專利名稱：環(huán)丙沙星注射液的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種氟喹酮類抗菌藥環(huán)丙沙星注射液的制備方法，屬于藥物制劑領域。
環(huán)丙沙星最早由德國Bayer公司于1983年研制成功， 其鹽酸鹽，即鹽酸環(huán)丙沙星結構式為； 分子式C17H18FN3O3·HCl·H2O分子量385.82環(huán)丙沙星的片劑，系由環(huán)丙沙星的鹽酸鹽為原料制成，而其注射液，多由環(huán)丙沙星的乳酸鹽制成。由于鹽酸環(huán)丙沙星的水溶液長期放置不穩(wěn)定，對血管還有刺激作用，所以環(huán)丙沙星注射液不能以環(huán)丙沙星鹽酸鹽的形式存在。據(jù)Ger333719號專利報導，環(huán)丙沙星注射液的制備可由環(huán)丙沙星的乳酸鹽溶于水，調(diào)等滲和PH制成，也可由環(huán)丙沙星(稱Base體)與乳酸在溶液中反應生成。目前國外上市產(chǎn)品(悉復欣)系由環(huán)丙沙星乳酸鹽溶水制成，其處方為環(huán)丙沙星乳酸鹽(相當環(huán)丙沙星)200mg氯化鈉 0.9％乳酸(調(diào)PH) 適量注射用水 100ml中國藥典規(guī)定，制備藥物制劑所使用的原料和輔料必須是衛(wèi)生行政部門注冊品種，并有其被認定的產(chǎn)品質(zhì)量控制標準，否則不得在制劑處方中使用。上述提到的環(huán)丙沙星(稱Base體)尚未在我國進行藥品注冊，它僅為制造環(huán)丙沙星鹽酸鹽(已注冊)的一個中間體，不能在處方中直接應用，因此，國內(nèi)環(huán)丙沙星注射液的制備參照了國外上市產(chǎn)品的處方，用乳酸環(huán)丙沙星(已注冊)為原料。為獲取乳酸環(huán)丙沙星，國內(nèi)環(huán)丙沙星注射液生產(chǎn)廠，需將鹽酸環(huán)丙沙星經(jīng)化學反應進行轉(zhuǎn)換，這不僅要增加一定數(shù)量的反應設備，而且要耗用大量的堿和有機溶媒，造成環(huán)丙沙星注射液成本偏高，生產(chǎn)工藝繁瑣。
本發(fā)明的目的是提供一種直接由鹽酸環(huán)丙沙星和乳酸鈉為原料制成乳酸環(huán)丙沙星之注射液的方法，該方法工藝簡便，無環(huán)境污染，成本低，有效克服了現(xiàn)有技術存在的工藝操作繁瑣、成本高等缺點。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的以鹽酸環(huán)丙沙星、乳酸鈉為原料，首先將乳酸鈉溶液稀釋在注射用水中，攪拌下加入鹽酸環(huán)丙沙星，使其充分溶解后，加入常規(guī)量等滲調(diào)節(jié)劑—氯化鈉，再用酸性調(diào)節(jié)劑—乳酸調(diào)PH至3.5—4.5，用注射水將其稀釋至規(guī)定濃度，進行滅菌過濾、灌瓶，充入情性氣體氮氣，置換出瓶內(nèi)空氣，密封后，即得符合標準的環(huán)丙沙星注射液。
也可將反應溶液經(jīng)常規(guī)過濾，密封加熱再滅菌處理。
所用原料環(huán)丙沙星鹽酸鹽與乳酸鈉的克分子比為1∶(1—1.05)。
常用的等滲調(diào)節(jié)劑，除氯化鈉而外，還可以采用無水或有水葡萄糖、山梨醇、甘露醇，其常規(guī)用量一般使注射液滿足以下含量要求即可選用氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑，注射液中含氯化鈉0.9％；選用無水葡萄糖為等滲調(diào)節(jié)劑，注射液中含無水葡萄糖5％；選用含水葡萄糖為等滲調(diào)節(jié)劑，注射液中含帶水葡萄糖5.5％；選用山梨醇為等滲調(diào)節(jié)劑，注射液中含山梨醇5.6％；選用甘露醇為等滲調(diào)節(jié)劑，注射液中含甘露醇5％。
常用的酸性調(diào)節(jié)劑，除乳酸而外，尚可選用谷氨酸、天門冬氨酸、枸橡酸、蘋果酸、抗壞血酸、丁二酸、酒石酸、醋酸、硼酸、鹽酸等有機酸和無機酸，其用量以控制注射液PH3.5—4.5為限。
本發(fā)明中，鹽酸環(huán)丙沙星與乳酸鈉在水中反應生成乳酸環(huán)丙沙星，同時產(chǎn)生的氯化鈉在溶液中參與了等滲調(diào)節(jié)作用。
采用本發(fā)明方法制備的以氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑的環(huán)丙沙星注射液與印度進口的環(huán)丙沙星注射液進行了化學成份的鑒別分析，均呈相同鑒別反應。經(jīng)紫外光譜分析和二極管陳列檢測器三維圖譜測定，二者圖譜相一致。表明采用本發(fā)明方法制備的環(huán)丙沙星注射液與用乳酸環(huán)丙沙星直接溶于注射用水中所得的注射液，雖然起始原料不同，但最終制得的注射液成份是相同的。
檢測結果見附圖。


圖1印度產(chǎn)環(huán)丙沙星注射液的紫外光譜圖。
圖2東北制藥總廠研制的環(huán)丙沙星注射液紫外光譜圖。
圖3I—II為HP1040A二極管陳列檢測器檢測的印度進口產(chǎn)品環(huán)丙沙星(悉復欣)注射液圖譜。
圖4I—II為HP1040A二極管陳列檢測器檢測的東北制藥總廠環(huán)丙沙星注射液圖譜。
圖5I—VII為HP1040A二極管陳列檢測器檢測的印度進口產(chǎn)品環(huán)丙沙星(悉復欣)注射液圖譜。
圖6I—VII為HP1040A二極管陳列檢測器檢測的東北制藥總廠環(huán)丙沙星注射液圖譜。
圖7I—IV為HP1040A二極管陳列檢測器檢測的印度進口產(chǎn)品環(huán)丙沙星(悉復欣)注射液圖譜。
圖8I—IV為HP1040A二極管陳列檢測器檢測的東北制藥總廠環(huán)丙沙星注射液圖譜。
對采用本發(fā)明方法制得的注射液，分別進行了溶血性試驗和過敏性試驗，并進行了長期穩(wěn)定性考查和急性毒性試驗，試驗結果表明，該方法制得的注射液不含過敏物質(zhì)，無溶血現(xiàn)象，穩(wěn)定性好，無毒安全，臨床應用療效確切。
采用本發(fā)明方法制備環(huán)丙沙星注射液同采用預先需將鹽酸環(huán)丙沙星轉(zhuǎn)化成乳酸環(huán)丙沙星，再制成環(huán)丙沙星注射液的方法相比，不僅節(jié)省了化工設備，而且節(jié)約了大量有機溶媒，避免了有機溶媒對環(huán)境的污染，同時減少了轉(zhuǎn)化過程中乳酸環(huán)丙沙星轉(zhuǎn)化率的損失，使其成本降低30％左右，而且操作大為簡便。
為了進一步理解本發(fā)明，請參見下列實施方式；實施方法1將100mg70％濃度的乳酸鈉溶液稀釋于80ml注射用水中，攪拌下加入鹽酸環(huán)丙沙星233mg，全溶后加入865mg氯化鈉調(diào)等滲，用乳酸調(diào)其PH至3.5—4.5，再以注射用水將其稀釋至100ml，濃度為0.2％，進行滅菌過濾、灌瓶，充入氮氣，置換出瓶內(nèi)空氣密封。
其處方為鹽酸環(huán)丙沙星233mg(相當于200mg環(huán)丙沙星)乳酸鈉100mg(70％)氯化鈉865mq乳酸 適量注射用水 100ml。
實施方法2將50mg70％濃度的乳酸鈉溶液稀釋于8ml注射用水中，攪拌下加入鹽酸環(huán)丙沙星116.5mg，全溶后加入72.5mg氯化鈉調(diào)等滲，用乳酸調(diào)其PH至3.5—4.5，再以注射用水將其稀釋至10ml，濃度為1％，進行滅菌過濾、灌瓶，充入氮氣，置換出瓶內(nèi)空氣密封。
其處方為
鹽酸環(huán)丙沙星116.5mg(相當于100mg環(huán)丙沙星)乳酸鈉(70％)50mg氯化鈉 72.5mg乳酸適量注射用水10ml。
實施方法3將105mg70％濃度的乳酸鈉溶液稀釋于80ml注射用水中，攪拌下加入鹽酸環(huán)丙沙星233mg，全溶后加入865mg氯化鈉調(diào)等滲，用乳酸調(diào)其PH至3.5—4.5，再以注射用水將其稀釋至100ml，濃度為0.2％，進行滅菌過濾、灌瓶，充入氮氣，置換出瓶內(nèi)空氣密封。
其處方為鹽酸環(huán)丙沙星 233mg乳酸鈉(70％) 105mg氯化鈉 865mg乳酸 適量注射用水 100ml。
實施方法4將100mg70％濃度的乳酸鈉溶液稀釋于80ml注射用水中，攪拌下加入鹽酸環(huán)丙沙星233mg，全溶后加入無水葡萄糖5000mg，繼續(xù)攪拌至全溶，加乳酸調(diào)其PH至3.5—4.5，再以注射用水將其稀釋至100ml，濃度為0.2％，進行滅菌過濾、灌瓶，充入氮氣，置換出瓶內(nèi)空氣密封。
其處方為鹽酸環(huán)丙沙星233mg乳酸鈉 100mg(70％)無水葡萄糖 5000mg乳酸適量注射用水100ml。
實施方法5上例中，無水葡萄糖改為用甘露醇，其余操作同上。
其處方為鹽酸環(huán)丙沙星 233mg乳酸鈉(70％) 105mg甘露醇 5000mg乳酸 適量注射用水 100ml。
實施方法6操作同實施方法4，其中葡萄糖改為山梨醇。
其處方為鹽酸環(huán)丙沙星 233mg乳酸鈉(70％) 100mg甘露醇 5600mg乳酸 適量注射用水 100ml。
實施方法7
操作同實施方法1，酸調(diào)節(jié)劑改用天門冬氨酸。
其處方為鹽酸環(huán)丙沙星 233mg乳酸鈉(70％) 100mg氯化鈉 865mg天門冬氨酸 適量注射用水 100ml。
實施方法8操作同前。
其處方為鹽酸環(huán)丙沙星116.5mg乳酸鈉(70％)50mg氯化鈉 72.5mg醋酸適量注射用水100ml。
實施方法9操作同前。
其處方為鹽酸環(huán)丙沙星 233mg乳酸鈉(70％) 50mg無水葡萄糖 5000mg抗壞血酸 適量注射用水 100ml。
權利要求
1.一種環(huán)丙沙星注射液的制備方法，其特征是以鹽酸環(huán)丙沙星和乳酸鈉為原料，首先將乳酸鈉溶液稀釋在注射用水中，攪拌下加入鹽酸環(huán)丙沙星，使其充分溶解后，加入常規(guī)量等滲調(diào)節(jié)劑—氯化鈉，再用酸性調(diào)節(jié)劑—乳酸調(diào)PH至3.5—4.5、用注射水將其稀釋至規(guī)定濃度，進行滅菌過濾、灌瓶，充入惰性氣體氮氣，置換出瓶內(nèi)空氣，密封后，即得符合標準的環(huán)丙沙星注射液；也可將反應溶液經(jīng)常規(guī)過濾，密封加熱再滅菌處理；所用原料環(huán)丙沙星鹽酸鹽與乳酸鈉的克分子比為1∶(1—1.05)。
2.一種權利要求1所述的環(huán)丙沙星注射液的制備方法，其特征是等滲調(diào)節(jié)劑亦可選用無水葡萄糖、含水葡萄糖、山梨醇、甘露醇中的一種或一種以上。
3.一種如權利要求1所述的制備方法，其特征是所用酸性調(diào)節(jié)劑亦可選用谷氨酸、天門冬氨酸、硼酸、醋酸、酒石酸、枸橡酸、丁二酸、蘋果酸、抗壞血酸、鹽酸中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氟喹酮類抗菌藥環(huán)丙沙星注射液的制備方法。它直接以鹽酸環(huán)丙沙星為原料，與乳酸鈉在注射水中反應生成乳酸環(huán)丙沙星，經(jīng)調(diào)節(jié)等滲和溶液pH值后，用注射用水稀釋至規(guī)定濃度，再經(jīng)滅菌過濾、充惰性氣體，置換出瓶內(nèi)空氣、密封等常規(guī)處理，制得符合藥典規(guī)定質(zhì)量標準的環(huán)丙沙星注射液。本發(fā)明方法具有工藝簡便、無環(huán)境污染、成本低等優(yōu)點。
文檔編號A61K31/495GK1115641SQ9511185
公開日1996年1月31日 申請日期1995年7月6日 優(yōu)先權日1995年7月6日
發(fā)明者孔慶慧, 李玉琛, 張桂玲, 李冬梅 申請人:東北制藥總廠