碘（I)的濃度為lmg/ml的溶液時，該溶液具有30?80dyn/cm的表面張力。
[0051] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物用水溶 解并稀釋制成含碘（I)的濃度為lmg/ml的溶液時，該溶液具有40?70dyn/cm的表面張力。
[0052] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物是呈片 齊U、顆粒劑或膠囊劑的形式。
[0053] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物是呈片 劑的形式。
[0054] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物是呈片 劑的形式，該片劑基本上是通過以下方式制備得到：使西地碘與稀釋劑混合均勻的物料以 不超過一厘米的厚度平輔在不銹鋼平板上，再置于用乙醇飽和空氣氛的密封箱中密封處置 12?24小時；接著將該粉末物料擠壓成大塊的片狀物，再將所得片狀物破碎成小顆粒，干 燥，壓制成片劑。本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，通過此工藝方法處理，比之于用常規(guī)工藝處理， 可以有效地降低所得片劑在溶解于水后所得溶液的表面張力。而這種具有低表面張力溶液 的片劑在用于中耳炎時，出人意料地顯示具有更高的治療效果。
[0055] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述乙醇是30?98%乙醇， 例如40?95%乙醇，例如50?90%乙醇。
[0056] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物中是呈 片劑的形式，其任選地還包括任選的崩解劑、任選的粘合劑、和/或任選的潤滑劑。
[0057] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述的崩解劑可以是本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的各種片劑的崩解劑，例如但不限于羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微 晶纖維素、玉米淀粉等。由于期待本發(fā)明固體藥物組合物中水中完全溶解，并且在本發(fā)明 片劑在實際使用時，可以通過外力振搖的方式使藥片分散溶解而不必擔(dān)心片劑不崩解的問 題。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明固體藥物組合物例如片劑中可以不添加崩解劑。
[0058] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述的粘合劑可以是本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的各種片劑的粘合劑，例如但不限于水和含水乙醇（它們亦通常稱為制備顆 粒時的潤濕劑）、淀粉漿、HPMC水溶液、PVP水溶液等。使用水或含水乙醇制備顆粒是優(yōu)先 的。潤滑劑在固體組合物中的用途是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如通常可以是占組合物總 重量的0?5%，特別是0?2% (對于使用水或含水乙醇的情形，其用量為0% )，鑒于本 發(fā)明使用預(yù)壓片制粒的工藝處理，因此在本發(fā)明的一些實施方案中，這些片劑可以不加粘 合劑。
[0059] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述的潤滑劑可以是本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的各種片劑的潤滑劑，例如但不限于分子量4000?10000的PEG、硬脂酸、硬 脂酸鎂等。如果需要，優(yōu)選的潤滑劑是PEG。潤滑劑在固體組合物中的用途是本領(lǐng)域技術(shù)人 員公知的，例如通?？梢允钦冀M合物總重量的0. 2?5%，特別是0. 5?2%。
[0060] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述的溶媒選自：水、磷酸鹽 緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液等。
[0061] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述的溶媒的量是，使得所 述固體藥物組合物溶解于其中時，溶液中的碘（I)濃度達到0. 2?5mg/ml的范圍，例如達 到0· 5?2. 5mg/ml的范圍，例如達到0· 5?2mg/ml的范圍。
[0062] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中還包括該藥盒產(chǎn)品的使用說 明書。在一個實施方案中，所述使用說明書中記載了使用該藥盒產(chǎn)品前將所述固體藥物組 合物加入到所述溶媒中溶解的操作步驟。
[0063] 本發(fā)明第四方面提供了制備本發(fā)明第一方面任一實施方案所述的固體藥物組合 物特別是片劑的方法，其基本上包括以下步驟：使西地碘與稀釋劑混合均勻的物料以不 超過一厘米的厚度平輔在不銹鋼平板上，再置于用乙醇飽和空氣氛的密封箱中密封處置 12?24小時；接著將該粉末物料擠壓成大塊的片狀物，再將所得片狀物破碎成小顆粒，干 燥，壓制成片劑。
[0064] 根據(jù)本發(fā)明第四方面的方法，其中所述固體藥物組合物如本發(fā)明第一方面任一實 施方案所述。
[0065] 本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一實施方案所具有的任一技術(shù)特征同樣適用 其它任一實施方案或其它任一方面的任一實施方案，只要它們不會相互矛盾，當(dāng)然在相互 之間適用時，必要的話可對相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。下面對本發(fā)明的各個方面和特點作進一 步的描述。
[0066] 本發(fā)明所引述的所有文獻，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文 獻所表達的含義與本發(fā)明不一致時，以本發(fā)明的表述為準。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和 短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和 短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表 述的含義為準。
[0067] 下面對本發(fā)明的各個方面作進一步描述。
[0068] 在以下制備實施例部分或?qū)嶒灷糠种校缥戳硗馓峒?，所述的西地碘是?CN1028485C(發(fā)明專利說明書，專利號ZL90106682. 6)說明書實施例一中的"（一）西地 碘的制備"項下制得的西地碘，經(jīng)硫代硫酸鈉滴定法測定，配制的該西地碘每克物料中包含 165mg有效碘（I)，環(huán)糊精為β-環(huán)糊精。
[0069] 本發(fā)明的實質(zhì)在于發(fā)現(xiàn)西地碘采用本發(fā)明所述特定組合呈現(xiàn)出優(yōu)良的治療中耳 炎的效果，而這種優(yōu)良的治療效果出人意料地可通過使組合物水溶液的表面張力在本發(fā)明 所述范圍內(nèi)而達成。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于本發(fā)明配方的組合物，當(dāng)使用常規(guī)制備工藝制備 成固體藥物制劑例如片劑時，其水溶液顯示具有>85dyn/cm的表面張力。而當(dāng)使用本發(fā)明 特定工藝時，其水溶液顯示具有<70dyn/cm的表面張力。盡管本發(fā)明組合物采用了特定的 工藝獲得這種具有低表面張力性質(zhì)的片劑，但是該固體藥物組合物在物質(zhì)組成上與作為比 較試驗的常規(guī)方法制備的片劑是完全相同的（因為作為水或含水乙醇的制粒潤濕劑在最 終被干燥除去），因此本發(fā)明優(yōu)良的治療效果應(yīng)當(dāng)歸因于組合物低表面張力的這一性質(zhì)。進 一步地，鑒于獲得低表面張力的本發(fā)明固體藥物組合物可以通過多種方法實現(xiàn)，例如通過 本發(fā)明50?90%濃度范圍內(nèi)的乙醇進行處理，隨著制藥技術(shù)的發(fā)展，可以預(yù)期，其它可實 現(xiàn)使片劑水溶液降低表面張力的制備工藝同樣可以實現(xiàn)本發(fā)明目的。即，本發(fā)明組合物不 限于其特定的制備工藝。
[0070] 另外，不論作為活性原料的西地碘是以何種方式制備，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā) 明公開完全能夠預(yù)期其它獲得西地碘的替換方案亦可實現(xiàn)本發(fā)明目的。在本發(fā)明中，西地 碘可簡稱為CDI。

【具體實施方式】
[0071] 所提供的以下實施例僅用于解釋目的而不是用于，也不應(yīng)被解釋為以任何方式限 制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認識到在不超越本發(fā)明的精神或范圍的情況下可對以下實 施例做出常規(guī)變化和修改。以下制備組合物的例子中，如未另外說明，以投料1萬單位制劑 (例如片劑）的量制備。以下制備組合物的例子中，如未另外說明，各種物料在使用前均進 行粉碎并且可以通過80目篩子。
[0072] 表面張力測定法：本發(fā)明各種片劑（或其它形式的固體藥物組合物）的表面張力 特征照本方法測定；取供試品適量，加雙蒸水溶解并稀釋制成含碘（I)的濃度為lmg/ml的 溶液，該溶液用JYW-200B微控全自動表面張力儀/界面張力儀（承德金和儀器制造有限公 司產(chǎn)）測定其表面張力，結(jié)果以dyn/cm為單位表示。
[0073] A、制各例部分
[0074] 本部分制備了 一些具有本發(fā)明特征的固體藥物組合物。
[0075] 制各例1 :西地碘片劑的制各 [0076] 配方（以每片量計）
[0077] 西地碘：含有效碘⑴為5mg，
[0078] 乳糖：50mg。
[0079] 制備方法：使西地碘與乳糖充分混合；將該混合粉末物料以不超過一厘米的厚度 平輔在不銹鋼平板上，再置于用75%乙醇飽和空氣氛的密封箱中密封處置18小時（室溫下 處置；在本發(fā)明中未特別說明時均是如此）；接著將該粉末物料在擠壓機上擠壓成大塊的 片狀物（使用適宜的大片壓片機，制得厚度可以在〇. 5?2cm，直徑可以為2?5cm的大片， 這是一種常規(guī)的干法制粒方法），再將所得片狀物破碎成小顆粒（過18目篩），40?50°C 干燥，壓制成片劑（該片劑照氣相色譜法檢測，未檢測到有殘余的乙醇），每片含有效碘（I) 為5mg的片劑，鋁塑復(fù)合膜密封包裝，即得，該試樣記為Exl。
[0080] 對照例11 :參考以上制備例1，不同的僅是在制備時片劑時，將混合物料直接壓制 成每片含碘（I) 5mg的片劑，所得片劑記為D11 (粉末直接壓片法）。
[0081] 對照例12 :參考以上制備例1，不同的僅是制備方法改為使用以下常規(guī)的濕法制 粒壓片工藝：使西地碘與乳糖充分混合；將該混合粉末物料用75%乙醇為潤濕劑進行濕法 制粒，將濕顆粒在40?50°C干燥，再壓制成片劑（該片劑照氣相色譜法檢測，未檢測到有殘 余的乙醇），每片含有效碘（I)為5mg的片劑，鋁塑復(fù)合膜密封包裝，所得片劑記為D12(濕 法制粒壓片法）。
[0082] 對照例13 :參考以上制備例1的配方和制法，不同的僅是將西地碘使用中國藥典 2005版二部第823頁所述的聚維酮碘替換制備例所用西地碘（每片含有效碘（I)為5mg)， 所得片劑記為D13。
[0083] 對照例14 :使用對照例13的配方，但是其制法照對照例12的制法進行，所得片劑 記為D14。
[0084] 制各例2 :西地碘片劑的制各
[0085] 配方（以每片量計）
[0086] 西地碘：含有效碘⑴為5mg，
[0087] 甘露醇：50mg。
[0088] 制備方法：使西地碘與甘露醇充分混合；將該混合粉末物料以不超過一厘米的厚 度平輔在不銹鋼平板上，再置于用80%乙醇飽和空氣氛的密封箱中密封處置15小時（室 溫下處置；在本發(fā)明中未特別說明時均是如此）；接著將該粉末物料在擠壓機上擠壓成大 塊的片狀物（使用適宜的大片壓片機，制得厚度可以在〇. 5?2cm，直徑可以為2?5cm的 大片，這是一種常規(guī)的干法制粒方法），再將所得片狀物破碎成小顆粒（過18目篩），40? 50°C干燥，壓制成片劑（該片劑照氣相色譜法檢測，未檢測到有殘余的乙醇），每片含有效 碘（I)為5mg的片劑，鋁塑復(fù)合膜密封包裝，即得，該試樣記為Ex2。
[0089] 對照例21 :參考以上制備例2,不同的僅是在制備時片劑時，將混合物料直接壓制 成每片含碘（I) 5mg的片劑，所得片劑記為D21 (粉末直接壓片法）。
[0090] 對照例22 :參考以上制備例2,不同的僅是制備方法改為使用以下常規(guī)的濕法制 粒壓片工藝：使西地碘與甘露醇充分混合；將該混合粉末物料用80%乙醇為潤濕劑進行 濕法制粒，將濕顆粒在40?50°C干燥，再壓制成片劑（該片劑照氣相色譜法檢測，未檢測 到有殘余的乙醇），每片含有效碘（I)為5mg的片劑，鋁塑復(fù)合膜密封包裝，所得片劑記為 D22(濕法制粒壓片法）。
[0091] 對照例23 :參考以上制備例2的配方和制法，不同的僅是將西地碘使用中國藥典 2005版二部第823頁所述的聚維酮碘替換制備例所用西地碘（每片含有效碘（I)為5mg)， 所得片劑記為D23。
[0092] 對照例24 :使用對照例23的配方，但是其制法照對照例22的制法進行，所得片劑 記為D24。
[0093] 另外，單獨提供西地碘原料、聚維酮碘原料、乳糖、甘露醇四者，以用于測定它們的 表面張力特征。其中乳糖和甘露醇在配制成水溶液時，其濃度相當(dāng)于制備例1片劑在水中 的測定濃度，即均為l〇mg/ml。
[0094] 照表面張力測定法測定以上Exl、Dll?D14、Ex2、D21?D24各片劑以及西地碘 原料、聚維酮碘原料、乳糖、甘露醇的表面張力，結(jié)果分別如下表1。
[0095] 表 1 :
[0096]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于滴耳用的固體藥物組合物，其包括西地碘、稀釋劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其中所述的稀釋劑是水溶性稀釋劑；或者，其中 所述的稀釋劑是水溶性稀釋劑，選自：葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、果糖、氯化鈉、蔗糖等 以及它們的組合；或者，所述水溶性稀釋劑選自：乳糖、甘露醇以及其組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其中包含西地碘的量以碘（I)計為5重量份，稀 釋劑的量為20?200重量份（例如稀釋劑的量為25?150重量份，例如為30?100重量 份）；或者，其用水溶解并稀釋制成含碘（I)的濃度為lmg/ml的溶液時，該溶液具有20? lOOdyn/cm的表面張力，或者該溶液具有30?80dyn/cm的表面張力，或者該溶液具有40? 70dyn/cm的表面張力。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其是呈片劑、顆粒劑或膠囊劑的形式；例如其是 呈片劑的形式；例如其是呈片劑的形式，該片劑基本上是通過以下方式制備得到：使西地 碘與稀釋劑混合均勻的物料以不超過一厘米的厚度平輔在不銹鋼平板上，再置于用乙醇飽 和空氣氛的密封箱中密封處置12?24小時；接著將該粉末物料擠壓成大塊的片狀物，再將 所得片狀物破碎成小顆粒，干燥，壓制成片劑；或者其是呈片劑的形式，其任選地還包括任 選的崩解劑、任選的粘合劑、和/或任選的潤滑劑。
5. 權(quán)利要求1至4任一項所述固體藥物組合物在制備用于預(yù)防和治療耳部炎癥性疾病 的用途。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中所述耳部炎癥性疾病是發(fā)生于中耳、內(nèi)耳等處的炎癥 性疾??；例如，其中所述耳部炎癥性疾病是中耳炎；例如，其中所述中耳炎包括非化膿性中 耳炎和化膿性中耳炎；例如，其中所述化膿性中耳炎包括急性化膿性中耳炎和慢性化膿性 中耳炎；例如，其中所述耳部炎癥性疾病是由細菌感染引起的炎性疾病。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中所述細菌感染是指選自下列的細菌感染：金黃色葡萄 球菌、白色葡萄球菌、檸檬色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、傷寒沙門菌、乙型副傷 寒沙門菌、甲型鏈球菌、乙型鏈球菌、肺炎歡球菌、痢疾志賀菌、變形桿菌、克雷伯菌、產(chǎn)氣桿 菌、聚團腸桿菌、陰溝腸桿菌、枯草桿菌。
8. -種藥盒產(chǎn)品，其包括包裝盒，包裹在該包裝盒內(nèi)的固體藥物組合物和用于溶解該 固體藥物組合物的溶媒；例如，其中所述固體藥物組合物如本發(fā)明第一方面任一實施方案 所述。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的藥盒產(chǎn)品，其中所述的溶媒選自：水、磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩 沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液等；進一步地，其中所述的溶媒的量是，使得所述固體藥 物組合物溶解于其中時，溶液中的碘（I)濃度達到0. 2?5mg/ml的范圍，例如達到0. 5? 2. 5mg/ml的范圍，例如達到0. 5?2mg/ml的范圍；進一步地，其中還包括該藥盒產(chǎn)品的使 用說明書；進一步地，所述使用說明書中記載了使用該藥盒產(chǎn)品前將所述固體藥物組合物 加入到所述溶媒中溶解的操作步驟。
10. 制備權(quán)利要求1至4任一項所述固體藥物組合物特別是片劑的方法，其基本上包 括以下步驟：使西地碘與稀釋劑混合均勻的物料以不超過一厘米的厚度平輔在不銹鋼平板 上，再置于用乙醇飽和空氣氛的密封箱中密封處置12?24小時；接著將該粉末物料擠壓成 大塊的片狀物，再將所得片狀物破碎成小顆粒，干燥，壓制成片劑；進一步地，其中所述固體 藥物組合物如本發(fā)明第一方面任一實施方案所述。
【文檔編號】A61P31/04GK104055792SQ201410327951
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年7月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月10日
【發(fā)明者】高永良, 陳登建, 閆汝鋒, 汲守信, 王學(xué)智 申請人:北京人福軍威醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司